IRUMED 10 MG tbl 30x10 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Akútny infarkt myokardu
Pacientom má byť poskytnutá primeraná, štandardne odporúčaná liečba, ako sú trombolytiká, kyselina acetylsalicylová a betablokátory. Spolu s lizinoprilom môže byť podávaný intravenózne alebo transdermálne nitroglycerín.

Úvodná dávka (prvé tri dni po infarkte)
Liečba lizinoprilom sa môže začať v priebehu 24 hodín od objavenia sa príznakov. Liečba sa nemá začať, ak systolický tlak krvi je nižší ako 100 mm Hg. Prvá dávka lizinoprilu je 5 mg perorálne,
po 24 hodinách nasleduje dávka 5 mg, po 48 hodinách 10 mg a ďalej 10 mg jedenkrát denne. U pacientov s nízkym systolickým tlakom (120 mmHg alebo menej) na začiatku liečby alebo počas prvých troch dní po infarkte by mala byť podaná nižšia dávka - 2,5 mg perorálne (pozri časť
4.4).V prípade poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší jako 50 ml/min ) je potrebné prispôsobiť dávkovanie lizinoprilu klírensu kreatinínu pacienta (pozri tab. 1).

Udržiavacia dávka
Udržiavacia dávka je 10 mg jedenkrát denne. Ak sa objaví hypotenzia (systolický tlak krvi nižší alebo rovný 100 mm Hg), denná udržiavacia dávka má byť znížená na 5 mg, alebo prechodne až na
2,5 mg. Ak hypotenzia pretrváva (systolický tlak krvi menej ako 90 mm Hg pretrvávajúci viac ako
1 hodinu), liečba lizinoprilom sa má ukončiť.
Liečba by mala pokračovať počas 6 týždňov pokiaľ pacient nie je stabilizovaný. U pacientov, u ktorých sa rozvinú príznaky srdcového zlyhania, sa musí pokračovať v liečbe lizinoprilom (pozri časť 4.2).

Renálne komplikácie diabetes mellitus
K dosiahnutiu poklesu diastolického krvného tlaku pod 90 mmHg u pacientov s hypertenziou, ktorí majú 2. typ diabetes mellitus a incipientnú nefropatiu, môže byť dávka 10 mg lizinoprilu jedenkrát denne zvýšená na 20 mg jedenkrát denne .
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) je potrebné úvodnú dávku lizinoprilu prispôsobiť klírensu kreatinínu pacienta (pozri tab. 1).

Použitie u detí
Účinnosť a bezpečnosť použitia u detí nebola stanovená. Preto sa užívanie u detí neodporúča.

Použitie u starších osôb
V klinických štúdiách sa vzhľadom na vek neukázali nijaké zmeny v účinnosti a bezpečnosti lieku. Ak je vyšší vek spojený so zníženou funkciou obličiek, je potrebné riadiť sa doporučením pre úvodnu dávku, podľa odporúčaní uvedených v tab. 1. Nasledujúce dávkovanie treba upraviť podľa reakcie krvného tlaku.

Použitie u pacientov po transplantácii obličiek
Nie sú skúsenosti s podávaním lizinoprilu pacientom, ktorí sa nedávno podrobili transplantácii obličky. Liečba lizinoprilom sa preto u nich neodporúča.



4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na lizinopril, alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku v lieku alebo na akýkoľvek inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE),
• Angioneurotický edém, spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom v anamnéze,
• Hereditárny alebo angioneurotický edém,
• tehotenstvo (pozri časť 4.4 a 4.6).



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Symptomatická hypotenzia bola zriedkavo pozorovaná u nekomplikovaných hypertonikov. U hypertonických pacientov, liečených lizinoprilom, nastáva hypotenzia s väčšou pravdepodobnosťou, ak je pacient v objemovej deplécii, napr. pri diuretickej terapii, diétnom obmedzení soli, pri dialýze, hnačke alebo vracaní, alebo u pacientov s ťažkou renín-dependentnou
hypertenziou (pozri časť 4.5 a 4.8). Výskyt symptomatickej hypotenzie bol pozorovaný u pacientov so zlyhaním srdca s alebo bez renálnej isuficiencie. Najpravdepodobnejšie nastáva u pacientov s ťažkým stupňom zlyhania srdca, ktorí dostávali vysoké dávky diuretík účinkujúcich v Henleho kľučke, pri hyponatrémii alebo poruche funkcie obličiek. U týchto pacientov treba terapiu začať
pod lekárskym dohľadom. Rovnaký postup sa vzťahuje aj na pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.
Ak dôjde k hypotenzii treba pacienta uložiť do polohy na znak a ak je to potrebné, má sa mu intravenózne podať infúzia fyziologického roztoku.Prechodná hypotenzia, ako odpoveď na liečbu,
nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré sa zvyčajne môžu podať bez komplikácií, akonáhle
sa po expanzii volumu zvýši krvný tlak.
U niektorých pacientov so zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže po podaní lizinoprilu dôjsť k ďalšiemu poklesu systémového krvného tlaku. Tento účinok môžeme očakávať a nie je zvyčajne dôvodom k prerušeniu liečby. Keď sa hypotenzia stáva symptomatickou, môže byť nevyhnutné znížiť dávkovanie alebo prerušiť podávanie lizinoprilu.

Hypotenzia pri akútnom infarkte myokardu
Liečba lizinoprilom nesmie byť začatá u pacientov s akútnym infarktom myokardu, u ktorých je riziko ďalšieho vážneho zhoršenia hemodynamiky po liečbe vazodilatanciami.
Sú to pacienti so systolickým tlakom 100 mmHg alebo nižším, alebo pacienti v kardiogénnom šoku. Počas prvých troch dní po infarkte je potrebné znížiť dávku, ak je systolický tlak 120 mmHg
alebo nižší. Udržiavacie dávky treba znížiť na 5 mg, alebo prechodne na 2,5 mg, ak je systolický
tlak 100 mmHg alebo menej. Keď hypotenzia pretrváva (systolický tlak je nižší ako 90 mmHg viac ako jednu hodinu), podávanie lizinoprilu treba prerušiť.

Aortálna a mitrálna stenóza/hypertrofická kardiomyopatia
Podobne ako iné ACE inhibítory aj lizinopril sa má podávať s opatrnosťou u pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtokovéj časti ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Zníženie funkcie obličiek
Pri poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) je potrebné úvodné dávkovanie lizinoprilu prispôsobiť klírensu kreatinínu pacienta (pozri tab. 1 v časti 4.2) a odpovedi pacienta na liečbu. K bežnej lekárskej praxi u týchto pacientov patrí rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.
U pacientov so zlyhaním srdca môže hypotenzia po začatí terapie ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek. Akútne zlyhanie obličiek, ktoré bolo hlásené v týchto prípadoch bolo obvykle reverzibilné
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych tepien alebo stenózou artérie solitárnejobličky, ktorí boli liečení inhibítormi angiotenzín- konvertujúceho enzýmu, bol pozorovaný vzostup sérovej urey a sérového kreatínu. Tieto zmeny boli po prerušení terapie reverzibilné. Vyskytujú sa najmä u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov musí byť liečba začatá nízkymi dávkami, starostlivou titráciou a pod prísnym lekárskym dohľadom. Keďže liečba diuretikami môže prispievať k uvedeným komplikáciám, liečba diuretikami musí byť prerušená a funkcia obličiek musí byť počas prvých týždňov liečby lizinoprilom monitorovaná.
U niektorých hypertenzných pacientov, ktorí predtým nemali zjavné renovaskulárne ochorenie obličiek došlo k miernemu prechodnému zvýšeniu sérovej urey a sérového kreatínu, najmä keď bol lizinopril podávaný súčasne s diuretikami. Vyskytuje sa to najmä u pacientov s už existujúcim poškodením obličiek. Je potrebné znížiť dávkovanie alebo prerušiť podávanie diuretika a/ alebo lizinoprilu.

Pri akútnom infarkte myokardu sa neodporúča začať liečbu lizinoprilom u pacientov, u ktorých je renálna dysfunkcia stanovená zvýšenými hodnotami sérového kreatínu nad 177 mol/1 a/alebo proteínúriou nad 500 mg/24 hod. Keď sa renálna dysfunkcia vyvinie počas liečby lizinoprilom (sérová koncentrácia kreatínu sa zvýši nad 265 mol/l alebo na dvojnásobok hodnoty pred začatím terapie), je potrebné zvážiť ďalšie podávanie lizinoprilu.

Precitlivenosť/angioneurotický edém
Angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana sa zriedka zaznamenal u pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane lizinoprilu. Ich
rozvoj môže nastať kedykoľvek počas liečby. V takom prípade by mala byť liečba lizinoprilom okamžite prerušená a mala by byť zahájená liečba a príslušné monitorovanie na zaistenie úplného vymiznutia príznakov skôr ako prepustíme pacienta. Aj v prípade, keď edém postihol len jazyk bez respiračných problémov, je nutné pacienta podrobiť dlhšiemu sledovaniu, pretože liečba
antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť vždy účinná.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady úmrtia v súvislosti s angioedémom, spojeným s edémom laryngu alebo jazyka. V prípade, keď dôjde k postihnutiu jazyka, hlasiviek alebo hrtana je pravdepodobná blokáda dýchacích ciest, najmä u pacientov s prekonanou operáciou dýchacích ciest v anamnéze. V takýchto prípadoch je potrebné urýchlene poskytnúť príslušnú liečbu.Tá môže zahŕňať podávanie adrenalínu a/alebo zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient musí byť pod prísnym lekárskym dohľadom až do úplného a pretrvávajúceho ústupu príznakov.
Bolo zistené, že podávanie ACE inhibítorov pacientom čiernej rasy vedie, v porovnaní s príslušníkmi iných rás, k zvýšeniu výskytu rozvoja angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému bez vzťahu k terapii ACE inhibítormi môžu mať zvýšené riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítora (pozri časť 4.3).

Anafylaktoidné reakcie u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze
Anafylaktoidné reakcie boli hlásené u pacientov liečených dialýzou s použitím vysokoprietokových membrán (napr. AN 69 ) a súčasne liečených ACE inhibítorom. U týchto pacientov treba uvažovať o použití iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzívnych látok.

Anafylaktické reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL)
Život ohrozujúce anafylaktické reakcie sa vzácne objavili u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas LDL aferézy s dextrán sulfátom. Týmto reakciám sa zabránilo dočasným prerušením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Desenzibilizácia
U pacientov, ktorí používajú ACE inhibítory sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie ( napr.jedom blanokrídleho hmyzu). Týmto reakciám sa dá vyhnúť dočasným prerušením terapie ACE inhibítormi pred každou desenzibilizáciou, ale tieto reakcie sa znovu objavili po znovuzavedení liečby.

Zlyhanie pečene
Veľmi zriedkavo boli ACE inhibítory spájané s rozvojom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy končiacou niekedy smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nebol študovaný. Pacienti užívajúci lizinopril, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo
výrazný vzostup pečeňových enzýmov, musia prerušiť liečbu lizinoprilom a podrobiť sa vhodnej liečbe.

Neutropénia/agranulocytóza
Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli hlásené u pacientov užívajúcich ACE
inhibítory. U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami a bez iných komplikujúcich faktorov sa neutropénia rozvinie zriedka. Neutropénia a agranulocytóza sú po vysadení liečby ACE
inhibítorom reverzibilné. Lizinopril by mali s mimoriadnou opatrnosťou užívať pacienti
s kolagénovými vaskulárnymi ochoreniami, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je už pred liečbou prítomná porucha funkcie obličiek . U niektorých pacientov nastal rozvoj závažných infekcií, ktoré v niekoľkých prípadoch nereagovali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak lizinopril užívajú takýto

pacienti, sú nutné pravidelné kontroly počtu bielych krvinek a pacientov treba poučiť, že majú hlásiť akýkoľvek príznak infekcie.

Rasa
ACE inhibítory spôsobujú angioneurotický edém u černochov častejšie než pacientov iných rás. Podobne ako iné ACE inhibítory aj lizinopril môže byť menej účinný pri znižovní krvného tlaku černochov v porovnaní s ostatnou populáciou. Je to možné vďaka vyššej prevalencie stavov
s nízkou hladinou renínu v černošskej polulácii hypertonikov.

Kašeľ
Kašeľ bol hlásený pri použití ACE inhibítorov. Charakteristický je trvalý neproduktívny kašeľ, ktorý prestáva po prerušení liečby. Pri diferenciálnej diagnostike kašľa by sa mal brať do úvahy aj kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi.

Chirurgia / anestézia
U pacientov, ktorí sa podrobujú väčšiemu chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II pri druhotnom kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak dôjde k hypotenzii a predpokladá sa, že je spôsobená uvedeným mechanizmom, môže byť upravená zvýšením objemu.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, bola pozorovaná zvýšená hladina sérového draslíka. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahŕňajú renálnu insuficienciu, diabetes mellitus alebo súčasné užívanie kálium šetriacich diuretik, doplnkov
draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo užívanie iných liekov spájaných so
zvyšovaním hladín draslíka (napr. heparín). Ak je súčasné užívanie uvedených liekov nevyhnutné, odporúča sa pravidelná kontrola sérových hladiny draslíka (pozri časť 4.5).

Pacienti s diabetes mellitus
Počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom u diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom je potrebné pravidelné monitorovanie glykémie (pozri 4.5 ).

Lítium
Kombinácia lítia a lizinoprilu sa všeobecne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita a laktácia
Lizinopril sa nemá užívať počas prvého trimestra gravidity. Lizinopril je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Ak je gravidita potvrdená, liečba lizinoprilom musí byť ihneď prerušená (pozri časť 4.6).
Užívanie lizinoprilu počas dojčenia sa neodporúča.



4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká
Keď sa pacientovi, ktorý užíva lizinopril pridáva k terapii diuretikum, antihypertenzívny účinok je aditívny.
U pacientov, ktorí už užívajú diuretiká, najmä u tých, ktorí ich začali práve užívať, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku, pokiaľ je k terapii pridaný lizinopril. Možnosť výskytu symptomatickej hypotenzie po liečbe lizinoprilom sa dá znížiť na minimum prerušením podávania diuretika pred začatím liečby lizinoprilom (pozri časť 4.4 a 4.2).

Doplnky draslíka, kálium šetriace diuretiká alebo náhrady solí obsahujúcich draslík
Hoci v klinických štúdiách zostávali hladiny sérového draslíka zvyčajne na normálnych hodnotách, u niektorých pacientov sa rozvinula hyperkaliémia. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahŕňajú renálnu insuficienciu, diabetes mellitus alebo súčasné užívanie kálium šetriacich diuretik
(napríklad spirolaktonu, triamterénu alebo amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí
obsahujúcich draslík. Užívanie doplnkov draslíka, kálium šetriacich diuretík alebo náhrad solí

obsahujúcich draslík najmä u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, môže viesť
k významnému vzostupu sérovej hladiny draslíka. Ak sa lizinopril podáva spolu s diuretikami, ktoré vedú k strate draslíka, môže sa tým zlepšiť vyvolaná hypokaliémia.

Lítium
Počas súčasného podávania lítia s ACE inhibítormi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie hladiny sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súčasné podávanie s tiazidovými diuretikami
môže zvýšiť riziko toxicity lítia, ako aj zvýšiť už existujúcu toxicitu lítia ACE inhibítormi. Užívanie lizinoprilu s lítiom sa neodporúča, ale pokiaľ je táto kombinácia nevyhnutná, treba
starostlivo monitorovať sérové hladiny lítia (pozri časť 4.4).

Nesteroidové antireumatiká (NSA) vrátane acetylsalicylovej kyseliny ≥ 3g/deň
Chronické podávanie NSA môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. NSA a ACE
inhibítory vykazujú aditívny efekt v zvyšovaní hladiny sérového draslíka a môžu spôsobiť zhoršenie renálnych funkcií. Tento účinok je zvyčajne reverzibilný. Ojedinele môže nastať akútne renálne zlyhanie, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek, napríklad u starších alebo dehydratovaných pacientov.

Iné antihypertenzíva
Súčasné užívanie týchto liekov s lizinoprilom môže zvýšiť hypotenzný účinok lizinoprilu. Súčasné užívanie s nitroglycerínom, inými nitrátmi, alebo inými vazodilatanciami môže ešte viac znížiť krvný tlak.

Tricyklické antidepresíva /antipsychotiká/ anestetiká
Súčasné užívanie určitých anestetických prípravkov, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítormi môže spôsobiť ďaľší pokles krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie dokazujú, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych antidiabetík) môže viesť k prehĺbeniu hypoglykemického účinku s rizikom vzniku hypoglykémie. Rozvoj tohto fenoménu sa zdá pravdepodobnejší počas prvých týždňov
kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty
Lizinopril sa môže užívať súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkach), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.



4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Lizinopril sa nemá užívať počas prvého trimestra gravidity. Ak sa gravidita plánuje alebo sa
potvrdí, je nutná okamžitá zmena na alternatívnu liečbu. Kontrolované štúdie s ACE inhibítormi sa neuskutočňovali na ľuďoch, ale sú k dispozícii obmedzené údaje vystavenia ACE inhibítormi
počas prvého trimestra gravidity.
Lizinopril je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.
Dlhodobá expozícia ACE inhibítormi v druhom a treťom trimestri má fetotoxický účinok (zníženie renálnych funkcií, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu (pozri aj časť 5.3).
Ak dôjde k užívaniu lizinoprilu v druhom trimestri gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukové vyšetrenie lebky a renálnych funkcií.
Deti matiek, ktoré v gravidite užívali lizinopril, musia byť prísne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hyperkaliémiu. Lizinopril, ktorý prechádza transplacentárne, bol s klinickým
efektom odstránený z cirkulácie novorodenca peritoneálnou dialýzou a teoreticky by mohol byť
odstranený výmennou transfúziou.

Laktácia
Nie je známe, či sa lizinopril vylučuje do materského mlieka u ľudí. Lizinopril sa vylučuje do mlieka potkanov. Užívanie lizinoprilu sa u dojčiacich žien neodporúča.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidiel alebo práci so strojmi je nevyhnutné vziať do úvahy, že sa môžu občas dostaviť
závraty alebo únava.



4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli sledované a hlásené počas liečby lizinoprilom a inými ACE
inhibítormi s následnou frekvenciou:

Veľmi časté : (≥ 10 %),
Časté : (≥ 1 %, < 10 %), Menej časté : (≥ 0,1 %, < 1 %), Zriedkavé : (≥ 0,01 %, < 0,1 %),
Veľmi zriedkavé : (< 0,01 %) vrátane ojedinelých prípadov.

Poruchy krvného a lymfatického systému
Zriedkavé: pokles hemoglobínu, pokles hematokritu.
Veľmi zriedkavé: depresia kostnej drene, anémia, trombocytopénia, leukopénia, neutropénia, agranulocytóza (pozri časť 4.4), hemolytická anémia, lymfadenopatia, autoimúnne ochorenie.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: hypoglykémia.

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy
Časté: závraty, bolesti hlavy.
Menej časté: zmeny nálady, parestézie, vertigo, zmena chuti, poruchy spánku. Zriedkavé: zmätenosť.

Kardiovaskulárne poruchy
Časté: ortostatické účinky (vrátane hypotenzie).
Menej časté: infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárna príhoda, pravdepodobne v dôsledku prílišnej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4), palpitácie, tachykardia, Raynaudov fenomén.

Respiračné, hrudné a mediastinálne poruchy
Časté: kašeľ. Menej časé: nádcha.
Veľmi zriedkavé: bronchospazmus, sinusitída, alergická alveolitis/eosinofilná pneumónia

Gastrointestinálne poruchy
Časté: hnačky, vracanie.
Menej časté: nauzea, bolesti brucha a ťažkosti s trávením. Zriedkavé: sucho v ústach.
Veľmi zriedkavé: pankreatitída, intestinálny angioedém, hepatitída – hepatocelulárna alebo cholestatická, žltačka a zlyhanie pečene (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: vyrážka, pruritus.

Zriedkavé: precitlivenosť/angioneurotický edém: angioneurotický edém tváre, končatín,
pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.4), urtikária, alopécia, psoriáza. Veľmi zriedkavé: potenie, pemfigus, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov'
syndróm, erythema multiforme.

Zaznamenal sa komplex príznakov, ktorý môže zahŕňať jeden alebo viacero z týchto príznakov:
horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artritída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA),
zvýšená sedimentácia červených krviniek, eozinofília a leukocytóza, vyrážky, fotosenzitivita alebo iné kožné prejavy.

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: porucha funkcie obličiek. Zriedkavé: urémia, akútne renálne zlyhanie.
Veľmi zriedkavé: oligúria/anúria.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia. Zriedkavé: gynekomastia.

Celkové a iné poruchy, lokálne reakcie v mieste podania
Menej časté: únava, asténia.

Abnormálne klinické a laboratórne nálezy
Menej časté: zvýšenie sérovej urey a sérového kreatinínu, zvýšenie hodnôt hepatálnych enzýmov, hyperkaliémia
Zriedkavé: zvýšené hodnoty sérového bilirubínu, hyponatriémia.



4.9 Predávkovanie

Dostupné údaje o predávkovaní u ľudí sú obmezené. Príznaky spájané s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy rovnováhy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závraty, úzkosť a kašeľ. V liečbe predávkovania sa odporúča intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak je prítomná hypotenzia, pacient sa má uložiť do protišokovej polohy. Možno zvážiť infúznu liečbu angiotenzínom II a/alebo intravenóznymi katecholamínmi, ak je takáto liečba dostupná. Pokiaľ
k predávkovanou došlo iba nedávno, je vhodná eliminácia lizinoprilu (napríklad vyvolaním vracania, lavážou žalúdka, podaním absorbencií a síranu sodného). Lizinopril možno odstrániť
z cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4). Liečba kardiostimulátorom je indikovaná v prípadoch bradykardie, rezistentnej na liečbu. Je nevyhnutné časté monitorovanie vitálnych funkcií, koncentrácie sérových elektrolytov a kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hypotenzívum, inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu
(ACE).
ATC kód: C09AA03.

Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II stimuluje aj sekréciu aldosterónu v kôre nadobličiek. Inhibícia ACE aktivity vedie k zníženiu koncentrácie angiotenzínu II s následným poklesom vazokonstrikčnej aktivity a k zníženej sekrécii aldosterónu. Znížená koncentrácia aldosterónu môže viesť k vzostupu sérových koncentrácií draslíka.
Zatiaľ čo mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak supresiou renín-angiotenzín- aldosterónového systému je považovaný za primárny, lizinopril má antihypertenzívny účinok aj u hypertenzných u pacientov s nízkou hladinou renínu.ACE je identický s kininázou II, enzýmom,

ktorý rozkladá bradykinín. Nie je zatiaľ známe, či zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu, zohrávajú úlohu v terapeutických účinkoch lizinoprilu.
Účinok lizinoprilu na mortalitu a morbiditu u pacientov so srdcovým zlyhaním bol skúmaný porovnávaním vysokých dávok (32,5 mg alebo 35 mg jedenkrát denne) s nízkymi dávkami (2,5 mg alebo 5 mg jedenkrát denne). V štúdii s 3 164 pacientmi so strednou hodnotou prežitia 46 mesiacov, vysoké dávky lizinoprilu v porovnaní s nízkymi dávkami spôsobili zníženie rizika o
12% pri kombinovanom hodnotení akejkoľvek mortality a hospitalizácie z akejkoľvek príčiny
(p=0,002) a 8 % sníženie rizika akejkoľvek mortality a hospitalizácie z kardiovaskulárnych príčin (p=0,036). Zaznamenal sa pokles mortality z akejkoľvek príčiny (8 %; p = 0,128) a z kardiovaskulárnej príhody (10 %; p = 0,073). Podľa ďalších analýz sa počet hospitalizácií na srdcové zlyhanie znížil o 24 % (p = 0,002) u pacientov liečených vysokými dávkami lizinoprilu.Symptomatický prínos bol podobný u pacientov liečených vysokými i nízkými dávkami lizinoprilu.
Výsledky štúdie ukázali, že celkový profil nežiaducich účinkov u pacientov liečených vysokými
alebo nízkymi dávkami lizinorpilu boli podobné, čo sa týka ich charakteru aj počtu. Predpokladané nežiaduce účinky ACE inhibítorov, ako napríklad hypotenzia alebo porucha obličkových funkcií, boli zvládnuté a vzácne viedli k vysadeniu liečby. Kašeľ bol menej častý u pacientov liečených vysokými dávkami.
V štúdii GISSI-3 bol použitý 2 x 2 faktoriálový plán pre porovnanie účinkov lizinoprilu
a nitroglycerínu podávaných samostatne alebo v kombinácii počas 6 týždňov v porovnaní
s kontrolnou skupinou 19 394 pacientov, podrobených liečbe počas 24 hodín po akútnom infarkte myokardu. Lizinopril štatisticky významne znížil riziko mortality o 11%, oproti kontrole (2p =
0,03). Zníženie rizika s nitroglycerínom nebolo signifikantne významné, ale jeho kombinácia
s lizinoprilom znížila signifikantne riziko mortality o 17 % v porovnaní s kontrolnou skupinou (2p
= 0,02). V podskupine pacientov starších ako 70 rokov a žien, predefinovaných ako pacienti
s vysokým rizikom mortality, bol významný benefit pozorovaný pri posudzovaní kombinovaného ovplyvnenia mortality a srdcových funkcií. Výsledok ukázal pre všetkých pacientov, i z veľmi rizikovej podskupiny, významný prínos u pacientov užívajúcich lizinopril po dobu 6 mesiacov alebo liečených kombináciou lizinoprilu a nitroglycerínu po dobu 6 týždňov. To dokazuje preventívne pôsobenie lizinoprilu. Ako možno očakávať, pri každej vazodilatačnej liečbe, liečba lizinoprilom bola spojená so zvýšeným výskytom hypotenzie a renálnej dysfunkcie, ale nesúvisela s proporcionálnym nárastom mortality.
V dvojitej slepej, randomizovanej multicentrickej štúdii, ktorá porovnávala lizinopril s blokátormi kalciových kanálov u 335 pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu so začínajúcou nefropatiou charakterizovanou mikroalbuminúriou, lizinopril užívaný v dávke 10 mg až 20 mg jedenkrát denne po dobu 12 mesiacov, znížil systolický/diastolický krvný tlak o 13/10 mm Hg a straty albumínu močom o 40 %. V porovnaní s blokátormi kalciových kanálov, ktoré vedú
k podobnému poklesu krvného tlaku, sa u pacientov liečených lizinoprilom zaznamenal signifikantne výraznejší pokles strát albumínu močom, čo dokazuje, že ACE inhibičný účinok
lizinoprilu znižuje mikroalbuminúriu priamym mechanizmom na tkanivo obličiek spolu s hypotenzívnym účinkom.
Liečba lizinoprilom neovplyvňuje kontrolu glykémie, ako bolo dokázané nesignifikantne významným účinkom na hladiny glykozidového hemoglobínu (HbA1c).



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lizinopril je perorálne účinný ACE inhibítor, neobsahuje sulfhydrylovú skupinu.

Absorpcia
Po perorálnom podaní lizinoprilu sa maximálne sérové koncentrácie dosahujú v priebehu približne 7 hodín, aj keď u pacientov s akútnym infarktom myokardu sa zaznamenal sklon
k malému oneskoreniu. Priemerný rozsah absorpcie lizinoprilu v dávke 5 - 80 mg je približne
25 % s individuálnou variabilitou 6 – 60 %. Absolútna biologická dostupnosť u pacientov so srdcovým zlyhaním je znížená približne o 16 %. Absorpcia lizinoprilu nie je ovplyvnená prítomnosťou jedla v zažívacom trakte.

Distribúcia
Lizinopril sa pravdepodobne neviaže na iné plazmatické bielkoviny ale na cirkulujúci angiotenzín konvertujúci enzým. Štúdie na potkanoch ukazujú, že lizinopril slabo prechádza hematoencefalickou bariérou.

Eliminácia
Lizinopril nepodlieha metabolizmu a vylučuje sa v nezmenenom stave močom. Pri opakovanom podaní lizinoprilu bol účinný polčas akumulácie stanovený na 12,6 hodiny. Klírens lizinoprilu u zdravých osôb je približne 50 ml/min. Počas poklesu sérovej hladiny bola zaznamenaná prolongovaná terminálna fáza, ktorá však neviedla k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne odráža saturovateľnosť väzby na ACE a nie je úmerná k podanej dávke.

Hepatálna insuficiencia
Poškodenie pečeňových funkcií u pacientov s cirhózou spôsobí pokles absopcie lizinoprilu (približne 30 %), ale zvýšenie expozície (približne o 50 %), v porovnaní so zdravými osobami, dôsledkom zníženého klírensu.

Poškodenie obličiek
Poškodenie renálnych funkcií znižuje elimináciu lizinoprilu, ktorý je vylučovaný obličkami, ale toto zníženie je klinicky významné len vtedy keď je glomerulárna filtrácia 30 ml/min a menej. Pri miernom až stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 80 ml/min) bola priemerná AUC zvýšená len o 13 %, ale pri ťažkom poškodení funkcie obličiek (klírens
kreatinínu 5 – 30 ml/min) bolo zvýšenie priemerných AUC 4 - 5-násobné. Lizinopril možno
odstrániť dialýzou. Počas 4 hodín hemodialýzy plazmatické koncentrácie lizinoprilu poklesli priemerne o 60 % s klírensom dialýzy medzi 40 a 55 ml/min.

Srdcové zlyhanie
U pacientov so srdcovým zlyhaním je v porovnaní so zdravými osobami vyššia expozícia lizinoprilom (zvýšenie AUC priemerne o 125 %), ale absorpcia je redukovaná približne 16 %.

Starší pacienti
U starších pacientov je v porovnaní s mladšími osobami vyššia hladina lizinoprilu v krvi a vyššie hodnoty plochy pod krivkou koncentrácií v čase (zvýšenie približne 60 %)



5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje založené na konvenčných štúdiách všobecnej farmakológie, toxicity po opakovanom podávání, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu, nepreukázalií žiadne zvláštne riziko pre človeka. ACE inhibítory, ako skupina, mali nežiaduce účinky na neskorý fetálny vývoj, s následkom smrti plodu a vrodených porúch najmä na lebke. Bola hlásená fetotoxicita, retardácia intrauterinného rastu a perzistujúci arteriálny duktus. Táto vývojová anomália je predpokladaným dôsledkom čiastočne priameho pôsobenia ACE inhibítorov na fetálny renin-angiotenzínový systém a čiastočne ischémia vyplývajúca z hypotenzií matky, zníženého fetoplacentárneho krvného prietoku a znedostaočného prísunu kyslíka a výživných látok pre plod.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol, dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého, kukuričný škrob predželatinovaný škrob, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnézium stearát.
Farbivá :
IRUMED 10: žltý oxid železitý ( E 172)
IRUMED 20: červený oxid železitý( E 172) a žltý oxid železitý( E 172).

6.2. Inkompatibility
Nie sú zaznamenané.



6.3. Čas použiteľnosti
2 roky



6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25oC.



6.5. Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný PVC/PVDC/ALU blister, papierová skladačka s potlačou. Každá skladačka obsahuje
30 a 60 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.



6.6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Belupo, s.r.o., Bratislava, Slovenská republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

IRUMED 2,5: 58/0371/08-S IRUMED 5: 58/0372/08-S IRUMED 10: 58/0373/08-S IRUMED 20: 58/0374/08-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU