KYSELINA IBANDRÓNOVÁ TEVA 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 3x150 mg (blister PVC/Aclar/PVC-Al)

perorálnom užití lieku musí byť prestávka medzi príjmom lieku a takých výrobkov vrátane potravy najmenej 30 minút.

Keď boli tablety kyseliny ibandrónovej podané 2 hodiny po bežnom jedle, jeho biologická dostupnosť
bola znížená približne o 75 %. Preto sa odporúča, aby sa tablety užívali ráno nalačno (najmenej
6 hodín po poslednom jedle) a po prijatí dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Interakcie liek - liek
Pri súbežnom podávaní melfalanu/prednizolonu sa u pacientov s mnohopočetným myelómom nepozorovali žiadne interakcie.

Ďalšie interakčné štúdie zamerané na ženy po menopauze nedokázali žiadne interakcie s tamoxifénom alebo s hormonálnou substitučnou liečbou (estrogén).

U zdravých mužov - dobrovoľníkov a u žien po menopauze intravenózny ranitidín spôsobil zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o asi 20% (čo je v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej), pravdepodobne následkom zníženej acidity žalúdka. Avšak keď sa Kyselina ibandronová Teva podáva s H2-antagonistami alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Nie sú pravdepodobné žiadne klinicky významné interakcie lieku vo vzťahu k užívaniu. Kyselina ibandrónová sa eliminuje len renálnou sekréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Nezdá sa, že by sekrečná dráha zahŕňala známe acidické alebo bázické transportné systémy obsiahnuté v exkrécii iných liečiv. Kyselina ibandrónová okrem toho neinhibuje u ľudí dôležité pečeňové izoenzýmy P450 a neindukuje systém cytochrómu P450 v pečeni u potkanov. Pri terapeutických koncentráciách je väzba plazmových proteínov nízka, a preto je nepravdepodobné, že kyselina ibandrónová vytláča iné aktívne látky.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má venovať možnej simultánnej hypomagnezémii.

V klinických štúdiach pri podávaní kyseliny ibandrónovej súbežne s bežne používanými protirakovinovými látkami, diuretikami, antibiotikami a analgetikami sa neprejavili žiadne klinicky zjavné interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa Kyselina ibandronová Teva nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandronová Teva sa nemá používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej je odvodený z kontrolovaných klinických štúdií a po uvedení na trh v schválenej indikácii pre perorálne podávanie kyseliny ibandrónovej v odporúčanej dávke.

V spoločnej databáze z 2 pivotálnych štúdií fázy III. (286 pacientov liečených kyselinou ibandrónovou
50 mg) bol pomer pacientov, u ktorých sa prejavila nežiaduca reakcia s možným alebo pravdepodobným vzťahom ku kyseline ibandrónovej 27 %.

Nežiaduce účinky sú usporiadané pod záhlavím frekvencia, pričom najčastejšie sú uvedené ako prvé,
s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 a <1/10), menej časté (≥1/1000
a <1/100), zriedkavé (≥1/10000 a <1/1000) a veľmi zriedkavé (≤1/10000). Tabuľka 1 uvádza bežné nežiaduce reakcie
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené po perorálnom užití kyseliny ibandrónovej

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia
Poruchy metabolizmu a výživy		Hypokalciémia
Poruchy nervového systému			Parestézia, dysgeusia (porucha chuti)
Poruchy oka				Zápal oka†**
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Ezofagitída, bolesť brucha, dyspepsia, nauzea	Krvácanie, vred na dvanástniku, gastritída, dysfágia, bolesť brucha, suché ústa
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva					Osteonekróza čeluste†**
Poruchy obličiek a močových ciest			Azotémia (urémia)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia	Bolesť na hrudi, ochorenie podobné chrípke, slabosť, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zvýšenie hladiny paratyreoidálneho hormónu v krvi

**pozri ďalšie informácie nižšie
†Zistené z postmarketingovej praxe.

Osteonekróza čeľuste
U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov bola u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásenia boli aj u pacientov liečených na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane

osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá orálna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

Zápal oka
Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia: zriedkavé):
Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania Kyselinou ibandronovou Teva. Avšak perorálne predávkovanie môže mať za následok ťažkosti v hornej časti gastrointestinálneho traktu, napríklad žalúdočné ťažkosti, pálenie záhy, ezofagitídu, gastritídu alebo vredy. Má sa podať mlieko alebo antacidá, ktoré viažu Kyselinu ibandronovú Teva. Kvôli riziku podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonát, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, skupiny látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny účinok na kostné tkanivo je založený na vysokej afinite bisfosfonátov ku kostnému minerálu. Bisfosfonáty pôsobia prostredníctvom inhibície aktivity osteoklastov, hoci presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách 45Ca a na základe uvoľnenia rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu osteoklastov, čím sa redukuje resorpcia kosti, a tým sa znižuje aj výskyt skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný účinok na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 50 mg (tablety), bola stanovená v III. fáze kontrolovaných štúdií s placebom
v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (277 pacientok) alebo 50 mg kyseliny ibandrónovej (287 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti

Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne udalosti (SREs) ako jednotlivé zložky:

- rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr
- chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr
- vertebrálne fraktúry
- nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12 týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy v ktoromkoľvek 12 týždňovom období započítali len raz. Spoločné údaje z týchto štúdií dokázali významný úžitok kyseliny ibandrónovej 50 mg podávanej perorálne oproti placebu pri redukcii skeletálnych udalostí meraných mierou SMPR (p=0,041). Tiež sa znížilo riziko rozvoja skeletálnych udalostí u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom, a to o 38% (relatívne riziko 0,62; p=0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke 2.
Tabuľka 2 Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

	Všetky skeletálne udalosti (SREs)
	Placebo n=277	Kyselina ibandrónová 50 mg n = 287	p-hodnota
SMPR (na pacienta za rok)	1,15	0,99	p=0,041
Relatívne riziko SRE	-	0,62	p=0,003

Sekundárne konečné výsledky účinnosti
Pri podávaní kyseliny ibandrónovej 50 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík v porovnaní s placebom. Zníženie kvality života a WHO stav výkonnosti boli významne menšie u pacientov liečených kyselinou
ibandrónovou v porovnaní s placebom. Koncentrácie markera CTx (C-terminálny telopeptid uvoľnený
z kolagénu typu I) kostnej resorpcie v moči boli významne znížené u skupiny pacientov užívajúcej kyselinu ibandrónovú v porovnaní s placebom. Toto zníženie hladín CTx v moči významne korelovalo s primárnym konečným výsledkom účinnosti SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Sekundárne výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

	Placebo n=277	Kyselina ibandrónová 50 mg n=287	p-hodnota
Bolesť kostí *	0,20	-0,10	p=0,001
Používanie analgetík *	0,85	0,60	p=0,019
Kvalita života *	-26,8	-8,3	p=0,032
Skóre výkonnosti WHO *	0,54	0,33	p=0,008
Hladina CTx v moči **	10,95	-77,32	p=0,001

* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.
** Stredná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Kyseliny ibandrónovej Teva sa neskúmala u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla. Maximálne pozorované koncentrácie v plazme sa dosiahli do 0,5 až 2 hodín (priemerne po
1 hodine) pri podávaní nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola okolo 0,6%. Rozsah absorpcie
je oslabený súčasným prijímaním potravy alebo nápojov (okrem pitnej vody). Keď sa kyselina ibandrónová podáva s raňajkami, jej biologická dostupnosť je znížená asi o 90 % v porovnaní s biologickou dostupnosťou zistenou u pacientov, ktorí kyselinu ibandronovú užívali nalačno. Keď sa liek užije 30 minút pred jedlom, zníženie biologickej dostupnosti je približne o 30%. Keď sa kyselina ibandrónová užije 60 minút pred jedlom, jej biologická dostupnosť nie je významne znížená.

Biologická dostupnosť bola znížená približne o 75%, keď sa tablety kyseliny ibandrónovej podali
2 hodiny po jedle. Preto sa odporúča tablety užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po jedle) a po užití dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná lieková interakcia
zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia
Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia
Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 – 50 %) a zvyšok sa eliminuje bez zmeny obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je eliminovaná bez zmeny stolicou.

Rozsah pozorovaného evidentného polčasu je široký a závisí od dávky a citlivosti testu, avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme avšak klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa
Pokiaľ ide o užívanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiaden dôkaz klinicky významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch
s africkým pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Expozícia kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek sa vzťahuje na klírens kreatinínu (CLcr). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr
≤30 ml/min), ktorí prijímali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej denne počas 21 dní, sa zistili 2 - 3-krát vyššie koncentrácie v plazme ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek
(CLcr ≥80 ml/min). Celkový klírens kyseliny ibandrónovej bol znížený na 44 ml/min u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní s 129 ml/min u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a <80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávkovanie. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek
(CLcr ≥30 a <50 ml/min) alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min) sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, pretože nie je
metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s
poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie. Keďže väzba proteínu kyseliny ibandrónovej pri terapeutických koncentráciách je približne 87 %, je nepravdepodobné, že by hypoproteinémia u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia
Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientami mladšími ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba po dávkach považovaných za dostatočne vyššie
než je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/karcinogenita:
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:
U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na
základe štúdií reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov
(bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:Mikrokryštalická celulóza Povidón K-30
Krospovidón (typ A) Koloidný oxid kremičitý Kyselina stearová

Obal tablety:
Poťahová sústava Opadry YS-1-7003 biela: Oxid titaničitý (E171)
Hypromelóza
Makrogol 400
Polysorbate 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Aclar/PVC hliníkové blistre v papierových škatuľkách obsahujúcich 28 alebo 84 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
The Netherlands



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/10/642/001 28 filmom obalených tabliet v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch v kartónových škatuľkách
EU/1/10/642/002 84 filmom obalených tabliet v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch v kartónových škatuľkách

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. september 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Kyselina ibandronová Teva 150 mg, filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (vo forme monohydrátu sodnej soli kyseliny ibandrónovej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biele, bikonvexné filmom obalené tablety v tvare tobolky, na jednej strane označené „I150“ a na druhej strane hladké.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčku nebola stanovená.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:
Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta raz mesačne. Tableta sa má pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Kyselina ibandronová Teva sa má užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín) a 1 hodinu pred prvým jedlom alebo nápojom (okrem vody) toho dňa (pozri časť 4.5) alebo akýmkoľvek iným liekom alebo výživovým doplnkom (vrátane vápnika).

V prípade vynechania dávky sa majú pacienti poučiť o tom, aby zabudnutú tabletu Kyseliny ibandronovej Teva 150 mg užili hneď ráno po tom, ako si to uvedomia, pokiaľ neostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní. Pacienti sa majú potom vrátiť k užívaniu ich dávky jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy. Ak ostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní, pacienti majú počkať s užitím tablety do ďalšej dávky a potom pokračovať v užívaní jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy. Pacienti nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacienti majú užívať vápnik a/alebo vitamín D vo forme výživového doplnku, ak je ich príjem zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientov pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík Kyseliny ibandrónovej Teva, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu rovný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebné upraviť dávku. V dôsledku obmedzených klinických skúseností sa Kyselina ibandronová Teva neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Starší pacienti
Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Deti
U detí sa Kyselina ibandronová Teva nepoužíva, preto Kyselina ibandronová Teva nebola študovaná u detí.

Spôsob podávania:
Na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom pitnej vody (180 až 240 ml), pacient pritom musí sedieť  alebo  stáť  vo  vzpriamenej  polohe.  Pacienti  si  nemajú  ľahnúť  hodinu  po  užití  Kyseliny ibandronovej Teva. Čistá voda je jediný nápoj, ktorý sa môže užívať s Kyselinou ibandronovou Teva. Niektoré minerálne vody môžu mať vyššiu koncentráciu vápnika, preto sa nemajú užívať.
Pacienti nemajú tablety žuť alebo cmúľať, pretože je možné riziko orofaryngeálnej ulcerácie.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- Hypokalciémia
- Abnormality pažeráka, ktoré spôsobujú oneskorenie jeho vyprázdňovania ako sú striktúry alebo achalázia
- Neschopnosť stáť alebo sedieť aspoň 60 minút

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypokalciémia
Pred začatím liečby Kyselinou ibandronovou Teva sa musí upraviť prítomná hypokalciémia. Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Užívanie bisfosfonátov perorálne môže spôsobiť lokálne podráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Je potrebná opatrnosť pri podávaní Kyseliny ibandronovej Teva u pacientov s aktívnym problémom v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad ako sú Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy), keďže tento liek môže vyvolávať a zhoršovať už existujúce ochorenie.
U pacientov, ktorí užívali bisfosfonáty perorálne boli zaznamenané vedľajšie účinky ako je
ezofagitída, vredy pažeráka a erózie pažeráka, v niektorých prípadoch závažné a vyžadujúce hospitalizáciu, zriedkavo s krvácaním alebo s následnou striktúrou pažeráka alebo jeho perforáciou. Riziko vzniku závažných vedľajších účinkov na pažeráku sa zdá byť väčšie u pacientov, ktorí nedodržiavajú inštrukcie pre dávkovanie a/alebo u pacientov, ktorí pokračujú v užívaní bisfosfonátov perorálne po vzniku príznakov podráždenia pažeráka. Pacienti musia venovať mimoriadnu pozornosť pokynom pre dávkovanie a musia byť schopní dodržiavať inštrukcie pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

Lekári si počas liečby majú všímať príznaky alebo symptómy, ktoré signalizujú možnú reakciu pažeráka a pacienti majú byť poučení o prerušení liečby Kyselinou ibandronovou Teva a vyhľadaní lekárskej pomoci, ak sa u nich vyskytnú symptómy dysfágie, odynofágie, bolesti za hrudnou kosťou alebo pálenie záhy, prípadne jej zhoršenie.

Pri liečbe bisfosfonátmi perorálne nebolo pozorované zvýšené riziko v kontrolovaných klinických štúdiach, avšak v hláseniach po uvedení lieku na trh bolo pozorované zvýšené riziko vzniku žalúdočných a duodenálnych vredov, v niektorých prípadoch závažné a s komplikáciami.

Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.

Osteonekróza čeľuste
U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali
perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.

Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.

Poškodenie funkcie obličiek
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Kyselina ibandronová Teva neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).

Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a
u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) vrátane mlieka pravdepodobne narúšajú absorpciu Kyseliny ibandronovej Teva, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacienti, predtým ako užijú Kyselinu ibandronovú Teva nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po použití Kyseliny ibandronovej Teva nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Kyseliny ibandronovej Teva. Preto pacienti nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred požitím Kyseliny ibandronovej Teva a aspoň jednu hodinu po použití Kyseliny ibandronovej Teva.

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neovplyvňuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba plazmatického proteínu je približne 85 až 87 % (stanovené in
vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych látok.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne alebo 150 mg mesačne súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aspirín) alebo NSAID podobný po jednom a dvoch rokoch.

Z viac ako 1500 pacientiek zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientiek užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientiek bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu podobný u pacientiek liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne a kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.

U zdravých mužov- dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva Kyselina ibandronová Teva s H2-antagonistami alebo inými aktívnymi látkami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.

Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze ukázali neprítomnosť interakčného potenciálu s tamoxifenom alebo s hormonálnou substitúciou (estrogény).

Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednisolonom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa nepozorovali žiadne interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Kyselina ibandronová Teva sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandronová Teva sa nemá používať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientov v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako kontroly, z ktorých veľká väčšina sa zúčastnila pilotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto štúdiách podobný ako bezpečnostný profil placeba.
V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bola podobná. Celkový

pomer pacientiek, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola artralgia.

Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s kyselinou ibandrónovou, sú uvedené nižšie v triede orgánových systémov.
Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM
16549 a MF 4411 a po uvedení na trh.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému			Reakcia z precitlivenosti
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závrat
Poruchy oka			Zápal oka*†
Poruchy gastrointestinálneho traktu*	Ezofagitída, gastritída, gastroezofageá lny reflux, dyspepsia, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea	Ezofagitída vrátane ezofagálnych vredov alebo striktúr a dysfágia, vracanie, plynatosť	Duodenitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka		Angioedém, edém tváre, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia, myalgia, bolesť svalov, svalové kŕče, svalová stuhnutosť	Bolesť chrbta		Osteonekróza čeľuste*!
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Ochorenie podobné chrípke *	Únava

*Pozri ďalšie informácie nižšie
†Uvedené na základe postmarketingovej praxe.

Nežiaduce reakcie gastrointestinálneho traktu
Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo
hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.

Ochorenie podobné chrípke
Prechodné, chrípke podobné symptómy, charakteristické pre prvú dávku, boli hlásené v súvislosti
s Kyselinou ibandronovou Teva 150 mg raz mesačne. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity, a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy

akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť
kostí.

Osteonekróza pečene
U pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených pre osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

Zápal oka
Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia: zriedkavé):
Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

4.9 Predávkovanie

Nie je dostupná žiadna informácia o predávkovaní pri liečbe Kyselinou ibandronovou Teva. Avšak na základe poznatkov tejto triedy zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad narušené trávenie, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Kyseliny ibandronovej Teva sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre
riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať zvracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Mechanizmus účinku
Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku
redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorpcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich)
potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty
v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu. Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000 násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy. Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.'

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola
pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28%), s mediánom maximálnej inhibície (69%) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74% s redukciou na medián inhibície 56% pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť
Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne

Hustota kostných minerálov (BMD)
V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako – 2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

	Jednoročné údaje v štúdii BM 16549		Dvojročné údaje v štúdii BM 16549
Priemerné relatívne zmeny oproti východiskovej hodnote % [95 % IS]	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=318)	kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N=320)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=294)	kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N=291)
BMD driekovej chrbtice L2-L4	3,9 [3,4; 4,3]	4,9 [4,4; 5,3]	5,0 [4,4; 5,5]	6,6 [6,0; 7,1]
BMD bedrovej oblasti	2,0 [1,7; 2,3]	3,1 [2,8; 3,4]	2,5 [2,1; 2,9]	4,2 [3,8; 4,5]
BMD femorálneho krčku	1,7 [1,3; 2,1]	2,2 [1,9; 2,6]	1,9 [1,4; 2,4]	3,1 [2,7; 3,6]
BMD trochantera	3,2 [2,8; 3,7]	4,6 [4,2; 5,1]	4,0 [3,5; 4,5]	6,2 [5,7; 6,7]

Okrem toho sa overilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je účinnejšia na zvýšenie BMD
driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p<0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3% (p = 0,005) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0% pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú
2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5% (p = 0,004) a 86,4% pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.

Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0% (p<0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7% pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4% (p<0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 78,4% pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu
alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa honotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9% (p<0,001) a 65,7% pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1% (p<0,001) a 70,5% pacientov v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.

Biochemické markery kostného obratu
Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j.
3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote – 76 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a – 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny – 68 % a – 62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5% (p= 0,006) pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie o ≥50% v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientiek a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientiek.

Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónovúá 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne

V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (MF 4411)
zameranej na zlomeniny sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných
20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci
[L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne
500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientiek. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné a liečebne dôležité zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62% (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.
Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49% (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p<0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

Placebo
(N = 974)

kyselina ibandrónová 2,5 mg
raz denne
(N = 977)

Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		62 % (40,9, 75,1)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	9,56 % (7,5, 11,7)	4,68 % (3,2, 6,2)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		49 % (14,03, 69,49)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	5,33 % (3,73, 6,92)	2,75 % (1,61, 3,89)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3.	1,26 % (0,8, 1,7)	6,54 % (6,1, 7,0)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,69 % (-1,0, -0,4)	3,36 % (3,0, 3,7)

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny
pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a bolo pozorované v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5

	Placebo (N = 587)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N = 575)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		59 % (34,5, 74,3)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	12,54 % (9,53, 15,55)	5,36 % (3,31, 7,41)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		50 % (9,49, 71,91)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	6,97 % (4,67, 9,27)	3,57 % (1,89, 5,24)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,13 % (0,6, 1,7)	7,01 % (6,5, 7,6)
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,70 % (-1,1, -0,2)	3,59 % (3,1, 4,1)

V celej populácii pacientov v štúdii MF 4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych
fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku <-3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.

Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období 3 až 6 mesiacov.
Klinicky významná 50%-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorpcie bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg. Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorpcie súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou. Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.

Pediatrická populácia
Kyselina ibandronová nebola skúmaná u detí a dospievajúcich, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.

Absorpcia
Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6%. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva
spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem pitnej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90%, keď
bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme
je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje
len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia
Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia
Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10% maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.
Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 %
celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.

Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách

Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa
Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým
pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší
ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %.
Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto by sa kyselina ibandrónová nemala používať za týchto okolností.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Deti
Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi tejto vekovej skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/karcinogenita:
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:
U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F1 pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u

ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej toxicite u potkanov boli také, aké sa zvyčajne pozorujú v prípade bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabletyMikrokryštalická celulóza Povidón K-30
Krospovidón (typ A)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Kyselina steárová

Obal tablety
Poťahová sústava Opadry YS-1-7003 biela: Oxid titaničitý E171
Hypromelóza
Makrogol 400
Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Aclar/PVC - hliníkové blistre v papierových škatulkách obsahujúcich 1 alebo 3 tablety. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/642/003 1 filmom obalená tableta v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch v kartónových škatuľkách
EU/1/10/642/004 3 filmom obalené tablety v PVC/Aclar/PVC – Al blistroch v kartónových škatuľkách



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. september 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.ema.europa.eu/