IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG TABLETY tbl 56x1x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

oruchy gastrointestinálneho traktu:

Poruchy obličiek a močových ciest:

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Neznáme: kašeľ

Časté: nauzea/zvracanie
Menej časté: hnačka
Neznáme: dyspepsia, porucha chuti

Časté: abnormálne močenie
Neznáme: poškodenie funkcie obličiek vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Menej časté: opuch končatín
Neznáme: artralgia, myalgia

Poruchy metabolizmu a výživy: Neznáme: hyperkaliémia

Poruchy ciev: Neznáme: sčervenanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: únava

Poruchy imunitného systému: Neznáme: prípady hypersenzitívnych reakcií ako je angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest: Menej časté: Neznáme:

žltačka
hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách : okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre
kombinovaný produkt môžu sa vyskytnúť iné nežiaduce reakcie v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau. Tabuľka 2 a 3 nižšie poukazuje na nežiaduce reakcie hlásené pri jednotlivých zložkách Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: bolesť na hrudníku

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti:
Poruchy krvi a lymfatického systému:

Neznáme elektrolytová nerovnováha (vrátane hypokaliémie a hyponatriémie, pozri časť 4.4), hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov

Neznáme srdcové arytmie

Neznáme aplastická anémia, depresia kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy nervového systému: Neznáme vertigo, parestézia, závrat, nepokoj

Poruchy oka: Neznáme prechodné rozmazané videnie, xantopsia, akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Poruchy obličiek a močových ciest:
Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Neznáme ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Neznáme pankreatitída, anorexia, hnačka, zápcha, dráždenie žalúdka, sialadenitída, strata chuti do jedla

Neznáme intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia

Neznáme anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca

Poruchy kostrovej a svalovej

angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída), reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária

Neznáme slabosť, svalový kŕč

sústavy a spojivového tkaniva: Poruchy ciev: Neznáme posturálna hypotenzia

Celkové poruchy a reakcie v

Neznáme horúčka

mieste podania:

Poruchy pečene a žlčových ciest:	Neznáme	žltačka (intrahepatálna cholestatická
		žltačka)
Psychické poruchy:	Neznáme	depresia, poruchy spánku

Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času užitia a od závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu tekutín a solí.

Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochloriémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.

Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, kombinácie
ATC kód C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.

Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez
ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časť 4.4 a 4.5).

Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne
prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách pričom účinok pretrváva približne 6-12 hodín.

Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. V porovnaní s placebom, kombinácia
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/diastolické zníženie do 13,6/11,5 mmHg.

Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) (13,3 a 8,3 mmHg).

V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Vrchol účinku sa dosiahne 3-6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/diastolickou redukciou o 15,8/10,0 mmHg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau 150 mg/12,5 mg bol
100% pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68% pre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg a 76% Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva
300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného tlaku v čase vrcholu účinku a s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.

U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/diastolického tlaku o 11,1/7,2 mmHg.

Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1-2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6-8 týždňov.
V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau nebola špecificky študovaná.

Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Účinnosť Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti

majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.

Účinnosť a bezpečnosť Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP ≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne-kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan 150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid
300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.

Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).

Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.

Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau je absolútna perorálna biologická dostupnosť 60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.

Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.

Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do
24 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.

Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
§ Obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
§ Slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
§ V šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
§ Zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/ hydrochlorotiazidu u ľudí.

Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.

Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.

Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.

Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý Predželatínovaný kukuričný škrob Červený a žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľa obsahujúca 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi
54 rue La Boétie
75008 Paris – - Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/377/001-005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. január 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka zo známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 65,8 mg laktózy (ako monohydrát laktózy). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.
Broskyňové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2776 na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dávkovanie

Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla. Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).

Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom
150 mg;
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 150 mg/12,5 mg.
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 300 mg/12,5 mg.

Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu / 25 mg hydrochlorotiazidu jedenkrát denne. V prípade potreby sa môže Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri časť 4.5).

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentiva neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu
< 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U

pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).

Poškodenie funkcie pečene: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nie je indikovaný u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentivau.

Deti a dospievajúci: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich, pretože bezpečnosť a účinnosť nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

§ Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát)
§ Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4.a 4.6)
§ Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
§ Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
§ Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom.

Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom, dá sa predpokladať podobný účinok.

Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom
s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia dávok musí podávať opatrne.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných

tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním
Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštruktívna hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštruktívnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny. U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.

Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov
s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na to, že zložkou Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5). Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom (pozri časť 4.5). Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne
analytické výsledky v antidopingovom teste.

Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.

U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Prípady fotosenzitívnych reakcií sa vyskytli po tiazidových diuretikách (pozri časť 4.8). Ak sa fotosenzitivita vyskytne počas liečby, odporúča sa ukončiť liečbu. Ak je opakované podanie diuretika nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponovanú oblasť pred slnkom alebo umelým UVA.

Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).

Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami- galaktózovou intoleranciou, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

Akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom: liečivá sulfónamidy alebo liečivá deriváty sulfónamidov môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k prechodnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Hoci je hydrochlorotiazid sulfónamid, doposiaľ sa po hydrochlorotiazide hlásili iba ojedinelé prípady akútneho glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti zraku alebo bolesť očí a typicky sa objavujú v priebehu hodín až týždňov po začatí užívania liečiva. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárna liečba je ukončiť užívanie liečiva tak rýchlo, ako je to možné. Ak vnútroočný tlak nie je kontrolovateľný, možno zvážiť potrebu rýchlej lekárskej alebo chirurgickej liečby. Rizikové faktory rozvoja akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do
300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových diuretík ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri časť 4.4).

Lítium: pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Navyše, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri užívaní Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolon, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúseností s používaním iných liekov tlmiacich renín angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej hladiny
draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového draslíka (pozri
časť 4.4).

Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére : pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).

Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s
nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylosalicylová
(> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršených renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa
musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po zahájení sprievodnej terapie.

Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiách nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podávaním irbesartanu zmenená.

Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:

Alkohol: môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie;

Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);

Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorbcia hydrochlorotiazidu. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa má podávať najmenej jednu hodinu pred alebo štyri hodiny po užití týchto liekov;

Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;

Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);

Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;

Presorické amíny (napríklad noradrenalín): účinok môže byť znížený, ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;

Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol;

Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;

Karbamazepín: súbežné používanie karbamazepínu a hydrochlorotiazidu je spojené s rizikom symptomatickej hyponatrémie. Počas súbežného používania sa majú monitorovať elektrolyty. Ak je možné, má byť použitý iná skupina diuretík;

Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napríklad cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs):

Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že vystavenie sa liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity indukuje humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3
a 4.4).

Hydrochlorotiazid:

Skúsenosti s hydrochlorotiazidom počas tehotenstva sú obmedzené, predovšetkým počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu, jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako je žltačka, poruchu elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženia objemu plazmy a hypoperfúzie placenty bez prospešného prínosu na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na esenciálnu hypertenziu u tehotných žien s výnimkou zriedkavej situácie, keď nie je možné použiť inú liečbu.

Vzhľadom na to, že Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.

Laktácia:

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs):

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau
počas dojčenia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do ľudského mlieka v malom množstve. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, ktorá môže zastaviť produkciu mlieka. Použitie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau počas laktácie sa neodporúča. Ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva používa počas laktácie, dávky majú byť čo najnižšie.

Fertilita:

Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé
príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu:
Z 898 hypertenzných pacientov, ktorí užívali rozdielne dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu (rozpätie: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg) v placebom kontrolovaných skúšaniach, 29,5% z nich hlásilo nežiaduce reakcie. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat (5,6%), únava (4,9%), nauzea/zvracanie (1,8%) a abnormálne močenie (1,4%). Okrem toho, bolo v štúdiách často hlásené aj zvýšenie močovinového dusíka v krvi (BUN-blood urea nitrogen 2,3%), kreatínkinázy (1,7%) a kreatinínu (1,1%).

Tabuľka 1 zahŕňa nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení pozorované v placebom kontrolovaných skúšaniach.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a spontánne hlásenia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Poruchy srdca a srdcovej

Časté: zvýšenie močoviny (BUN) v krvi, kreatinínu a kreatínkinázy
Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére

Menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém

činnosti:

Poruchy nervového systému:	Časté:	závrat
	Menej časté:	ortostatický závrat
	Neznáme:	bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:	Neznáme:	tinnitus

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Poruchy obličiek a močových ciest:

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Neznáme: kašeľ

Časté: nauzea/zvracanie
Menej časté: hnačka
Neznáme: dyspepsia, porucha chuti

Časté: abnormálne močenie
Neznáme: poškodenie funkcie obličiek vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Menej časté: opuch končatín
Neznáme: artralgia, myalgia

Poruchy metabolizmu a výživy: Neznáme: hyperkaliémia

Poruchy ciev: Neznáme: sčervenanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: únava

Poruchy imunitného systému: Neznáme: prípady hypersenzitívnych reakcií ako je angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest: Menej časté: Neznáme:

žltačka
hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: bolesť na hrudníku

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu

Neznáme srdcové arytmie

Neznáme aplastická anémia, depresia kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy nervového systému: Neznáme vertigo, parestézia, závrat, nepokoj

Poruchy oka: Neznáme prechodné rozmazané videnie, xantopsia, akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Neznáme intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia

Neznáme anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca

Neznáme slabosť, svalový kŕč

sústavy a spojivového tkaniva: Poruchy ciev: Neznáme posturálna hypotenzia

Celkové poruchy a reakcie v

Neznáme horúčka

mieste podania:

Poruchy pečene a žlčových ciest:	Neznáme	žltačka (intrahepatálna cholestatická
		žltačka)
Psychické poruchy:	Neznáme	depresia, poruchy spánku

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľa obsahujúca 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi
54 rue La Boétie
75008 Paris – - Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/377/006-010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. január 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka zo známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 38,5 mg laktózy (ako monohydrát laktózy). Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Broskyňové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2875 na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).

Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom
150 mg;
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 150 mg/12,5 mg.
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 300 mg/12,5 mg.

Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/ 25 mg hydrochlorotiazidu raz denne. V prípade potreby sa môže Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri časť 4.5).

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentiva neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu
< 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U

pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).

Poškodenie funkcie pečene: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nie je indikovaný u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentivau.

Deti a dospievajúci: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa neodporúča používať u detí
a dospievajúcich, pretože bezpečnosť a účinnosť nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

§ Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených vi časti 6.1 alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát)
§ Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6)
§ Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
§ Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
§ Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom.

Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom, dá sa predpokladať podobný účinok.

Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom
s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia dávok musí podávať opatrne.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštruktívna hypertrofická kardiomyopatia : tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštruktívnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.

Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však
môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na
to, že zložkou Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5). Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom (pozri časť 4.5). Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne
analytické výsledky v antidopingovom teste.

Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri

používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Prípady fotosenzitívnych reakcií sa vyskytli po tiazidových diuretikách (pozri časť 4.8). Ak sa fotosenzitivita vyskytne počas liečby, odporúča sa ukončiť liečbu. Ak je opakované podanie diuretika nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponovanú oblasť pred slnkom alebo umelým UVA.

Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).

Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami- galaktózovou intoleranciou, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

Akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom: liečivá sulfónamidy alebo liečivá deriváty sulfónamidov môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k prechodnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Hoci je hydrochlorotiazid sulfónamid, doposiaľ sa po hydrochlorotiazide hlásili iba ojedinelé prípady akútneho glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti zraku alebo bolesť očí a typicky sa objavujú v priebehu hodín až týždňov po začatí užívania liečiva. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárna liečba je ukončiť užívanie liečiva tak rýchlo, ako je to možné. Ak vnútroočný tlak nie je kontrolovateľný, možno zvážiť potrebu rýchlej lekárskej alebo chirurgickej liečby. Rizikové faktory rozvoja akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do
300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových diuretík ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri 4.4).

Lítium: pri súbežnom podávaní lítia s inými inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Naviac, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri
užívaní Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiu (napríklad iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúsenosti s používaním iných liekov tlmiacich renín-angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napríklad sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového draslíka (pozri časť 4.4).

Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).

Nesteroidové protizápalové lieky : ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s
nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylosalicylová
(> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršených renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa
musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po zahájení sprievodnej terapie.

Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiách nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podávaním irbesartanu zmenená.

Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:

Alkohol: môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie;

Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);

Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorpcia hydrochlorotiazidu. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa má podávať najmenej jednu hodinu pred alebo štyri hodiny po užití týchto liekov;

Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;

Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);

Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;

Presorické amíny (napríklad. noradrenalín): účinok môže byť znížený ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;

Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol;

Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;

Karbamazepín:súbežné používanie karbamazepínu a hydrochlorotiazidu je spojené s rizikom symptomatickej hyponatrémie. Počas súbežného používania sa majú monitorovať elektrolyty. Ak je možné, má byť použitý iná skupina diuretík;

Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť

diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napr. cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs):

Použite AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že vystavenie sa liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity indukuje humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3
a 4.4).

Hydrochlorotiazid:

Skúsenosti s hydrochlorotiazidom počas tehotenstva sú obmedzené, predovšetkým počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu, jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako je žltačka, poruchu elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženia objemu plazmy a hypoperfúzie placenty bez prospešného prínosu na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na esenciálnu hypertenziu u tehotných žien s výnimkou zriedkavej situácie, keď nie je možné použiť inú liečbu.

Vzhľadom na to, že Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.

Laktácia:

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs):

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau
počas dojčenia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do ľudského mlieka v malom množstve. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, ktorá môže zastaviť produkciu mlieka. Použitie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau počas laktácie sa neodporúča. Ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva používa počas laktácie, dávky majú byť čo najnižšie.

Fertilita:

Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé
príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu:
Z 898 hypertenzných pacientov, ktorí užívali rozdielne dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu (rozpätie: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg) v placebom kontrolovaných skúšaniach, 29,5% z nich hlásilo nežiaduce reakcie. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat (5,6%), únava (4,9%), nauzea/zvracanie (1,8%) a abnormálne močenie (1,4%). Okrem toho, bolo v štúdiách často hlásené aj zvýšenie močovinového dusíka v krvi (BUN-blood urea nitrogen 2,3%), kreatínkinázy
(1,7%) a kreatinínu (1,1%).

Tabuľka 1 zahŕňa nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení pozorované v placebom kontrolovaných skúšaniach.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a spontánne hlásenia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti:

Časté: zvýšenie močoviny (BUN) v krvi, kreatinínu a kreatínkinázy
Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére

Menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém

Poruchy nervového systému: Časté: závrat
Menej časté: ortostatický závrat
Neznáme: bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu: Neznáme: tinnitus

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Neznáme: kašeľ

Časté: nauzea/zvracanie
Menej časté: hnačka
Neznáme: dyspepsia, porucha chuti

Poruchy obličiek a močových Časté: abnormálne močenie

ciest: Neznáme: poškodenie funkcie obličiek vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Menej časté: opuch končatín
Neznáme: artralgia, myalgia

Poruchy metabolizmu a výživy: Neznáme: hyperkaliémia

Poruchy ciev: Neznáme: sčervenanie

Celkové poruchy a reakcie v

Časté: únava

mieste podania: Poruchy imunitného systému: Neznáme: prípady hypersenzitívnych reakcií ako je
angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest: Menej časté: Neznáme:

žltačka
hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: bolesť na hrudníku

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu

Neznáme srdcové arytmie

Neznáme aplastická anémia, depresia kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy nervového systému: Neznáme vertigo, parestézia, závrat, nepokoj

Poruchy oka: Neznáme prechodné rozmazané videnie, xantopsia, akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Poruchy obličiek a močových

Neznáme ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Neznáme pankreatitída, anorexia, hnačka, zápcha, dráždenie žalúdka, sialadenitída, strata chuti do jedla

Neznáme intersticiálna nefritída, renálna

ciest: d y sfunkcia

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Neznáme anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída), reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej Neznáme slabosť, svalový kŕč

sústavy a spojivového tkaniva:

Poruchy ciev: Neznáme posturálna hypotenzia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Neznáme horúčka

Poruchy pečene a žlčových ciest: Neznáme žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Psychické poruchy: Neznáme depresia, poruchy spánku

Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času užitia a od závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu tekutín a solí.

Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochloriémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.

Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, kombinácie
ATC kód C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.

Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez
ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú

aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách pričom účinok pretrváva približne 6-12 hodín.

Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. V porovnaní s placebom, kombinácia
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/diastolické zníženie do 13,6/11,5 mmHg.

Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) (13,3 a 8,3 mmHg).

V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Vrchol účinku sa dosiahne 3-6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/diastolickou redukciou o 15,8/10,0 mmHg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau 150 mg/12,5 mg bol
100% pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68% pre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg a 76% Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva
300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného tlaku v čase vrcholu účinku a s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.

U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/diastolického tlaku o 11,1/7,2 mmHg.

Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1-2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6-8 týždňov.
V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau nebola špecificky študovaná.

Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Účinnosť Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom. Ak sa irbesartan podáva súčasne
s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.

Účinnosť a bezpečnosť Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP ≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne-kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou.

Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan 150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid
300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.

Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).

Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.

Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau je absolútna perorálna biologická dostupnosť 60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.

Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.

Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu

značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do
24 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.

Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
§ obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
§ slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
§ v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
§ zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu
(blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.

Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.

Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.

Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu,

dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.

Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza
Oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol 3000
Červený a žltý oxid železitý
Karnaubský vosk.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi
54 rue La Boétie
75008 Paris – - Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/377/011-016
EU/1/06/377/029-030

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. január 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka zo známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 89,5 mg laktózy (ako monohydrát laktózy). Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Broskyňové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2876 na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).

Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom
150 mg;
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 150 mg/12,5 mg.
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 300 mg/12,5 mg.

Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/ 25 mg hydrochlorotiazidu raz denne. V prípade potreby sa môže Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri časť 4.5).

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentiva neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu
< 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U

pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).

Poškodenie funkcie pečene: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nie je indikovaný u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentivau.

Deti a dospievajúci: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa neodporúča používať u detí
a dospievajúcich, pretože bezpečnosť a účinnosť nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

§ Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených vi časti 6.1 alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát)
§ Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6)
§ Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
§ Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
§ Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom.

Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom, dá sa predpokladať podobný účinok.

Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom
s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia dávok musí podávať opatrne.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a spontánne hlásenia

Menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém

Poruchy nervového systému: Časté: závrat
Menej časté: ortostatický závrat
Neznáme: bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu: Neznáme: tinnitus

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Neznáme: kašeľ

Časté: nauzea/zvracanie
Menej časté: hnačka
Neznáme: dyspepsia, porucha chuti

Poruchy obličiek a močových Časté: abnormálne močenie'

ciest: Neznáme: poškodenie funkcie obličiek vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Menej časté: opuch končatín
Neznáme: artralgia, myalgia

Poruchy metabolizmu a výživy: Neznáme: hyperkaliémia

Poruchy ciev: Neznáme: sčervenanie

Celkové poruchy a reakcie v

Časté: únava

mieste podania: Poruchy imunitného systému: Neznáme: prípady hypersenzitívnych reakcií ako je
angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest: Menej časté: Neznáme:

žltačka
hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: bolesť na hrudníku

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu

Neznáme srdcové arytmie

Neznáme aplastická anémia, depresia kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy nervového systému: Neznáme vertigo, parestézia, závrat, nepokoj

Poruchy oka: Neznáme prechodné rozmazané videnie, xantopsia, akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Neznáme intersticiálna nefritída, renálna

ciest: d y sfunkcia

Poruchy kostrovej a svalovej Neznáme slabosť, svalový kŕč

sústavy a spojivového tkaniva:

Poruchy ciev: Neznáme posturálna hypotenzia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Neznáme horúčka

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi
54 rue La Boétie
75008 Paris – - Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/377/017-022
EU/1/06/377/031-032

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. január 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka zo známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 53,3 mg laktózy (ako monohydrát laktózy). Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Ružové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2788 na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).

Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom
150 mg;
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 150 mg/12,5 mg.
§ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom 300 mg/12,5 mg.

Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/ 25 mg hydrochlorotiazidu raz denne. V prípade potreby sa môže Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri časť 4.5).

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentiva neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu
< 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).

Poškodenie funkcie pečene : Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nie je indikovaný u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Irbesartan Hydrochlorothiazide
Zentivau.

Deti a dospievajúci: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa neodporúča používať u detí
a dospievajúcich, pretože bezpečnosť a účinnosť nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

§ Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených vi časti 6.1 alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát)
§ Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6)
§ Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
§ Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
§ Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom.

Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom, dá sa predpokladať podobný účinok.

Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom
s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia dávok musí podávať opatrne.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštruktívna hypertrofická kardiomyopatia : tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštruktívnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.

Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s
cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na
to, že zložkou Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivau je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U
rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Irbesartan
Hydrochlorothiazide Zentiva sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5). Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentivaom (pozri časť 4.5).
Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingovom teste.

Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a spontánne hlásenia

Menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém

Poruchy nervového systému: Časté: závrat
Menej časté: ortostatický závrat
Neznáme: bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu: Neznáme: tinnitus

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Neznáme: kašeľ

Časté: nauzea/zvracanie
Menej časté: hnačka
Neznáme: dyspepsia, porucha chuti

Poruchy obličiek a močových Časté: abnormálne močenie

ciest: Neznáme: poškodenie funkcie obličiek vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Menej časté: opuch končatín
Neznáme: artralgia, myalgia

Poruchy metabolizmu a výživy: Neznáme: hyperkaliémia

Poruchy ciev: Neznáme: sčervenanie

Celkové poruchy a reakcie v

Časté: únava

mieste podania: Poruchy imunitného systému: Neznáme: prípady hypersenzitívnych reakcií ako je
angioedém, vyrážka, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest: Menej časté: Neznáme:

žltačka
hepatitída, abnormálna funkcia pečene

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: bolesť na hrudníku

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu

Neznáme srdcové arytmie

Neznáme aplastická anémia, depresia kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy nervového systému: Neznáme vertigo, parestézia, závrat, nepokoj

Poruchy oka: Neznáme prechodné rozmazané videnie, xantopsia, akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Neznáme intersticiálna nefritída, renálna

ciest: d y sfunkcia

Poruchy kostrovej a svalovej Neznáme slabosť, svalový kŕč

sústavy a spojivového tkaniva:

Poruchy ciev: Neznáme posturálna hypotenzia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Neznáme horúčka

dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.

Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Predželatinovaný škrob Oxid kremičitý Magnéziumstearát
Červený a žltý oxid železitý

Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol 3350
Červený a čierny oxid železitý
Karnaubský vosk.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi
54 rue La Boétie
75008 Paris – - Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/377/023-028
EU/1/06/377/033-034

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. január 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	5,03	0,00	5,03
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x1x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG TABLETY tbl 14x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG TABLETY tbl 28x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG TABLETY tbl 56x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a
IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 150 MG/12,5 MG TABLETY tbl 98x150 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	C09DA04Irbesartán a diuretiká	Rp	G	n/a	n/a	n/a