na fibrilácia a/alebo atriálny flutter
Odporúčaná denná dávka je (120 mg) 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 3 - 4 jednotlivých dávok (1 filmom obalená tableta Isoptinu 40 mg 3- až 4-krát denne, čo zodpovedá 120 - 160 mg verapamiliumchloridu za deň).

Isoptin 40 mg je určený pacientom, u ktorých sa dostaví uspokojivá odpoveď na liečbu už pri nižších dávkach (napr. pacienti s hepatálnou dysfunkciou alebo starší pacienti).
Pre vyššie dávkovanie (napr. 240 – 480 mg verapamiliumchloridu/deň) sú určené liekové formy s vyšším obsahom liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Bezpečnosť a účinnosť verapamiliumchloridu bola stanovená u detí:

Deti (len pri poruchách srdcového rytmu)
Deti vyššieho predškolského veku do 6 rokov
Odporúčaná denná dávka je 80 – 120 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 - 3 jednotlivých dávok (1 filmom obalená tableta Isoptinu 40 mg 2- až 3-krát denne, čo zodpovedá 80 – 120 mg verapamiliumchloridu za deň).

Deti od 6 do 14 rokov
Odporúčaná denná dávka je 80 – 360 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 - 4 jednotlivých dávok (1 - 2 filmom obalené tablety Isoptinu 40 mg 2- až 4-krát denne, čo zodpovedá 80 – 320 mg verapamiliumchloridu za deň, až 3 filmom obalené tablety Isoptinu 40 mg 3-krát denne, čo zodpovedá 360 mg verapamiliumchloridu za deň).

Porucha funkcie obličiek
Údaje dostupné v súčasnosti sú opísané v časti 4.4. Verapamiliumchlorid sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek má používať opatrne a pacienti majú byť starostlivo sledovaní.

Pre vyššie dávkovanie (napr. 360 mg verapamiliumchloridu/deň) sú určené liekové formy s vyšším obsahom liečiva.

Dávkovanie Isoptinu 80 mg, filmom obalené tablety (80 mg verapamiliumchloridu)

Dospelí a mladiství s hmotnosťou nad 50 kg
Ochorenie koronárnych ciev srdca
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 3 - 4 jednotlivých dávok (1 filmom obalená tableta Isoptinu 80 mg 3- až 4-krát denne, čo zodpovedá 240 – 320 mg verapamiliumchloridu za deň).

Pre vyššie dávkovanie (napr. 360 – 480 mg verapamiliumchloridu/deň) sú určené liekové formy s vyšším obsahom liečiva.

Hypertenzia
Odporúčaná denná dávka je 240 - 360 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 3 jednotlivých dávok (1 filmom obalená tableta Isoptinu 80 mg 3-krát denne, čo zodpovedá 240 mg verapamiliumchloridu za deň).

Pre vyššie dávkovanie (napr. 360 mg verapamiliumchloridu/deň) sú určené liekové formy s vyšším obsahom liečiva.

Paroxyzmálna supraventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia a/alebo atriálny flutter
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 3 - 4 jednotlivých dávok (1 filmom obalená tableta Isoptinu 80 mg 3- až 4-krát denne, čo zodpovedá 240 - 320 mg verapamiliumchloridu za deň).

Pre vyššie dávkovanie (napr. 360 - 480 mg verapamiliumchloridu/deň) sú určené liekové formy s vyšším obsahom liečiva.

Osobitné skupiny pacientov

Bezpečnosť a účinnosť verapamiliumchloridu bola stanovená u detí:

Deti (len pri poruchách srdcového rytmu)
Deti vyššieho predškolského veku do 6 rokov
Odporúčaná denná dávka je 80 - 120 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 - 3 jednotlivých dávok.
Deťom vyššieho predškolského veku sú určené liekové formy s nižším obsahom liečiva.

Deti od 6 do 14 rokov
Odporúčaná denná dávka je 80 - 360 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 - 4 jednotlivých dávok (1 filmom obalená tableta 80 mg 2-až 4-krát denne, čo zodpovedá 160 - 320 mg za deň).

Isoptin 80 mg sa používa, ak sa nedosiahol dostatočný liečebný účinok s liekovou formou s nižším obsahom liečiva (napr. 120 mg za deň).

Porucha funkcie obličiek
Údaje dostupné v súčasnosti sú opísané v časti 4.4. Verapamiliumchlorid sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek má používať opatrne a pacienti majú byť starostlivo sledovaní.

Pre vyššie dávkovanie (napr. 360 mg verapamiliumchloridu/deň) sú určené liekové formy s vyšším obsahom liečiva.

Dávkovanie Isoptinu ICHS retard, tablety spredĺženým uvoľňovaním (120mg verapamiliumchloridu)

Dospelí a mladiství s hmotnosťou nad 50 kg
Ochorenie koronárnych ciev srdca
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 jednotlivých dávok (1 až 2 tablety s predĺženým uvoľňovaním Isoptinu ICHS retard 2-krát denne, čo zodpovedá
240 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň).

Hypertenzia
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 jednotlivých dávok (1 až 2 tablety s predĺženým uvoľňovaním Isoptinu ICHS retard 2-krát denne, čo zodpovedá
240 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň).

Paroxyzmálna supraventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia a/alebo atriálny flutter
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 jednotlivých dávok (1 až 2 tablety s predĺženým uvoľňovaním Isoptinu ICHS retard 2-krát denne, čo zodpovedá
240 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň).

Porucha funkcie obličiek
Údaje dostupné v súčasnosti sú opísané v časti 4.4. Verapamiliumchlorid sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek má používať opatrne a pacienti majú byť starostlivo sledovaní.

Dávkovanie Isoptinu SR 240 mg, tablety s predĺženým uvoľňovaním (240 mg verapamiliumchloridu)

Dospelí a mladiství s hmotnosťou nad 50 kg
Ochorenie koronárnych ciev srdca
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 jednotlivých dávok (1/2 až 1 tableta s predĺženým uvoľňovaním Isoptinu SR 240 mg 2-krát denne, čo zodpovedá
240 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň).

Hypertenzia
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu v 1 - 2 jednotlivých dávkach (1 tableta s predĺženým uvoľňovaním Isoptinu SR 240 mg 1-krát denne ráno, čo zodpovedá 240 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň). V prípade nedostatočného účinku sa pridá 1/2 až 1 tableta večer (zodpovedá 360 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň).

Paroxyzmálna supraventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia a/alebo atriálny flutter
Odporúčaná denná dávka je 240 - 480 mg verapamiliumchloridu, rozdelených do 2 jednotlivých dávok (1/2 až 1 tableta s predĺženým uvoľňovaním Isoptinu SR 240 mg 2-krát denne, čo zodpovedá
240 - 480 mg verapamiliumchloridu za deň).

Porucha funkcie obličiek
Údaje dostupné v súčasnosti sú opísané v časti 4.4. Verapamilium chlorid sa u pacientov s poruchou funkciou obličiek má používať opatrne a pacienti majú byť starostlivo sledovaní.

4.3 Kontraindikácie

Verapamiliumchlorid je kontraindikovaný pri:
· známej precitlivenosti na verapamiliumchlorid alebo ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1;
· kardiogénnom šoku;
· druhom alebo treťom stupni atrioventrikulárnej blokády okrem pacientov s funkčným kardiostimulátorom;
· syndróme chorého sínusu okrem pacientov s funkčným kardiostimulátorom;
· zlyhávanie srdca so zníženou ejekčnou frakciou na menej ako 35 % a/alebo s tlakom v pľúcnom zaklínení vyššom ako 20 mmHg (s výnimkou prípadov spôsobených supraventrikulárnou tachykardiou reagujúcou na liečbu verapamilom);
· flutteri/fibrilácii predsiení u pacientov s bypassom so súčasným WPW syndrómom, LGL syndrómom. U takýchto pacientov je pri podávaní verapamiliumchloridu riziko vzniku ventrikulárnej tachyarytmie, vrátane ventrikulárnej fibrilácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitnú pozornosť vyžaduje podávanie verapamiliumchloridu pri:

· akútnom infarkte myokardu (používať s opatrnosťou pri akútnom infarkte myokardu komplikovanom bradykardiou, významnou hypotenziou alebo dysfunkciou ľavej predsiene);
· prvom stupni atrioventrikulárnej blokády, bradykardie, asystoly;

Verapamiliumchlorid ovplyvňuje AV a SA uzly a zriedkavo môže spôsobiť AV blokádu 3. stupňa, bradykardiu a vo výnimočných prípadoch asystolu. Ich výskyt je pravdepodobnejší u pacientov so syndrómom chorého sínusu (ochorenie SA uzla), ktoré je častejšie u starších pacientov.

Asystolia u pacientov bez syndrómu chorého sínusu má obvykle krátke trvanie (niekoľko sekúnd alebo menej) so spontánnym návratom k AV uzlovému alebo normálnemu sínusovému rytmu. Ak k tonu bezprostredne nedôjde, okamžite sa musí začať s náležitou liečbou (pozri časť 4.8).
· hypotenzii (systolický tlak < 90 mm Hg);
· antiarytmikách a beta-blokátoroch (vzájomné potenciovanie kardiovaskulárnych účinkov - AV blokáda vyššieho stupňa, zníženie srdcovej frekvencie vyššieho stupňa, indukcia srdcového zlyhávania a zvýraznená hypotenzia). Asymptomatická bradykardia (36 tepov/min) s putujúcim kardiostimulátorom bola pozorovaná u pacientov používajúcich súčasne očné kvapky obsahujúce timolol (beta-adrenergný blokátor) a perorálne verapamíliumchlorid;
· bradykardii (< 50 tepov/min.);
· ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 4.2);
· ochoreniach, pri ktorých je postihnutý neuromuskulárny prenos (myasténia gravis, Lambertov-Eatonov syndróm, pokročilé štádium Duchenneovej muskulárnej dystrofie);
· gravidite a laktácii (pozri časť 4.6);
· srdcovom zlyhaní (pacienti so srdcovým zlyhaním s ejekčnou frakciou vyššou ako 35 % musia byť pred začatím liečby verapamilom kompenzovaní a musia byť po celý čas náležite liečení.

Digoxín
Pri súbežnom podávaní verapamilu s digoxínom je potrebné znížiť dávku digoxínu (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)(pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek
Aj keď sa vo veľkých porovnávacích štúdiách u pacientov v terminálnom štádiu obličkového zlyhania nepreukázal žiadny vplyv na farmakokinetiku verapamilu, niekoľko hlásených prípadov naznačuje, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má verapamil používať s opatrnosťou a za starostlivého sledovania. Verapamil sa nedá odstrániť hemodialýzou.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro metabolické štúdie naznačujú, že verapamiliumchlorid je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Zistilo sa, že verapamil je inhibítorom enzýmov CYP3A4 a glykoproteínu-P (Pgp).

Klinicky významné interakcie boli hlásené s inhibítormi CYP3A4, ktoré spôsobujú zvýšenie hladín verapamiliumchloridu v plazme, zatiaľ čo stimulátory CYP3A4 spôsobili zníženie hladín verapamiliumchloridu v plazme, čo je dôvodom na monitorovanie pacientov z hľadiska liekových interakcií.

V tabuľke sú uvedené potenciálne liekové interakcie zapríčinené farmakokinetickými dôvodmi

Potenciálne farmakokinetické liekové interakcie súvisiace s verapamilom
Súbežne podávané liečivo	Potenciálny účinok na verapamil alebo súbežne podávané liečivo	Poznámka
Alfablokátory
Prazosín	zvýšenie Cmax prazosínu (~40 %) bez účinku na polčas	Aditívny hypotenzný účinok
Terazosín	zvýšenie AUC (~24 %) a Cmax (~25 %) terazosínu
Antiarytmiká
Flekainid	minimálny vplyv na plazmatický klírens flekainidu (<~10 %); žiadny vplyv na plazmatický klírens verapamilu	Pozri časť 4.4
Chinidín	zníženie celkového klírensu chinidínu (~35 %)	Hypotenzia. U pacientov s hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou sa môže vyskytnúť pľúcny edém.
Antiastmatiká
Teofylín	zníženie celkového a systémového klírensu o ~20 %	Zníženie klírensu bolo menšie u fajčiarov (~11 %).
Antikonvulzíva/ Antiepileptiká
Karbamazepín	zvýšenie AUC karbamazepínu (~46 %) u pacientov s refraktórnou parciálnou epilepsiou	Zvýšenie hladín karbamazepínu, zvýšená neurotoxicita. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky karbamazepínu, akými sú napr. diplopia, bolesť hlavy, ataxia alebo závrat.
z	zníženie plazmatickej koncentrácie verapamilu
Antidepresíva
Imipramín	zvýšenie AUC imipramínu (~15 %)	Žiadny vplyv na hladinu aktívneho metabolitu dezipramín.
Antidiabetiká
Glibenklamid	zvýšenie Cmax (~28 %) a AUC (~26 %) glibenklamidu
Antiuratiká
Kolchicín	zvýšenie AUC kolchicínu (~2,0-násobne) a Cmax (~1,3násobne)	Znížiť dávku kolchicínu (pozri SPC kolchicínu).
Antiinfekčné látky
Klaritromycín	možné zvýšenie hladiny verapamilu
Erytromycín	možné zvýšenie hladiny verapamilu
Rifampicín	zníženie AUC (~97 %), Cmax (~94 %) a perorálnej biologickej dostupnosti (~92 %) verapamilu žiadna zmena farmakokinetiky pri intravenóznom podaní verapamilu	Môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku.
Telitromycín	možné zvýšenie hladiny verapamilu
Antineoplastiká
Doxorubicín	zvýšenie AUC (~104 %) a Cmax (~61 %) doxorubicínu pri perorálnom podaní verapamilu	U pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc.
	bez významných zmien farmakokinetiky doxorubicínu pri intravenóznom podaní verapamilu	U pacientov s pokročilým nádorovým ochorením.
Barbituráty
Fenobarbital	zvýšenie celkového klírensu verapamilu (~5-násobne)
Benzodiazepíny a ďalšie anxiolytiká
Buspirón	zvýšenie AUC a Cmax buspirónu (~3 až 4-násobne)
Midazolam	zvýšenie AUC (~3-násobne) a Cmax (~2-násobne) midazolamu
Betablokátory
Metoprolol	zvýšenie AUC (~32,5 %) a Cmax (~41 %) metoprololu u anginóznych pacientov	Pozri časť 4.4.
Propranolol	zvýšenie AUC (~65 %) a Cmax (~94 %) propranololu u anginóznych pacientov
Kardioglykozidy
Digitoxín	zníženie celkového telového klírensu (~27 %) a mimorenálneho klírensu (~29 %) digitoxínu
Digoxín	u zdravých jedincov: zvýšenie Cmax digoxínu o ~44 %, zvýšenie C12h  digoxínu (~53 %),zvýšenie digoxínu Css (~44%) a AUC digoxínu o ~50 %	Znížiť dávkovanie digoxínu. pozri časť 4.4
Antagonisty H2 receptora
Cimetidín	zvýšenie AUC R- (~25 %) a S- (~40 %) verapamilu so zodpovedajúcim znížením klírensu R- a S-verapamilu	Cimetidín znižuje klírens verapamilu po intravenóznom podaní verapamilu.
Imunologiká/Imunosupresíva
Cyklosporín	zvýšenie AUC, Css a Cmax cyklosporínu o ~45 %
Everolimus	Everolimus: zvýšenie AUC (~3,5-násobne) a zvýšenie Cmax (~2,3-násobne) Verapamil: zvýšenie Ctrough (~2,3-násobne)	Môže byť potrebné stanovenie koncentrácie a úprava dávky everolimu.
Sirolimus	Sirolimus : zvýšenie AUC (~2,2-násobne) S-verapamil: zvýšenie AUC (~1,5-násobne)	Môže byť potrebné stanovenie koncentrácie a úprava dávky sirolimu.
Takrolimus	možné zvýšenie hladín takrolimu
Hypolipidemiká (Inhibítory HMG COA reduktázy)
Atorvastatín	možné zvýšenie hladín atorvastatínu zvýšenie AUC verapamilu o ~43 %	Doplňujúca informácia je uvedená nižšie.
Lovastatín	možné zvýšenie hladín lovastatínu zvýšenie AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)
Simvastatín	zvýšenie AUC (~2,6-násobne) a Cmax (~4,6-násobne) simvastatínu
Agonisty serotonínového receptora
Almotriptan	zvýšenie AUC (~20 %) a zvýšenie Cmax (~24 %) almotriptanu
Urikozuriká
Sulfinpyrazón	zvýšenie celkového klírensu (~3-násobne) a zníženie biologickej dostupnosti (~60 %) verapamilu žiadna zmena farmakokinetiky pri intravenóznom podaní verapamilu	Môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku.
Iné
Grapefruitový džús	zvýšenie AUC R- (~49 %) a S- (~37 %) verapamilu, zvýšenie Cmax R- (~75 %) a S- (~51 %) verapamilu	Eliminačný polčas a renálny klírens nie sú ovplyvnené, grapefruitový džús sa preto nemá konzumovať s verapamilo.m
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	zníženie AUC R- (~78 %) a S- (~80 %) verapamilu so zodpovedajúcim znížením Cmax verapamilu

Iné liekové interakcie a doplňujúce informácie o liekových interakciách

Antihypertenzíva, diuretiká, vazodilatanciá
Potenciovanie hypotenzného účinku.

HIV antivirotiká

Vzhľadom na potenciál niektorých HIV antivirotík (napr. ritonavir) inhibovať metabolizmus, môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácií verapamilu v plazme. Je potrebná zvýšená opatrnosť alebo sa môže znížiť dávka verapamilu.

Lítium

Počas súbežnej liečby verapamiliumchloridom a lítiom bola hlásená zvýšená neurotoxicita lítia, bez zmeny alebo so zvýšením hladín lítia v sére. Pridanie verapamiliumchloridu u pacientov dlhodobo užívajúcich lítium však viedlo aj k zníženiu hladín lítia v sére. Pacientov užívajúcich obidve liečivá je potrebné starostlivo monitorovať.

Neuromuskulárne blokátory

Možnosť potenciácie účinku neuromuskulárnych blokátorov. Pri súbežnom užívaní obidvoch liečiv môže byť potrebné zníženie dávky verapamiliumchloridu a/alebo dávky neuromuskulárneho blokátora.

Kyselina acetylsalicylová
Zvýšený sklon ku krvácaniu.

Etanol
Zvýšenie hladín etanolu v plazme.

Inhibítory HMG Co-A reduktázy (statíny)
Liečba inhibítormi HMG Co-A reduktázy (napr. simvastatínom, atorvastatínom alebo lovastatínom) sa u pacienta užívajúceho verapamil má začať najnižšou možnou dávkou a má sa titrovať smerom hore. Ak sa pacientovi už užívajúcemu inhibítor HMG Co-A reduktázy (napr. simvastatín, atorvastatín alebo lovastatín) pridá liečba verapamilom, je potrebné zvážiť zníženie dávky statínu a retitrovať ju v závislosti od koncentrácií cholesterolu v sére.

Fluvastatín, pravastatín a rosuvastatín nie sú metabolizované CYP3A4 a interakcia s verapamilom je menej pravdepodobná.

Počas liečby Isoptinom sa nemá vykonávať intravenózna aplikácia betablokátorov (výnimkou je liečba na jednotke intenzívnej starostlivosti).
Počas liečby je nutné vyhýbať sa konzumácii grapefruitov alebo produktov, ktoré ho obsahujú (džúsy a pod.). Grapefruit môže zvýšiť plazmatickú hladinu verapamiliumchloridu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú dostatočné údaje o používaní verapamiliumchloridu u gravidných žien. Verapamil prechádza placentou. Koncentrácia v pupočnej krvi dosahuje 20 až 92 % koncentrácie v krvi matky.
Verapamiliumchlorid sa má počas gravidity užívať iba v prípade, keď je to nevyhnutne potrebné.

Laktácia
Verapamiliumchlorid sa vylučuje do materského mlieka. Obmedzené údaje pochádzajúce z perorálneho podávania u ľudí preukázali, že dávka verapamilu, ktorá sa dostane k dieťaťu, je nízka (0,1 – 1 % z dávky, ktorú matka prijala perorálne) a že užívanie verapamilu môže byť kompatibilné s dojčením. Kvôli možnému výskytu závažných nežiaducich účinkov u dojčených detí sa má verapamil užívať počas laktácie len v prípade, že je to pre matku nevyhnutné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V závislosti od individuálnej reakcie na verapamiliumchlorid môže byť ovplyvnená schopnosť pacienta viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo pracovať v nebezpečných podmienkach. Táto skutočnosť je osobitne významná na začiatku liečby, pri zvyšovaní dávky, prechode na iný liek a v spojitosti s konzumáciou alkoholu. Verapamil môže zvyšovať hladiny alkoholu v krvi a spomaľovať jeho elimináciu. Preto môžu byť účinky alkoholu silnejšie.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami bola bolesť hlavy, závrat, gastrointestinálne ťažkosti: nevoľnosť, zápcha a bolesť brucha, ako aj bradykardia, tachykardia, palpitácie, hypotenzia, návaly horúčavy, periférny edém a únava.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli zaznamenané po uvedení verapamilu do klinickej praxe alebo v klinických štúdiách fázy IV a sú usporiadané podľa orgánových systémov:

Trieda orgánového systému	Nežiaduci účinok
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy závrat parestézia tremor extrapyramidový syndróm
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo pískanie v ušiach
Poruchy srdca	atrioventrikulárna blokáda I., II. a III. stupňa sínusová bradykardia zastavenie sinoatriálneho uzla (sinus arrest) periférny edém palpitácie tachykardia srdcové zlyhanie
Poruchy ciev	hypotenzia sčervenanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea vracanie zápcha ileus gingiválna hyperplázia abdominálna bolesť abdominálne ťažkosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva	angioedém Stevensov-Johnsonov syndróm multiformný erytém makulopapulárna vyrážka alopécia urtikária purpura pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovového tkaniva	svalová slabosť myalgia artralgia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	erektilná dysfunkcia gynekomastia galaktorea
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšené pečeňové enzýmy' zvýšený krvný prolaktín

Po uvedení lieku do klinickej praxe sa hlásil jeden prípad paralýzy (tetraparézy) pri kombinovanom použití verapamilu a kolchicínu. Môže to byť zapríčinené prechodom kolchicínu cez hematoencefalickú bariéru kvôli inhibícii CYP3A a P-gp verapamilom. Kombinované použitie verapamilu a kolchicínu sa neodporúča.

Upozornenie
U pacientov s kardiostimulátorom nemožno vylúčiť zvýšenie prahu stimulácie a dráždivosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Symptómy predávkovania verapamiliumchloridom závisia od prijatého množstva, času, v ktorom sa iniciujú detoxikačné opatrenia a od kontraktility myokardu s priamym vzťahom k veku.
Pozorovali sa nasledovné príznaky: hypotenzia, bradykardia až do vysokého stupňa A-V blokády a zastavenia sinoatriálneho uzla (sinus arrest), hyperglykémia, stupor a metabolická acidóza. Ako dôsledok predávkovania sa vyskytli úmrtia.

Terapeutické opatrenia pri predávkovaní
Terapeutickým cieľom je eliminácia toxickej hladiny liečiva a stabilizácia kardiovaskulárnej funkcie. Terapeutické opatrenia závisia od času a spôsobu podania lieku a od charakteru a závažnosti príznakov.

Pri predávkovaní veľkým množstvom tabliet s predĺženým uvoľňovaním treba vziať do úvahy skutočnosť, že liečivo sa môže uvoľňovať a vstrebávať v čreve viac ako 48 hodín.

Laváž žalúdka prichádza do úvahy aj 12 hodín a viac od užitia, v prípade, že sa nezistila gastrointestinálna motilita. Pri podozrení na predávkovanie tabletami s predĺženým uvoľňovaním sa môžu použiť viaceré eliminačné opatrenia, ako je vyvolanie vracania, laváž žalúdka a tenkého čreva pod endoskopickou kontrolou, podanie laxatív a klystír hrubého čreva.

Hemodialýza sa neodporúča, pretože verapamiliumchlorid sa neeliminuje dialýzou. Avšak hemofiltrácia prípadne plazmaferéza sa odporúča (vysoká väzba blokátorov kalciového kanála na plazmatické bielkoviny).

V prípade potreby sa odporúčajú štandardné postupy resuscitácie, ako je extratorakálna masáž srdca, mechanická ventilácia, defibrilácia a/alebo kardiostimulácia.

Špecifické opatrenia

Eliminácia kardiodepresívnych účinkov, hypotenzie a bradykardie.

Bradykardia sa lieči symptomaticky atropínom a/alebo betasympatomimetikami (izoprenalín, orciprenalín). Život ohrozujúca bradykardia vyžaduje krátkodobú liečbu kardiostimulátorom.

Špecifickým antidotom je vápnik. Intravenózne sa môže podať napr. 10 - 20 ml 10 % roztoku glukonanu vápenatého (2,25 - 4,50 mmol), v prípade potreby sa môže zopakovať alebo aplikovať ako pomalá infúzia (napr. 5 mmol za hodinu).

Hypotenzia, ako následok kardiogénneho šoku a arteriálnej vazodilatácie, sa lieči dopamínom (do 25 µg/kg telesnej hmotnosti/minútu), dobutamínom (do 15 µg/kg telesnej hmotnosti/minútu), adrenalínom, príp. noradrenalínom. Dávkovanie týchto liekov je individuálne podľa požadovaného účinku. Sérové koncentrácie vápnika sa majú udržovať na hornej hranici normálu alebo mierne vyššie. V prvej fáze sa z dôvodu arteriálnej vazodilatácie podáva substitučný roztok (Ringerov roztok alebo fyziologický roztok).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívny blokátor kalciového kanála s priamym kardiálnym účinkom, antiarytmikum, antihypertenzívum
ATC kód: C08DA01

Verapamiliumchlorid inhibuje membránový influx iónov vápnika do buniek myokardu a buniek hladkého svalstva ciev. Znižuje potrebu myokardiálneho kyslíka priamo zásahom do metabolických procesov myokardiálnych buniek vyžadujúcich energiu a nepriamo znížením afterloadu.

Účinkom kalciových blokátorov na hladké svalstvo koronárnych artérií sa zvýši prietok krvi v myokarde a to aj v poststenotickom tkanive a uvoľnia sa koronárne spazmy.

Antihypertenzný účinokverapamiliumchloridu spočíva v znížení odporu periférnych ciev bez reflektorického zvýšenia srdcovej frekvencie. Normálne hodnoty krvného tlaku nie sú významne ovplyvnené.

Verapamiliumchlorid má významný antiarytmický účinok, najmä pri supraventrikulárnej arytmii. Oneskoruje vedenie impulzu v atrioventrikulárnom uzle. Výsledkom je, že sa v závislosti od typu arytmie obnoví sínusový rytmus a/alebo sa normalizuje komorová frekvencia. Normálna frekvencia srdca nie je ovplyvnená, alebo je len mierne znížená.

V tabletách s predĺženým uvoľňovaním (Isoptin ICHS retard a Isoptin SR 240 mg) je verapamiliumchlorid „uložený“ v koloidnej matrici alginátu, prírodného polysacharidu. Rýchlosť uvoľňovania sa riadi difúziou a povrchovou eróziou. Pri kontakte s črevnou šťavou povrch tablety napučiava vytvárajúc gélovitú difúznu vrstvu. Špeciálne upraveným priebehom povrchových defektov sa vyvoláva homogénna erózia gélu a tým sa zabezpečuje konštantný difúzny profil. Vzájomným pôsobením týchto dvoch mechanizmov sa riadi uvoľňovanie liečiva s približne nulovým poriadkom reakčnej kinetiky počas asi 7 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Verapamiliumchlorid je racemickou zmesou pozostávajúcou z rovnakých podielov R-enantioméru a S-enantioméru. Verapamil je vo veľkej miere metabolizovaný. Norverapamil je jedným z 12 metabolitov zistených v moči, jeho farmakologická aktivita predstavuje 10 až 20 % aktivity verapamilu a zodpovedá 60 % vylúčeného liečiva. Plazmatické koncentrácie norverapamilu a verapamilu v ústálenom stave sú podobné. Ustálený stav po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne sa dosiahne po 3 až 4 dňoch.

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa viac ako 90 % verapamilu rýchlo absorbuje z tenkého čreva. Priemerná systémová dostupnosť nezmeneného liečiva po jednorazovej dávke verapamilu IR je 22 % a verapamilu SR približne 33 %, kvôli rozsiahlej metabolizácii pri prvom prechode pečeňou. Po opakovanom podaní je priemerná biologická dostupnosť približne dvojnásobne vyššia. Najvyššie hladiny verapamilu v plazme sa dosiahnu po 1 až 2 hodinách od podania IR formy a po 4 až 5 hodinách po podaní SR formy. Prítomnosť potravy nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť verapamilu.
Distribúcia
Verapamil sa vo veľkej miere distribuuje do telesných tkanív, distribučný objem u zdravých jedincov je v rozmedzí 1,8–6,8 l/kg. Väzba verapamilu na plazmatické proteíny je približne 90 %.
Biotransformácia
Verapamil je vo veľkej miere metabolizovaný. Metabolické štúdie in vitro naznačujú, že verapamil sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
U zdravých mužov sa perorálne podaný verapamiliumchlorid vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, bolo identifikovaných 12 metabolitov, väčšinou v stopových množstvách. Hlavné metabolity boli identifikované ako rôzne N- a O-dealkylované produkty verapamilu. Z týchto metabolitov má značný farmakologický účinok iba norverapamil (približne 20 % v porovnaní s pôvodným liečivom), čo sa zistilo v skúšaní u psov.
Eliminácia
Po intravenóznej infúzii sa verapamil eliminuje bi-exponenciálne, s rýchlou včasnou distribučnou fázou (polčas približne 4 minúty) a pomalšou terminálnou eliminačnou fázou (polčas 2 až 5 hodín). Eliminačný polčas po perorálnom podaní je 3 až 7 hodín. Približne 50% podanej dávky sa eliminuje obličkami v priebehu 24 hodín, 70 % v priebehu 5 dní. Až 16 % dávky sa vylučuje stolicou. Približne 3 až 4 % liečiva eliminovaného obličkami sa vylúčia v nezmenenej forme. Celkový klírens verapamilu je takmer rovnaký ako prietok pečeňou, približne 1 l/h/kg (rozmedzie: 0,7-1,3 l/h/kg).

Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia:
Dostupné informácie o farmakokinetike v pediatrickej populácii sú obmedzené. Po intravenóznom podaní bol priemerný polčas verapamilu 9,17 h a priemerný klírens bol 30 l/h, u dospelých to bolo približne 70 l/h pri hmotnosti pacienta 70 kg. Predpokladá sa, že ustálené plazmatické koncentrácie po perorálnom podaní sú u detí o niečo nižšie ako u dospelých.
Geriatrickí pacienti: zvyšujúci sa vek môže ovplyvňovať farmakokinetiku u pacientov s hypertenziou. Eliminačný polčas u starších osôb môže byť dlhší. Súvis antihypertenzívneho účinku verapamilu s vekom sa nezistil.

Porucha funkcie obličiek: Porucha funkcie obličiek nemá na farmakokinetiku verapamilu žiadny vplyv, ako to preukázali porovnávacie štúdie u pacientov s terminálnou fázou zlyhávania obličiek a u osôb so zdravými obličkami. Verapamil a norverapamil nie sú významne odstraňované hemodialýzou.

Porucha funkcie pečene: U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas verapamilu dlhší kvôli nižšiemu klírensu po perorálnom podaní a vyššiemu distribučnému objemu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Skúšky na akútnu toxicitu verapamiliumchloridu sa vykonali na rôznych druhoch zvierat. Priemerná hodnota akútnej toxicity (LD₅₀ v mg/kg) bola nasledovná:
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Spôsob podania i. v. i. p. s. c. p. o.
potkan 16 67 107 114
myš 8 68 68 163
morské prasa - - - 140
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Hodnota LD₅₀ (letálnadávka 50) je vypočítaná dávka, u ktorej sa očakáva úhyn 50 % zvierat.

Chronická toxicita
Skúšky na subchronickú a chronickú toxicitu sa vykonali na potkanoch a psoch. Verapamiliumchlorid vo vysokých dávkach (30 mg/kg telesnej hmotnosti a vyšších) spôsobil lentikulárne zmeny a/alebo zmeny očného viečka, ako aj katarakty na očiach psov rasy beagle. Tieto zmeny sa nevyskytli u žiadneho iného druhu zvierat. Nehlásil sa žiadny prípad kataraktu vyvolaný verapamiliumchloridom u ľudí.

Mutagenita a kancerogenita
V in vivo a in vitro skúškach sa nepreukázala mutagenita verapamiliumchloridu.

Dlhodobá skúška na potkanoch nepreukázala kancerogénny potenciál verapamiliumchloridu.

Reprodukčná toxikológia
Embryotoxické štúdie na dvoch druhoch zvierat nepreukázali teratogénny potenciál pri denných dávkach do 15 mg/kg telesnej váhy u králikov a 60 mg/kg telesnej hmotnosti u potkanov. U potkanov sa prejavili embryotoxické účinky (embryoletalita, spomalenie rastu) až pri dávkach toxických pre matku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Isoptin40 mg a Isoptin80 mg:
dihydrát fosforečnanu vápenatého
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný oxid kremičitý bezvodý
hypromelóza
makrogol 6000
magnéziumstearát
mikrokryštalická celulóza
nátriumlaurylsulfát
mastenec
oxid titaničitý E171.

IsoptinICHS retard:
hypromelóza
makrogol 400
makrogol 6000
magnéziumstearát
mikrokryštalická celulóza
montánglykolový vosk
nátriumalginát
povidón K30
mastenec
oxid titaničitý E171
čistená voda.

IsoptinSR 240 mg:
hypromelóza
makrogol 400
makrogol 6000
magnéziumstearát
mikrokryštalická celulóza
montánglykolový vosk
nátriumalginát
povidón K30
mastenec
oxid titaničitý E171
zeleň laková E104/132
čistená voda.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Isoptin 40 mg: 3 roky
Isoptin 80 mg: 3 roky
IsoptinICHS retard: 2 roky
Isoptin SR 240 mg: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Isoptin 40 mg, Isoptin 80 mg, Isoptin SR 240 mg:
Uchovávajte pri teplote 15 °C až 25 °C.
IsoptinICHS retard:
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Tablety s predĺženým uvoľňovaním Isoptin ICHS retard a Isoptin SR 240 mg musia ostať v blistroch až do konečného použitia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Isoptin 40 mg: 20, 50 alebo 100 filmom obalených tabliet v PVC/Al blistroch, písomná informácia pre používateľa, škatuľka.

Isoptin 80 mg: 20, 50 alebo 100 filmom obalených tabliet v PVC/Al blistroch, písomná informácia pre používateľa, škatuľka.

Isoptin ICHS retard: 50 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním v PVC/PVDC/Al blistroch, písomná informácia pre používateľa, škatuľka.

Isoptin SR 240 mg: 20, 30, 50 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním v PVC/PVDC/Al blistroch, písomná informácia pre používateľa, škatuľka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BGP Products s.r.o.
Karadžičova 10
821 08 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Isoptin 40 mg : 13/0629/70-C/S
Isoptin 80 mg : 13/0404/14-S
IsoptinICHS retard : 13/0405/14-S
Isoptin SR 240 mg : 13/0157/87-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Isoptin40 mg : 30.12.1970
Isoptin80 mg : 30.12.1970
Isoptin ICHS retard : 9.09.1987
IsoptinSR 240 mg : 9.09.1987

Dátum posledného predĺženia registrácie:
Isoptin40 mg : 26.09.2007
Isoptin80 mg : 26.09.2007
Isoptin ICHS retard : 18.02.2003
IsoptinSR 240 mg : 18.02.2003


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2015