INVEGA tbl plg 98x6 mg (bli.PCTFE/PVC/Alu - biely)

Ochorenia oka Konjunktivitída, Suché oko, Výtok z oka, Vyvracanie očí, Opuch oka, Chrasta na okraji očného viečka, Opuch očného viečka, Glaukóm, Zvýšené slzenie, Okulárna hyperémia, Fotofóbia, Rozmazané videnie, Znížená zraková ostrosť
Ochorenia ucha a labyrintu Bolesť ucha, Tinitus

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Predsieňová fibrilácia, Atrioventrikulárny blok

Cievne poruchy Sčervenanie

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu



Ochorenia pečene a žlčových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva




Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Kašeľ, Dysfónia, Dyspnoe, Epistaxa, Hyperventilácia, Kongescia nosovej sliznice, Opuch nosa, Faryngolaryngálna bolesť, Aspiračná pneumónia, Produktívny kašeľ, Pulmonárna kongescia, Šelest, Respiračná porucha, Kongescia dýchacej sústavy, Rinorea, Kongescia dutín, Spánkový apnoický syndróm, Sipot
Abdominálny diskomfort, Bolesť brucha, Aptyalizmus, Cheilitída, Zápcha, Diarea, Dyspepsia, Dysfágia, Inkontinencia stolice, Fekalóm, Gastritída, Intestinálna obštrukcia, Opuch pery, Nauzea, Žalúdočné ťažkosti
Žltačka

Akné, Angioneurotický opuch, Lupiny, Suchá koža, Erytém, Hyperkeratóza, Pruritus, Vyrážka, Erytematózna vyrážka, Generalizovaná vyrážka, Makulopapulózna vyrážka, Papulózna vyrážka, Seboroická dermatitída, Sfarbenie kože, Kožné poruchy, Kožné lézie
Artralgia, Bolesť chrbta, Stuhnutosť kĺbov, Svalové kŕče, Pichavá bolesť svalov, Svalová slabosť, Muskuloskeletálna bolesť hrudníka, Muskuloskeletálna stuhnutosť, Myalgia, Bolesť krku, Bolesť končatín, Nezvyčajné držanie tela, Rabdomyolýza, Tortikolis

Poruchy obličiek a močovej Dyzúria, Enuréza, Polakizúria, Inkontinencia moču sústavy

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zväčšenie prsníkov, Poruchy ejakulácie, Neschopnosť ejakulácie, Poruchy menštruačného cyklu, Priapizmus, Retrográdna ejakulácia, Sexuálna dysfunkcia, Vaginálny výtok

Celkové ochorenia Nežiaduca reakcia na liek, Hrudný diskomfort, Bolesť na hrudi, Triaška, Ťažkosti, Syndróm z vynechania lieku, Opuch tváre, Necítiť sa vo svojej koži, Porucha chôdze, Generalizovaný opuch, Príznaky podobné chrípke, Nevoľnosť, Periférny edém, Periférny chlad, Jamkovitý edém, Pyrexia, Pomalosť, Smäd

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie ALT, Zvýšenie AST, Zvýšenie CPK v krvi, Zvýšenie glukózy v krvi, Zníženie tlaku krvi, Zvýšenie hladiny prolaktínu
v krvi, Pokles telesnej teploty, Zvýšenie telesnej teploty, Predĺženie QT intervalu, Zvýšený počet eozinofilov, Pokles hematokritu, Pokles hemoglobínu, Zvýšenie pulzovej frekvencie, Zvýšenie transamináz, Zníženie počtu bielych krviniek

Starší pacienti
V štúdii zahŕňajúcej starších pacientov so schizofréniou sa pozoroval podobný bezpečnostný profil paliperidónu ako u mladších pacientov. INVEGA sa neskúšala u starších pacientov s demenciou.
V klinických štúdiách s niektorými atypickými antipsychotikami sa hlásilo zvýšené riziko úmrtia a cerebrovaskulárnych príhod (pozri časť 4.4).

Príhody, ktoré sa špecificky týkajú tejto liekovej skupiny

Extrapyramídové symptómy (EPS). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi placebom a 3 mg a 6 mg dávkami INVEGA. EPS v závislosti od dávky sa pozorovali pri oboch vyšších dávkach INVEGA (9 mg a 12 mg). Sumárna analýza EPS zahŕňala nasledujúce symptómy: dyskinéziu, dystóniu, hyperkinézu, parkinsonizmus a tremor.

Zvýšenie telesnej hmotnosti. V klinických štúdiách porovnávajúcich podiely pacientov s prírastkom telesnej hmotnosti ≥ 7% sa zistil podobný výskyt zvýšenia telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich INVEGA
v dávke 3 mg a 6 mg ako u pacientov užívajúcich placebo, resp. vyšší výskyt u pacientov užívajúcich
INVEGA v dávke 9 mg a 12 mg.

Laboratórne vyšetrenia: sérová hladina prolaktínu. V klinických štúdiách sa u 67% pacientov liečených
INVEGA pozorovalo stredné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu, avšak potenciálne nežiaduce účinky
v dôsledku vyššej sérovej hladiny prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, gynekomastia) sa celkovo opísali
u 2% pacientov. Najvyššie priemerné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu sa obyčajne pozorovalo na 15. deň
liečby, ale vyššie hladiny ako na začiatku pretrvávali aj na konci štúdie.

Účinky tejto triedy liekov
Pri použití antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhle nevysvetliteľné úmrtie, zástava srdca a torsade de pointes.

4.9 Predávkovanie

Vo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví príznakmi, ktoré sú vystupňovanými známymi farmakologickými účinkami paliperidónu, t.j. ospalosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Pri hodnotení nutnosti liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním. Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Majú sa zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a dostatočná oxygenácia a ventilácia. Okamžite je potrebné zahájiť sledovanie kardiovaskulárnych paramerov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie cirkulácie je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín alebo aplikácie sympatomimetík. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (až po intubácii u pacienta v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom. V prípade vážnych extrapyramídových príznakov sa majú podať parasympatolytiká. Pacienta je potrebné pozorne sledovať až do jeho zotavenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13

INVEGA obsahuje racemickú zmes (+)- a (-) paliperidónu.

Mechanizmus účinku

Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotoninergné 5-HT2 receptory a na dopamínergné D2 receptory. Paliperidón inhibuje aj alfa1-adrenergné receptory a o niečo menej aj histamínergné H1 receptory a alfa2-adrenergné receptory. Farmakologická aktivita (+)- a (-)-enantiomérov paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholinergné receptory. Aj keď je paliperidón silným antagonistom dopamínových D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a menej ovplyvňuje motorické funkcie ako tradičné neuroleptiká. Prevažná inhibícia serotonínu môže znižovať sklon paliperidónu k vyvolaniu extrapyramídových vedľajších účinkov.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť
Účinnosť INVEGA sa preukázala v troch multicentrických, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených,
6-týždňových štúdiách zahŕňajúcich pacientov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Dávkovanie INVEGA bolo rôzne vo všetkých štúdiách a pohybovalo sa v rozmedzí 3-15 mg jedenkrát denne. Primárnym sledovaným parametrom účinnosti bolo zníženie celkového skóre škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS), ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Všetky sledované dávky INVEGA sa líšili od placeba na
4. deň (p < 0,05). Medzi sekundárne sledované parametre účinnosti patrila stupnica osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP) a stupnica klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S). Vo všetkých troch štúdiách mal INVEGA lepší účinok na PSP a CGI-S ako placebo.

Stupnica pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu (PANSS) Celková hodnota – zmena na konci
(LCOF) oproti východiskovej hodnote pre štúdie R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 a R076477-SCH-
305: analýza celej skupiny s plánovanou liečbou

	Placebo	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)

Priemerná východisková hodnota (SD)
94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)

Priemerná zmena (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)


R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)

Priemerná zmena (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
P-hodnota (vs. placebo) 0,006 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)


R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)

Priemerná zmena (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
Poznámka: Negatívna zmena hodnoty odráža zlepšenie stavu. Vo všetkých 3 štúdiách sa použila aktívna kontrola (olanzapín v dávke 10 mg). LOCF = posledné pozorovanie vykonané dopredu. Použila sa PANSS verzia 1-7. V štúdii R076477-SCH-305 sa sledovala aj 15 mg dávka, avšak výsledky nie sú uverejnené, pretože použitá dávka presahuje najvyššiu odporučenú dennú dávku 12 mg.

V dlhodobej štúdii skúmajúcej zachovanie účinnosti bol INVEGA významne účinnejší ako placebo
z hľadiska udržania kontroly symptómov a oddialenia relapsu schizofrénie. Po 6-týždňovej liečbe akútnej epizódy a stabilizácii stavu po ďalšej 8-týždňovej liečbe pomocou INVEGA (dávkovanie 3-15 mg denne) boli pacienti randomizovaní pomocou dvojitého zaslepenia na pokračovanie liečby INVEGA alebo podávanie placeba až do relapsu príznakov schizofrénie. Štúdia bola ukončená skôr z dôvodu významne dlhšieho času do vzniku recidívy u pacientov liečených INVEGA v porovnaní s placebom (p=0,053).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V odporučenom rozmedzí klinických dávok (3 - 12 mg) je farmakokinetika paliperidónu po podaní
INVEGA závislá od veľkosti dávky.

Absorpcia
Po jednorazovom podaní vykazuje INVEGA postupné zvyšovanie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky,
v dôsledku čoho plazmatické koncentrácie paliperidónu kontinuálne stúpajú až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) približne 24 hodín po podaní. Pri dávkovaní INVEGA raz denne sa rovnovážne koncentrácie paliperidónu dosiahnu u väčšiny pacientov v priebehu 4-5 dní.

Paliperidón je aktívny metabolit risperidónu. Vďaka charakteristickému uvoľňovaniu účinnej látky
z INVEGA dochádza len k minimálnemu kolísaniu hodnôt medzi maximálnou a minimálnou hodnotou v porovnaní s liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním risperidónu (ukazovateľ kolísania 38%
v porovnaní so 125%).

Absolútna hodnota biologickej dostupnosti paliperidónu po perorálnom podaní INVEGA je 28% (90% CI je
23%-33%).

Podanie paliperidónu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii so štandardnou stravou bohatou na tuky a cukry zvyšuje hodnoty Cmax a AUC paliperidónu až o 50-60% v porovnaní s jeho podaním nalačno.

Distribúcia
Paliperidón sa rýchlo šíri do celého organizmu. Jeho zdanlivý distribučný objem je 487 l. Väzba paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74%. Paliperidón sa viaže najmä na α1-kyslý glykoproteín a albumín.

Biotransformácia a eliminácia
Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) označeného rádioaktívnym 14C sa 59% z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu v pečeni. Približne 80% z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11% v stolici. In vivo boli identifikované 4 metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5% z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia
a benzisoxazolové štiepenie. Aj keď sa v štúdiách in vitro naznačil význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 v metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní INVEGA osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej
pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Terminálny polčas eliminácie paliperidónu je približne 23 hodín.

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne údaje in vivo a klinický význam nie je známy.

Porucha funkcie pečene
Paliperidón sa významnejšie nemetabolizuje v pečeni. V štúdii zahŕňajúcej osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých osôb. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C).

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia paliperidónu sa znižuje so zhoršujúcou sa funkciou obličiek. Celkový klírens paliperidónu u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až < 80 ml/min) bol nižší o 32%, u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až < 50 ml/min) bol nižší o 64% a u osôb
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol nižší o 71%. Priemerná hodnota terminálneho polčasu eliminácie paliperidónu u osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola 24, 40 resp. 51 hodín v porovnaní s 23 hodinami u osôb s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min).

Staršie osoby
Údaje získané v štúdii farmakokinetiky paliperidónu u starších osôb (vek ≥ 65 rokov, n = 26) naznačujú, že zdanlivý klírens paliperidónu v rovnovážnom stave po podaní INVEGA bol o 20% nižší ako u mladších dospelých osôb (vek: 18-45 rokov, n = 28). Na druhej stane sa pri analýze populačnej farmakokinetiky vrátane pacientov so schizofréniou nezistil výraznejší účinok veku po úprave vzhľadom na vekovo-závislé zníženie hodnoty klírensu kreatinínu.

Rasa
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili rozdiely závislé na rase z hľadiska farmakokinetiky paliperidónu po podaní INVEGA.

Pohlavie
Zdanlivý klírens paliperidónu po podaní INVEGA u žien je približne o 19% nižší ako u mužov. Tento rozdiel je spôsobený odlišným objemom tukového tkaniva v organizme a odlišným klírensom kreatinínu u oboch pohlaví.

Fajčenie
V štúdiách in vitro využívajúcich enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z toho dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vo farmakokinetickej analýze populácie sa preukázala mierne znížená expozícia voči paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že je tento rozdiel klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. Paliperidón nemal teratogénne účinky u potkanov a králikov. V štúdiách skúmajúcich reprodukčnú toxicitu risperidónu
u potkanov, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam
zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat. V štúdiách sa nezistili žiadne genotoxické účinky paliperidónu. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat). Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D2-receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pre 3 mg tabletu: Obalené jadro tablety: Polyetylénoxid 200K Chlorid sodný
Povidón (K29-32) Kyselina stearová Butylhydroxytoluén E321
Oxid železitý (žltý) E172
Polyetylénoxid 7000K
Oxid železitý (červený) E172
Hydroxyetylcelulóza
Polyetylénglykol 3350
Acetát celulózy

Farebný obal: Hypromelóza
Oxid titaničitý E171
Monohydrát laktózy Triacetín Karnaubský vosk

Atrament:
Čierny oxid železitý E172
Propylénglykol
Hypromelóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaše: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše:
Biela zatavená fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným uzáverom z polypropylénu. Každá fľaša obsahuje 2 vrecká s 1 g vysušujúceho silica gélu (oxid kremičitý) (vrecko je vyrobené zo zdravotne nezávadného polyetylénu).

Veľkosť balenia 30 a 350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Blistre:

• Polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Biely polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Orientovaný polyamid (OPA)-hliník-polyvinylchlorid (PVC)/hliník pretláčacia vrstva. Veľkosť balenia 14, 28, 49, 56 a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/395/1-5
EU/1/07/395/21-25
EU/1/07/395/41-44
EU/1/07/395/57-58
EU/1/07/395/65-67



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25/06/2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európske liekovej agentúry (EMEA):
http://www.emea.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 6 mg paliperidónu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Trojvrstvové, valcovité, pozdĺžne béžové tablety ( v tvare kapsuly) s potlačou “PAL 6”



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

INVEGA je indikovaný na liečbu schizofrénie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
INVEGA sa podáva perorálne. Odporúčaná dávka INVEGA je 6 mg jedenkrát denne, podaná ráno. Užívanie INVEGA je potrebné štandardizovať podľa stravovacieho režimu (pozri časť 5.2). Pacienta treba poučiť, aby INVEGA užíval vždy nalačno alebo vždy pri raňajkách a aby nestriedal jeho užívanie nalačno a najedený. Titrácia úvodnej dávky nie je potrebná. U niektorých pacientov môže byť vhodné zahájiť liečbu nižšou alebo vyššou dávkou v odporučenom rozmedzí 3-12 mg raz denne. V takomto prípade je možné upraviť dávkovanie iba po opätovnom zhodnotení klinického stavu.

INVEGA sa musí prehltnúť celý a zapiť nápojom, nesmie sa hrýzť, deliť ani drviť. Účinná látka sa nachádza vo vnútri nevstrebateľného obalu tablety, z ktorej sa uvoľňuje regulovanou rýchlosťou. Obal tablety sa spolu s nerozpustnými súčasťami jadra z tela vylúči; pacienti sa nemajú znepokojovať, ak občas spozorujú v stolici zvyšky tabliet.

Pacienti s poruchami funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Keďže INVEGA nebol sledovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, u týchto pacientov sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 do < 80 ml/min) sa odporúča úvodné dávkovanie 3 mg raz denne. Dávka sa môže zvýšiť v závislosti na klinickej odpovedi a tolerancii.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 do < 50 ml/min) sa odporúča dávkovanie INVEGA 3 mg raz denne. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 10 do < 30 ml/min) sa odporúča úvodné dávkovanie INVEGA 3 mg každý druhý deň, ktoré sa môže zvýšiť na 3 mg raz denne po zhodnotení klinického stavu. Keďže INVEGA nebol študovaný
u pacientov s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min, u týchto pacientov sa používanie neodporúča.

Starší pacienti
Odporučenia týkajúce sa dávkovania u starších osôb s normálnou funkciou obličiek (≥ 80 ml/min) sú rovnaké ako pre dospelých s normálnou funkciou obličiek. Avšak, starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, a preto sa môže vyžadovať úprava dávkovania podľa funkcie obličiek (pozri vyššie Pacienti
s poruchou funkcie obličiek). INVEGA sa musí opatrne používať u starších pacientov s demenciou a rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu (pozri časť 4.4).

Deti
Bezpečnosť a účinnosť INVEGA u pacientov mladších ako 18 rokov sa nesledovala. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.

Iné osobitné skupiny pacientov
Nie je potrebná úprava dávkovania INVEGA v súvislosti s pohlavím, rasou alebo fajčením. (Pre údaje týkajúce sa gravidných a dojčiacich žien pozri časť 4.6)

Prechod na liečbu inými antipsychotikami
K dispozícii nie sú žiadne systematicky zhromaždené údaje o prechode z liečby INVEGA na liečbu inými antipsychotikami. Vzhľadom na rozdielne farmakodynamické a farmakokinetické profily jednotlivých antipsychotík je možné prejsť na liečbu iným antipsychotikom len pod dohľadom lekára.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na paliperidón, risperidón, alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

QT interval
Podobne ako pri iných antipsychotikách, je potrebná opatrnosť pri predpisovaní INVEGA pacientom so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, resp. pri súčasnom užívaní iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm
Pri liečbe antipsychotikami, vrátane paliperidónu, bol hlásený neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou instabilitou, poruchami vedomia
a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy zahŕňajú myoglobinúriu (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie funkcie obličiek. Ak sa u pacienta objavia príznaky NMS, je potrebné vysadiť všetky antipsychotiká, vrátane INVEGA.

Tardívna dyskinéza
Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spájala s indukciou tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane INVEGA.

Hyperglykémia
V klinických štúdiách s INVEGA sa pozorovali zriedkavé nežiaduce reakcie spojené s glukózou, napr. zvýšená hladina glukózy v krvi. Podobne ako pri iných antipsychotikách, odporúča sa vhodné klinické sledovanie u diabetikov a pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus.

Ortostatická hypotenzia
Vzhľadom na alfa-sympatolytický účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú hypotenziu. Zo spoločných údajov získaných v troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdiách
s fixnou dávkou INVEGA (3, 6, 9 a 12 mg) vyplýva, že ortostatická hypotenzia sa vyskytovala u 2,5% pacientov liečených INVEGA v porovnaní s 0,8% pacientov užívajúcich placebo. INVEGA sa musí opatrne používať u pacientov so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prenosu srdcového vzruchu), cerebrovaskulárnymi ochoreniami alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče
INVEGA sa musí opatrne používať u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, kedy je znížený prah kŕčov.

Možnosť vzniku nepriechodnosti tráviaceho traktu
Keďže INVEGA tableta nie je deformovateľná a výraznejšie nemení svoj tvar v tráviacom trakte, INVEGA sa obyčajne nemá predpisovať pacientom s výrazným zúžením tráviaceho traktu (patologickým alebo iatrogénnym) alebo pacientom s dysfágiou alebo výraznými problémami pri prehĺtaní tabliet. U pacientov so známymi striktúrami v súvislosti s prehĺtaním nedeformovateľných foriem liekov s predĺženým
uvoľňovaním sa zriedkavo opísali príznaky nepriechodnosti tráviaceho traktu. Vzhľadom na svoju liekovú formu s riadeným uvoľňovaním sa INVEGA má používať len u pacientov, ktorí dokážu prehltnúť celú tabletu.

Stavy spojené so skrátenou pasážou potravy tráviacim traktom
Stavy spojené so skrátenou pasážou potravy tráviacim traktom, napr. ochorenia sprevádzané chronickou hnačkou, môžu viesť k nižšej absorpcii paliperidónu.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú zvýšené plazmatické hladiny paliperidónu, a preto je
u niektorých pacientov potrebná úprava dávkovania (viď časti 4.2 a 5.2). O pacientoch s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min nie sú dostupné žiadne údaje. Z toho dôvodu sa paliperidón nemá podávať pacientom s klírensom kreatínínu pod 10 ml/min.

Porucha funkcie pečene
O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C) nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Starší pacienti s demenciou
INVEGA nebol sledovaný u starších pacientov s demenciou. Preto, kým údaje nepreukážu inak, skúsenosti s risperidónom sú použiteľné tiež pre paliperidón.

Celková úmrtnosť
Pri meta-analýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu, zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola mortalita 4% v porovnaní s
3,1% u pacientov s placebom.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina vyššieho rizika nie je známa. INVEGA sa musí opatrne používať u starších pacientov s demenciou a rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu.

Parkinsonova choroba a demencia s prítomnosťou Lewyho teliesok
Pri predpisovaní antipsychotík, vrátane INVEGA, pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou Lewyho teliesok (DLB) majú lekári zvážiť pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené vznikom neuroleptického malígneho syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, poruchami rovnováhy, vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.

Priapizmus
Niektoré lieky s alfa-sympatolytickou aktivitou môžu vyvolať priapizmus. Aj keď sa v klinických štúdiách s INVEGA neopísali žiadne prípady priapizmu, paliperidón môže byť spojený s týmto rizikom v dôsledku svojho farmakologického účinku.

Regulácia telesnej teploty
Antipsychotikám sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní INVEGA pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. nadmerné cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súčasné užívanie látok s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Antiemetický účinok
V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. Tento účinok, ak sa vyskytne u ľudí, môže maskovať príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo niektoré stavy, napr. obštrukcia tráviaceho traktu, Reyov syndróm alebo nádor mozgu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní INVEGA v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká zo skupiny IA (napr. chinidín, disopyramid) a III (napr. amiodarón, sotalol), niektorými antihistaminikami, niektorými inými antipsychotikami a niektorými antimalarikami (napr. meflochín).

Možný účinok INVEGA na iné lieky
Nepredpokladá sa, že by paliperidón mal klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.

Vzhľadom na primárne centrálne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) sa INVEGA musí opatrne používať v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi, atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže inhibovať účinok levodopy alebo iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní INVEGA s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať
prah kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochin, atď.).

Možný účinok iných liekov na INVEGA
V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu
v metabolizme paliperidónu. Pri súčasnom podávaní INVEGA s paroxetínom, ktorý je silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku paliperidónu. V štúdiách in vitro sa preukázalo, že paliperidón je substrátom P-glykoproteínu (P-gp).

Súčasné podávanie INVEGA jedenkrát denne s 200 mg karbamazepínu dvakrát denne spôsobilo pokles
Cmax a AUC paliperidónu v ustálenom stave približne o 37%. Tento pokles je v značnej miere spôsobený
35% zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného lieku vylúčeného močom naznačuje, že počas súčasného užívania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť
po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku INVEGA
a ak je potrebné, zvýšiť ju. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom sa má dávka INVEGA prehodnotiť

a ak je to potrebné, znížiť. Trvá 2-3 týždne, kým sa dosiahne úplná indukcia a po vysadení induktora sa účinok za rovnaký čas vytratí. Ostatné lieky alebo rastlinné liečivá, ktoré sú induktormi, napr. rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môžu mať na paliperidón podobný vplyv.

Lieky, ktoré ovplyvňujú čas prechodu gastrointestinálnym traktom, môžu ovplyvniť absorpciu paliperidónu, napr. metoklopramid.

Súčasné užívanie INVEGA s risperidónom
Súčasné užívanie INVEGA s perorálne užívaným risperidónom sa neodporúča, pretože paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu a táto kombinácia môže mať aditívny účinok paliperidónu.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použítí paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách paliperidón nemal žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa niektoré formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Používanie antipsychotík počas posledného trimestra gravidity viedlo u novorodenca
k dlhotrvajúcim, ale prechodným neurologickým poruchám extrapyramídového charakteru. INVEGA sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak je potrebné počas gravidity vysadiť tento liek, musí sa to robiť postupne.

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. INVEGA sa nesmie používať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón môže mať malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na INVEGA.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v klinických štúdiách boli bolesti hlavy, tachykardia, akatízia, sínusová tachykardia, extrapyramídová porucha, somnolencia, závraty, sedácia, tremor, hypertónia, dystónia, ortostatická hypotenzia a sucho v ústach.

Medzi nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pravdepodobne závislé na dávke, patrilo zvýšenie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, zvýšená tvorba slín, vracanie, dyskinézia, akatízia, dystónia, extrapyramídová porucha, hypertónia a parkinsonizmus.

V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov liečených INVEGA sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie na liek. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10
000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek Frekvencia Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			Zvýšená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia			Nočné mory

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek Frekvencia Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Akatízia, točenie hlavy, dystónia, extrapyramídová porucha, hypertónia, parkinsonizmus, sedácia, somnolencia, tremor	Posturálne závraty, dyskinézia, záchvaty typu grand mal, synkopa
Ochorenia oka			Okulogýria
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti		Atrioventrikulárna blokáda I. stupňa, bradykardia, blokáda ramienka, sínusová tachykardia, tachykardia	Palpitácie, sínusová arytmia
Cievne poruchy		Ortostatická hypotenzia	Hypotenzia, ischémia
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu		Bolesti v epigastriu, sucho v ústach, zvýšená tvorba slín, vracanie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalová rigidita
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov			Amenorea, výtok z prsníkov, erektilná dysfunkcia, galaktorea, gynekomastia, nepravidelná menštruácia
Celkové ochorenia		Asténia, únava	Opuchy
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie telesnej hmotnosti	Poruchy na EKG

Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu. Nasleduje zoznam ďalších nežiaducich reakcií na liek,
ktoré boli hlásené pri používaní risperidónu.

Trieda orgánových
systémov Nežiaduca reakcia na liek
Infekcie a nákazy Akarodermatóza, Bronchitída, Bronchopneumónia, Celulitída, Cystitída, Infekcia ucha, Infekcia oka, Chrípka, Lokalizovaná infekcia, Nazofaryngitída, Onychomykóza, Zápal stredného ucha, Chronický zápal stredného ucha, Faryngitída, Pneumónia, Infekcia dýchacej sústavy, Rinitída, Sínusitída, Tonzilitída, Tracheobronchitída, Infekcia horných dýchacích ciest, Infekcia močového traktu, Vírusová infekcia

Ochorenia krvi a lymfatického systému Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Anémia, Granulocytopénia, Neutropénia, Trombocytopénia

Hypersenzitivita na liek, Hypersenzitivita

Hyperprolaktémia, Neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu
Anorexia, Nechutenstvo, Diabetická ketoacidóza, Polydipsia

Agitovanosť, Anorgazmia, Úzkosť, Otupenosť, Stav zmätenosti, Insomnia, Pokles libida, Apatia, Mánia, Stredná insomnia, Nervozita, Nepokoj, Poruchy spánku

Poruchy nervového systému
Akinézia, Porucha rovnováhy, Bradykinézia, Cerebrálna ischémia, Cerebrovaskulárna príhoda, Cerebrovaskulárna porucha, Rigidita (fenomén ozubeného kolesa), Konvulzia, Porucha koordinácie, Znížená úroveň vedomia, Diabetická kóma, Porucha pozornosti, Slintanie, Dyzartria, Hypersomnia, Hypoestézia, Hypokinéza, Letargia, Strata vedomia, Maskovitá tvár, Porucha pohybu, Samovoľné kontrakcie svalov, Neuroleptický malígny syndróm, Parkinsonovský tremor v pokoji, Porucha reči, Tardívna dyskinéza, Tranzitórny ischemický atak, Nereagovanie na stimuly

Ochorenia oka Konjunktivitída, Suché oko, Výtok z oka, Vyvracanie očí, Opuch oka, Chrasta na okraji očného viečka, Opuch očného viečka, Glaukóm, Zvýšené slzenie, Okulárna hyperémia, Fotofóbia, Rozmazané videnie, Znížená zraková ostrosť
Ochorenia ucha a labyrintu Bolesť ucha, Tinitus

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Predsieňová fibrilácia, Atrioventrikulárny blok

Cievne poruchy Sčervenanie

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu



Ochorenia pečene a žlčových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva




Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Kašeľ, Dysfónia, Dyspnoe, Epistaxa, Hyperventilácia, Kongescia nosovej sliznice, Opuch nosa, Faryngolaryngálna bolesť, Aspiračná pneumónia, Produktívny kašeľ, Pulmonárna kongescia, Šelest, Respiračná porucha, Kongescia dýchacej sústavy, Rinorea, Kongescia dutín, Spánkový apnoický syndróm, Sipot
Abdominálny diskomfort, Bolesť brucha, Aptyalizmus, Cheilitída, Zápcha, Diarea, Dyspepsia, Dysfágia, Inkontinencia stolice, Fekalóm, Gastritída, Intestinálna obštrukcia, Opuch pery, Nauzea, Žalúdočné ťažkosti
Žltačka

Akné, Angioneurotický opuch, Lupiny, Suchá koža, Erytém, Hyperkeratóza, Pruritus, Vyrážka, Erytematózna vyrážka, Generalizovaná vyrážka, Makulopapulózna vyrážka, Papulózna vyrážka, Seboroická dermatitída, Sfarbenie kože, Kožné poruchy, Kožné lézie
Artralgia, Bolesť chrbta, Stuhnutosť kĺbov, Svalové kŕče, Pichavá bolesť svalov, Svalová slabosť, Muskuloskeletálna bolesť hrudníka, Muskuloskeletálna stuhnutosť, Myalgia, Bolesť krku, Bolesť končatín, Nezvyčajné držanie tela, Rabdomyolýza, Tortikolis

Poruchy obličiek a močovej Dyzúria, Enuréza, Polakizúria, Inkontinencia moču sústavy

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zväčšenie prsníkov, Poruchy ejakulácie, Neschopnosť ejakulácie, Poruchy menštruačného cyklu, Priapizmus, Retrográdna ejakulácia, Sexuálna dysfunkcia, Vaginálny výtok

Celkové ochorenia Nežiaduca reakcia na liek, Hrudný diskomfort, Bolesť na hrudi, Triaška, Ťažkosti, Syndróm z vynechania lieku, Opuch tváre, Necítiť sa vo svojej koži, Porucha chôdze, Generalizovaný opuch, Príznaky podobné chrípke, Nevoľnosť, Periférny edém, Periférny chlad, Jamkovitý edém, Pyrexia, Pomalosť, Smäd

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie ALT, Zvýšenie AST, Zvýšenie CPK v krvi, Zvýšenie glukózy v krvi, Zníženie tlaku krvi, Zvýšenie hladiny prolaktínu
v krvi, Pokles telesnej teploty, Zvýšenie telesnej teploty, Predĺženie QT intervalu, Zvýšený počet eozinofilov, Pokles hematokritu, Pokles hemoglobínu, Zvýšenie pulzovej frekvencie, Zvýšenie transamináz, Zníženie počtu bielych krviniek

Starší pacienti
V štúdii zahŕňajúcej starších pacientov so schizofréniou sa pozoroval podobný bezpečnostný profil paliperidónu ako u mladších pacientov. INVEGA sa neskúšala u starších pacientov s demenciou.
V klinických štúdiách s niektorými atypickými antipsychotikami sa hlásilo zvýšené riziko úmrtia a cerebrovaskulárnych príhod (pozri časť 4.4).

Príhody, ktoré sa špecificky týkajú tejto liekovej skupiny

Extrapyramídové symptómy (EPS). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi placebom a 3 mg a 6 mg dávkami INVEGA. EPS v závislosti od dávky sa pozorovali pri oboch vyšších dávkach INVEGA (9 mg a 12 mg). Sumárna analýza EPS zahŕňala nasledujúce symptómy: dyskinéziu, dystóniu, hyperkinézu, parkinsonizmus a tremor.

Zvýšenie telesnej hmotnosti. V klinických štúdiách porovnávajúcich podiely pacientov s prírastkom telesnej hmotnosti ≥ 7% sa zistil podobný výskyt zvýšenia telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich INVEGA
v dávke 3 mg a 6 mg ako u pacientov užívajúcich placebo, resp. vyšší výskyt u pacientov užívajúcich
INVEGA v dávke 9 mg a 12 mg.

Laboratórne vyšetrenia: sérová hladina prolaktínu. V klinických štúdiách sa u 67% pacientov liečených
INVEGA pozorovalo stredné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu, avšak potenciálne nežiaduce účinky
v dôsledku vyššej sérovej hladiny prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, gynekomastia) sa celkovo opísali
u 2% pacientov. Najvyššie priemerné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu sa obyčajne pozorovalo na 15. deň
liečby, ale vyššie hladiny ako na začiatku pretrvávali aj na konci štúdie.

Účinky tejto triedy liekov
Pri použití antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhle nevysvetliteľné úmrtie, zástava srdca a torsade de pointes.

4.9 Predávkovanie

Vo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví príznakmi, ktoré sú vystupňovanými známymi farmakologickými účinkami paliperidónu, t.j. ospalosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Pri hodnotení nutnosti liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním. Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Majú sa zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a dostatočná oxygenácia a ventilácia. Okamžite je potrebné zahájiť sledovanie kardiovaskulárnych paramerov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie cirkulácie je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín alebo aplikácie sympatomimetík. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (až po intubácii u pacienta v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom. V prípade vážnych extrapyramídových príznakov sa majú podať parasympatolytiká. Pacienta je potrebné pozorne sledovať až do jeho zotavenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13

INVEGA obsahuje racemickú zmes (+)- a (-) paliperidónu.

Mechanizmus účinku
Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotoninergné 5-HT2 receptory a na dopamínergné D2 receptory. Paliperidón inhibuje aj alfa1-adrenergné receptory a o niečo menej aj histamínergné H1 receptory a alfa2-adrenergné receptory. Farmakologická aktivita (+)- a (-)-enantiomérov paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholinergné receptory. Aj keď je paliperidón silným antagonistom dopamínových D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a menej ovplyvňuje motorické funkcie ako tradičné neuroleptiká. Prevažná inhibícia serotonínu môže znižovať sklon paliperidónu k vyvolaniu extrapyramídových vedľajších účinkov.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť
Účinnosť INVEGA sa preukázala v troch multicentrických, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených,
6-týždňových štúdiách zahŕňajúcich pacientov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Dávkovanie INVEGA bolo rôzne vo všetkých štúdiách a pohybovalo sa v rozmedzí 3-15 mg jedenkrát denne. Primárnym sledovaným parametrom účinnosti bolo zníženie celkového skóre škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS), ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Všetky sledované dávky INVEGA sa líšili od placeba na
4. deň (p < 0,05). Medzi sekundárne sledované parametre účinnosti patrila stupnica osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP) a stupnica klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S). Vo všetkých troch štúdiách mal INVEGA lepší účinok na PSP a CGI-S ako placebo.

Stupnica pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu (PANSS) Celková hodnota – zmena na konci
(LCOF) oproti východiskovej hodnote pre štúdie R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 a R076477-SCH-
305: analýza celej skupiny s plánovanou liečbou

	Placebo	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)

Priemerná východisková hodnota (SD)
94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)

Priemerná zmena (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)


R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)

Priemerná zmena (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
P-hodnota (vs. placebo) 0,006 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)


R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)

Priemerná zmena (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
Poznámka: Negatívna zmena hodnoty odráža zlepšenie stavu. Vo všetkých 3 štúdiách sa použila aktívna kontrola (olanzapín v dávke 10 mg). LOCF = posledné pozorovanie vykonané dopredu. Použila sa PANSS verzia 1-7. V štúdii R076477-SCH-305 sa sledovala aj 15 mg dávka, avšak výsledky nie sú uverejnené, pretože použitá dávka presahuje najvyššiu odporučenú dennú dávku 12 mg.

V dlhodobej štúdii skúmajúcej zachovanie účinnosti bol INVEGA významne účinnejší ako placebo
z hľadiska udržania kontroly symptómov a oddialenia relapsu schizofrénie. Po 6-týždňovej liečbe akútnej epizódy a stabilizácii stavu po ďalšej 8-týždňovej liečbe pomocou INVEGA (dávkovanie 3-15 mg denne) boli pacienti randomizovaní pomocou dvojitého zaslepenia na pokračovanie liečby INVEGA alebo podávanie placeba až do relapsu príznakov schizofrénie. Štúdia bola ukončená skôr z dôvodu významne dlhšieho času do vzniku recidívy u pacientov liečených INVEGA v porovnaní s placebom (p=0,053).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V odporučenom rozmedzí klinických dávok (3 - 12 mg) je farmakokinetika paliperidónu po podaní
INVEGA závislá od veľkosti dávky.

Absorpcia
Po jednorazovom podaní vykazuje INVEGA postupné zvyšovanie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky,
v dôsledku čoho plazmatické koncentrácie paliperidónu kontinuálne stúpajú až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) približne 24 hodín po podaní. Pri dávkovaní INVEGA raz denne sa rovnovážne koncentrácie paliperidónu dosiahnu u väčšiny pacientov v priebehu 4-5 dní.

Paliperidón je aktívny metabolit risperidónu. Vďaka charakteristickému uvoľňovaniu účinnej látky
z INVEGA dochádza len k minimálnemu kolísaniu hodnôt medzi maximálnou a minimálnou hodnotou v porovnaní s liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním risperidónu (ukazovateľ kolísania 38%
v porovnaní so 125%).

Absolútna hodnota biologickej dostupnosti paliperidónu po perorálnom podaní INVEGA je 28% (90% CI je
23%-33%).

Podanie paliperidónu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii so štandardnou stravou bohatou na tuky a cukry zvyšuje hodnoty Cmax a AUC paliperidónu až o 50-60% v porovnaní s jeho podaním nalačno.

Distribúcia
Paliperidón sa rýchlo šíri do celého organizmu. Jeho zdanlivý distribučný objem je 487 l. Väzba paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74%. Paliperidón sa viaže najmä na α1-kyslý glykoproteín a albumín.

Biotransformácia a eliminácia
Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) označeného rádioaktívnym 14C sa 59% z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu v pečeni. Približne 80% z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11% v stolici. In vivo boli identifikované 4 metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5% z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia
a benzisoxazolové štiepenie. Aj keď sa v štúdiách in vitro naznačil význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 v metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní INVEGA osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej
pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Terminálny polčas eliminácie paliperidónu je približne 23 hodín.

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne údaje in vivo a klinický význam nie je známy.

Porucha funkcie pečene
Paliperidón sa významnejšie nemetabolizuje v pečeni. V štúdii zahŕňajúcej osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých osôb. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C).

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia paliperidónu sa znižuje so zhoršujúcou sa funkciou obličiek. Celkový klírens paliperidónu u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až < 80 ml/min) bol nižší o 32%, u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až < 50 ml/min) bol nižší o 64% a u osôb
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol nižší o 71%. Priemerná hodnota terminálneho polčasu eliminácie paliperidónu u osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola 24, 40 resp. 51 hodín v porovnaní s 23 hodinami u osôb s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min).

Staršie osoby
Údaje získané v štúdii farmakokinetiky paliperidónu u starších osôb (vek ≥ 65 rokov, n = 26) naznačujú, že zdanlivý klírens paliperidónu v rovnovážnom stave po podaní INVEGA bol o 20% nižší ako u mladších dospelých osôb (vek: 18-45 rokov, n = 28). Na druhej stane sa pri analýze populačnej farmakokinetiky vrátane pacientov so schizofréniou nezistil výraznejší účinok veku po úprave vzhľadom na vekovo-závislé zníženie hodnoty klírensu kreatinínu.

Rasa
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili rozdiely závislé na rase z hľadiska farmakokinetiky paliperidónu po podaní INVEGA.

Pohlavie
Zdanlivý klírens paliperidónu po podaní INVEGA u žien je približne o 19% nižší ako u mužov. Tento rozdiel je spôsobený odlišným objemom tukového tkaniva v organizme a odlišným klírensom kreatinínu u oboch pohlaví.

Fajčenie
V štúdiách in vitro využívajúcich enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z toho dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vo farmakokinetickej analýze populácie sa preukázala mierne znížená expozícia voči paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že je tento rozdiel klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. Paliperidón nemal teratogénne účinky u potkanov a králikov. V štúdiách skúmajúcich reprodukčnú toxicitu risperidónu
u potkanov, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam
zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat. V štúdiách sa nezistili žiadne genotoxické účinky paliperidónu. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat). Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D2-receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pre 6 mg tabletu: Obalené jadro tablety: Polyetylénoxid 200K Chlorid sodný
Povidón (K29-32) Kyselina stearová Butylhydroxytoluén E321
Polyetylénoxid 7000K
Oxid železitý (červený) E172
Hydroxyetylcelulóza
Polyetyléneglykol 3350
Acetát celulózy

Farebný obal: Hypromelóza
Oxid titaničitý E171
Polyetylénglykol 400
Oxid železitý (žltý) E172
Oxid železitý (červený) 172
Karnaubský vosk

Atrament:

Čierny oxid železitý E172
Propylénglykol
Hypromelóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaše: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše:
Biela zatavená fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným uzáverom z polypropylénu. Každá fľaša obsahuje 2 vrecká s 1 g vysušujúceho silica gélu (oxid kremičitý) (vrecko je vyrobené zo zdravotne nezávadného polyetylénu).

Veľkosť balenia 30 a 350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Blistre:
• Polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Biely polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Orientovaný polyamid (OPA)-hliník-polyvinylchlorid (PVC)/hliník pretláčacia vrstva. Veľkosť balenia 14, 28, 49, 56 a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/395/6-10
EU/1/07/395/26-30
EU/1/07/395/45-48
EU/1/07/356/59-60
EU/1/07/395/68-70



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25/06/2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európske liekovej agentúry (EMEA):
http://www.emea.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 9 mg paliperidónu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Trojvrstvové, valcovité, pozdĺžne ružové tablety (v tvare kapsuly) s potlačou “PAL 9”



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

INVEGA je indikovaný na liečbu schizofrénie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
INVEGA sa podáva perorálne. Odporúčaná dávka INVEGA je 6 mg jedenkrát denne, podaná ráno. Užívanie INVEGA je potrebné štandardizovať podľa stravovacieho režimu (pozri časť 5.2). Pacienta treba poučiť, aby INVEGA užíval vždy nalačno alebo vždy pri raňajkách a aby nestriedal jeho užívanie nalačno a najedený. Titrácia úvodnej dávky nie je potrebná. U niektorých pacientov môže byť vhodné zahájiť liečbu nižšou alebo vyššou dávkou v odporučenom rozmedzí 3-12 mg raz denne. V takomto prípade je možné upraviť dávkovanie iba po opätovnom zhodnotení klinického stavu.

INVEGA sa musí prehltnúť celý a zapiť nápojom, nesmie sa hrýzť, deliť ani drviť. Účinná látka sa nachádza vo vnútri nevstrebateľného obalu tablety, z ktorej sa uvoľňuje regulovanou rýchlosťou. Obal tablety sa spolu s nerozpustnými súčasťami jadra z tela vylúči; pacienti sa nemajú znepokojovať, ak občas spozorujú v stolici zvyšky tabliet.

Pacienti s poruchami funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Keďže INVEGA nebol sledovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, u týchto pacientov sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 do < 80 ml/min) sa odporúča úvodné dávkovanie 3 mg raz denne. Dávka sa môže zvýšiť v závislosti na klinickej odpovedi a tolerancii.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 do < 50 ml/min) sa odporúča dávkovanie INVEGA 3 mg raz denne. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 10 do < 30 ml/min) sa odporúča úvodné dávkovanie INVEGA 3 mg každý druhý deň, ktoré sa môže zvýšiť na 3 mg raz denne po zhodnotení klinického stavu. Keďže INVEGA nebol študovaný
u pacientov s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min, u týchto pacientov sa používanie neodporúča.

Starší pacienti
Odporučenia týkajúce sa dávkovania u starších osôb s normálnou funkciou obličiek (≥ 80 ml/min) sú rovnaké ako pre dospelých s normálnou funkciou obličiek. Avšak, starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, a preto sa môže vyžadovať úprava dávkovania podľa funkcie obličiek (pozri vyššie Pacienti
s poruchou funkcie obličiek). INVEGA sa musí opatrne používať u starších pacientov s demenciou a rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu (pozri časť 4.4).

Deti
Bezpečnosť a účinnosť INVEGA u pacientov mladších ako 18 rokov sa nesledovala. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.

Iné osobitné skupiny pacientov
Nie je potrebná úprava dávkovania INVEGA v súvislosti s pohlavím, rasou alebo fajčením. (Pre údaje týkajúce sa gravidných a dojčiacich žien pozri časť 4.6)

Prechod na liečbu inými antipsychotikami
K dispozícii nie sú žiadne systematicky zhromaždené údaje o prechode z liečby INVEGA na liečbu inými antipsychotikami. Vzhľadom na rozdielne farmakodynamické a farmakokinetické profily jednotlivých antipsychotík je možné prejsť na liečbu iným antipsychotikom len pod dohľadom lekára.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na paliperidón, risperidón, alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

QT interval
Podobne ako pri iných antipsychotikách, je potrebná opatrnosť pri predpisovaní INVEGA pacientom so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, resp. pri súčasnom užívaní iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm
Pri liečbe antipsychotikami, vrátane paliperidónu, bol hlásený neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou instabilitou, poruchami vedomia
a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy zahŕňajú myoglobinúriu (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie funkcie obličiek. Ak sa u pacienta objavia príznaky NMS, je potrebné vysadiť všetky antipsychotiká, vrátane INVEGA.

Tardívna dyskinéza
Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spájala s indukciou tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane INVEGA.

Hyperglykémia
V klinických štúdiách s INVEGA sa pozorovali zriedkavé nežiaduce reakcie spojené s glukózou, napr. zvýšená hladina glukózy v krvi. Podobne ako pri iných antipsychotikách, odporúča sa vhodné klinické sledovanie u diabetikov a pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus.

Ortostatická hypotenzia
Vzhľadom na alfa-sympatolytický účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú hypotenziu. Zo spoločných údajov získaných v troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdiách
s fixnou dávkou INVEGA (3, 6, 9 a 12 mg) vyplýva, že ortostatická hypotenzia sa vyskytovala u 2,5% pacientov liečených INVEGA v porovnaní s 0,8% pacientov užívajúcich placebo. INVEGA sa musí opatrne používať u pacientov so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prenosu srdcového vzruchu), cerebrovaskulárnymi ochoreniami alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče
INVEGA sa musí opatrne používať u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, kedy je znížený prah kŕčov.

Možnosť vzniku nepriechodnosti tráviaceho traktu
Keďže INVEGA tableta nie je deformovateľná a výraznejšie nemení svoj tvar v tráviacom trakte, INVEGA sa obyčajne nemá predpisovať pacientom s výrazným zúžením tráviaceho traktu (patologickým alebo iatrogénnym) alebo pacientom s dysfágiou alebo výraznými problémami pri prehĺtaní tabliet. U pacientov so známymi striktúrami v súvislosti s prehĺtaním nedeformovateľných foriem liekov s predĺženým
uvoľňovaním sa zriedkavo opísali príznaky nepriechodnosti tráviaceho traktu. Vzhľadom na svoju liekovú formu s riadeným uvoľňovaním sa INVEGA má používať len u pacientov, ktorí dokážu prehltnúť celú tabletu.

Stavy spojené so skrátenou pasážou potravy tráviacim traktom
Stavy spojené so skrátenou pasážou potravy tráviacim traktom, napr. ochorenia sprevádzané chronickou hnačkou, môžu viesť k nižšej absorpcii paliperidónu.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú zvýšené plazmatické hladiny paliperidónu, a preto je
u niektorých pacientov potrebná úprava dávkovania (viď časti 4.2 a 5.2). O pacientoch s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min nie sú dostupné žiadne údaje. Z toho dôvodu sa paliperidón nemá podávať pacientom s klírensom kreatínínu pod 10 ml/min.

Porucha funkcie pečene
O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C) nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Starší pacienti s demenciou
INVEGA nebol sledovaný u starších pacientov s demenciou. Preto, kým údaje nepreukážu inak, skúsenosti s risperidónom sú použiteľné tiež pre paliperidón.

Celková úmrtnosť
Pri meta-analýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu, zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola mortalita 4% v porovnaní s
3,1% u pacientov s placebom.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina vyššieho rizika nie je známa. INVEGA sa musí opatrne používať u starších pacientov s demenciou a rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu.

Parkinsonova choroba a demencia s prítomnosťou Lewyho teliesok
Pri predpisovaní antipsychotík, vrátane INVEGA, pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou Lewyho teliesok (DLB) majú lekári zvážiť pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené vznikom neuroleptického malígneho syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, poruchami rovnováhy, vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.

Priapizmus
Niektoré lieky s alfa-sympatolytickou aktivitou môžu vyvolať priapizmus. Aj keď sa v klinických štúdiách s INVEGA neopísali žiadne prípady priapizmu, paliperidón môže byť spojený s týmto rizikom v dôsledku svojho farmakologického účinku.

Regulácia telesnej teploty
Antipsychotikám sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní INVEGA pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. nadmerné cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súčasné užívanie látok s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Antiemetický účinok
V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. Tento účinok, ak sa vyskytne u ľudí, môže maskovať príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo niektoré stavy, napr. obštrukcia tráviaceho traktu, Reyov syndróm alebo nádor mozgu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní INVEGA v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká zo skupiny IA (napr. chinidín, disopyramid) a III (napr. amiodarón, sotalol), niektorými antihistaminikami, niektorými inými antipsychotikami a niektorými antimalarikami (napr. meflochín).

Možný účinok INVEGA na iné lieky
Nepredpokladá sa, že by paliperidón mal klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.

Vzhľadom na primárne centrálne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) sa INVEGA musí opatrne používať v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi, atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže inhibovať účinok levodopy alebo iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní INVEGA s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať
prah kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochin, atď.).

Možný účinok iných liekov na INVEGA
V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu
v metabolizme paliperidónu. Pri súčasnom podávaní INVEGA s paroxetínom, ktorý je silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku paliperidónu. V štúdiách in vitro sa preukázalo, že paliperidón je substrátom P-glykoproteínu (P-gp).

Súčasné podávanie INVEGA jedenkrát denne s 200 mg karbamazepínu dvakrát denne spôsobilo pokles
Cmax a AUC paliperidónu v ustálenom stave približne o 37%. Tento pokles je v značnej miere spôsobený
35% zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného lieku vylúčeného močom naznačuje, že počas súčasného užívania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť
po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku INVEGA
a ak je potrebné, zvýšiť ju. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom sa má dávka INVEGA prehodnotiť

a ak je to potrebné, znížiť. Trvá 2-3 týždne, kým sa dosiahne úplná indukcia a po vysadení induktora sa účinok za rovnaký čas vytratí. Ostatné lieky alebo rastlinné liečivá, ktoré sú induktormi, napr. rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môžu mať na paliperidón podobný vplyv.

Lieky, ktoré ovplyvňujú čas prechodu gastrointestinálnym traktom, môžu ovplyvniť absorpciu paliperidónu, napr. metoklopramid.

Súčasné užívanie INVEGA s risperidónom
Súčasné užívanie INVEGA s perorálne užívaným risperidónom sa neodporúča, pretože paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu a táto kombinácia môže mať aditívny účinok paliperidónu.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použítí paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách paliperidón nemal žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa niektoré formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Používanie antipsychotík počas posledného trimestra gravidity viedlo u novorodenca
k dlhotrvajúcim, ale prechodným neurologickým poruchám extrapyramídového charakteru. INVEGA sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak je potrebné počas gravidity vysadiť tento liek, musí sa to robiť postupne.

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. INVEGA sa nesmie používať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón môže mať malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na INVEGA.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v klinických štúdiách boli bolesti hlavy, tachykardia, akatízia, sínusová tachykardia, extrapyramídová porucha, somnolencia, závraty, sedácia, tremor, hypertónia, dystónia, ortostatická hypotenzia a sucho v ústach.

Medzi nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pravdepodobne závislé na dávke, patrilo zvýšenie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, zvýšená tvorba slín, vracanie, dyskinézia, akatízia, dystónia, extrapyramídová porucha, hypertónia a parkinsonizmus.

V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov liečených INVEGA sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie na liek. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek Frekvencia Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			Zvýšená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia			Nočné mory

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek Frekvencia Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Akatízia, točenie hlavy, dystónia, extrapyramídová porucha, hypertónia, parkinsonizmus, sedácia, somnolencia, tremor	Posturálne závraty, dyskinézia, záchvaty typu grand mal, synkopa
Ochorenia oka			Okulogýria
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti		Atrioventrikulárna blokáda I. stupňa, bradykardia, blokáda ramienka, sínusová tachykardia, tachykardia	Palpitácie, sínusová arytmia
Cievne poruchy		Ortostatická hypotenzia	Hypotenzia, ischémia
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu		Bolesti v epigastriu, sucho v ústach, zvýšená tvorba slín, vracanie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalová rigidita
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov			Amenorea, výtok z prsníkov, erektilná dysfunkcia, galaktorea, gynekomastia, nepravidelná menštruácia
Celkové ochorenia		Asténia, únava	Opuchy
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie telesnej hmotnosti	Poruchy na EKG

Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu. Nasleduje zoznam ďalších nežiaducich reakcií na liek,
ktoré boli hlásené pri používaní risperidónu.

Trieda orgánových
systémov Nežiaduca reakcia na liek
Infekcie a nákazy Akarodermatóza, Bronchitída, Bronchopneumónia, Celulitída, Cystitída, Infekcia ucha, Infekcia oka, Chrípka, Lokalizovaná infekcia, Nazofaryngitída, Onychomykóza, Zápal stredného ucha, Chronický zápal stredného ucha, Faryngitída, Pneumónia, Infekcia dýchacej sústavy, Rinitída, Sínusitída, Tonzilitída, Tracheobronchitída, Infekcia horných dýchacích ciest, Infekcia močového traktu, Vírusová infekcia

Ochorenia krvi a lymfatického systému Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Anémia, Granulocytopénia, Neutropénia, Trombocytopénia

Hypersenzitivita na liek, Hypersenzitivita

Hyperprolaktémia, Neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu
Anorexia, Nechutenstvo, Diabetická ketoacidóza, Polydipsia

Agitovanosť, Anorgazmia, Úzkosť, Otupenosť, Stav zmätenosti, Insomnia, Pokles libida, Apatia, Mánia, Stredná insomnia, Nervozita, Nepokoj, Poruchy spánku

Poruchy nervového systému
Akinézia, Porucha rovnováhy, Bradykinézia, Cerebrálna ischémia, Cerebrovaskulárna príhoda, Cerebrovaskulárna porucha, Rigidita (fenomén ozubeného kolesa), Konvulzia, Porucha koordinácie, Znížená úroveň vedomia, Diabetická kóma, Porucha pozornosti, Slintanie, Dyzartria, Hypersomnia, Hypoestézia, Hypokinéza, Letargia, Strata vedomia, Maskovitá tvár, Porucha pohybu, Samovoľné kontrakcie svalov, Neuroleptický malígny syndróm, Parkinsonovský tremor v pokoji, Porucha reči, Tardívna dyskinéza, Tranzitórny ischemický atak, Nereagovanie na stimuly

Ochorenia oka Konjunktivitída, Suché oko, Výtok z oka, Vyvracanie očí, Opuch oka, Chrasta na okraji očného viečka, Opuch očného viečka, Glaukóm, Zvýšené slzenie, Okulárna hyperémia, Fotofóbia, Rozmazané videnie, Znížená zraková ostrosť
Ochorenia ucha a labyrintu Bolesť ucha, Tinitus

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Predsieňová fibrilácia, Atrioventrikulárny blok

Cievne poruchy Sčervenanie

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu



Ochorenia pečene a žlčových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva




Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Kašeľ, Dysfónia, Dyspnoe, Epistaxa, Hyperventilácia, Kongescia nosovej sliznice, Opuch nosa, Faryngolaryngálna bolesť, Aspiračná pneumónia, Produktívny kašeľ, Pulmonárna kongescia, Šelest, Respiračná porucha, Kongescia dýchacej sústavy, Rinorea, Kongescia dutín, Spánkový apnoický syndróm, Sipot
Abdominálny diskomfort, Bolesť brucha, Aptyalizmus, Cheilitída, Zápcha, Diarea, Dyspepsia, Dysfágia, Inkontinencia stolice, Fekalóm, Gastritída, Intestinálna obštrukcia, Opuch pery, Nauzea, Žalúdočné ťažkosti
Žltačka

Akné, Angioneurotický opuch, Lupiny, Suchá koža, Erytém, Hyperkeratóza, Pruritus, Vyrážka, Erytematózna vyrážka, Generalizovaná vyrážka, Makulopapulózna vyrážka, Papulózna vyrážka, Seboroická dermatitída, Sfarbenie kože, Kožné poruchy, Kožné lézie
Artralgia, Bolesť chrbta, Stuhnutosť kĺbov, Svalové kŕče, Pichavá bolesť svalov, Svalová slabosť, Muskuloskeletálna bolesť hrudníka, Muskuloskeletálna stuhnutosť, Myalgia, Bolesť krku, Bolesť končatín, Nezvyčajné držanie tela, Rabdomyolýza, Tortikolis

Poruchy obličiek a močovej Dyzúria, Enuréza, Polakizúria, Inkontinencia moču sústavy

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zväčšenie prsníkov, Poruchy ejakulácie, Neschopnosť ejakulácie, Poruchy menštruačného cyklu, Priapizmus, Retrográdna ejakulácia, Sexuálna dysfunkcia, Vaginálny výtok

Celkové ochorenia Nežiaduca reakcia na liek, Hrudný diskomfort, Bolesť na hrudi, Triaška, Ťažkosti, Syndróm z vynechania lieku, Opuch tváre, Necítiť sa vo svojej koži, Porucha chôdze, Generalizovaný opuch, Príznaky podobné chrípke, Nevoľnosť, Periférny edém, Periférny chlad, Jamkovitý edém, Pyrexia, Pomalosť, Smäd

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie ALT, Zvýšenie AST, Zvýšenie CPK v krvi, Zvýšenie glukózy v krvi, Zníženie tlaku krvi, Zvýšenie hladiny prolaktínu
v krvi, Pokles telesnej teploty, Zvýšenie telesnej teploty, Predĺženie QT intervalu, Zvýšený počet eozinofilov, Pokles hematokritu, Pokles hemoglobínu, Zvýšenie pulzovej frekvencie, Zvýšenie transamináz, Zníženie počtu bielych krviniek
Starší pacienti
V štúdii zahŕňajúcej starších pacientov so schizofréniou sa pozoroval podobný bezpečnostný profil paliperidónu ako u mladších pacientov. INVEGA sa neskúšala u starších pacientov s demenciou.
V klinických štúdiách s niektorými atypickými antipsychotikami sa hlásilo zvýšené riziko úmrtia a cerebrovaskulárnych príhod (pozri časť 4.4).

Príhody, ktoré sa špecificky týkajú tejto liekovej skupiny

Extrapyramídové symptómy (EPS). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi placebom a 3 mg a 6 mg dávkami INVEGA. EPS v závislosti od dávky sa pozorovali pri oboch vyšších dávkach INVEGA (9 mg a 12 mg). Sumárna analýza EPS zahŕňala nasledujúce symptómy: dyskinéziu, dystóniu, hyperkinézu, parkinsonizmus a tremor.

Zvýšenie telesnej hmotnosti. V klinických štúdiách porovnávajúcich podiely pacientov s prírastkom telesnej hmotnosti ≥ 7% sa zistil podobný výskyt zvýšenia telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich INVEGA
v dávke 3 mg a 6 mg ako u pacientov užívajúcich placebo, resp. vyšší výskyt u pacientov užívajúcich
INVEGA v dávke 9 mg a 12 mg.

Laboratórne vyšetrenia: sérová hladina prolaktínu. V klinických štúdiách sa u 67% pacientov liečených
INVEGA pozorovalo stredné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu, avšak potenciálne nežiaduce účinky
v dôsledku vyššej sérovej hladiny prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, gynekomastia) sa celkovo opísali
u 2% pacientov. Najvyššie priemerné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu sa obyčajne pozorovalo na 15. deň
liečby, ale vyššie hladiny ako na začiatku pretrvávali aj na konci štúdie.

Účinky tejto triedy liekov
Pri použití antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhle nevysvetliteľné úmrtie, zástava srdca a torsade de pointes.

4.9 Predávkovanie

Vo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví príznakmi, ktoré sú vystupňovanými známymi farmakologickými účinkami paliperidónu, t.j. ospalosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Pri hodnotení nutnosti liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním. Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Majú sa zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a dostatočná oxygenácia a ventilácia. Okamžite je potrebné zahájiť sledovanie kardiovaskulárnych paramerov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie cirkulácie je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín alebo aplikácie sympatomimetík. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (až po intubácii u pacienta v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom. V prípade vážnych extrapyramídových príznakov sa majú podať parasympatolytiká. Pacienta je potrebné pozorne sledovať až do jeho zotavenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13

INVEGA obsahuje racemickú zmes (+)- a (-) paliperidónu.

Mechanizmus účinku
Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotoninergné 5-HT2 receptory a na dopamínergné D2 receptory. Paliperidón inhibuje aj alfa1-adrenergné receptory a o niečo menej aj histamínergné H1 receptory a alfa2-adrenergné receptory. Farmakologická aktivita (+)- a (-)-enantiomérov paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholinergné receptory. Aj keď je paliperidón silným antagonistom dopamínových D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a menej ovplyvňuje motorické funkcie ako tradičné neuroleptiká. Prevažná inhibícia serotonínu môže znižovať sklon paliperidónu k vyvolaniu extrapyramídových vedľajších účinkov.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť
Účinnosť INVEGA sa preukázala v troch multicentrických, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených,
6-týždňových štúdiách zahŕňajúcich pacientov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Dávkovanie INVEGA bolo rôzne vo všetkých štúdiách a pohybovalo sa v rozmedzí 3-15 mg jedenkrát denne. Primárnym sledovaným parametrom účinnosti bolo zníženie celkového skóre škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS), ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Všetky sledované dávky INVEGA sa líšili od placeba na
4. deň (p < 0,05). Medzi sekundárne sledované parametre účinnosti patrila stupnica osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP) a stupnica klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S). Vo všetkých troch štúdiách mal INVEGA lepší účinok na PSP a CGI-S ako placebo.

Stupnica pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu (PANSS) Celková hodnota – zmena na konci
(LCOF) oproti východiskovej hodnote pre štúdie R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 a R076477-SCH-
305: analýza celej skupiny s plánovanou liečbou

	Placebo	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)

Priemerná východisková hodnota (SD)
94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)

Priemerná zmena (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)


R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)

Priemerná zmena (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
P-hodnota (vs. placebo) 0,006 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)


R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)

Priemerná zmena (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
Poznámka: Negatívna zmena hodnoty odráža zlepšenie stavu. Vo všetkých 3 štúdiách sa použila aktívna kontrola (olanzapín v dávke 10 mg). LOCF = posledné pozorovanie vykonané dopredu. Použila sa PANSS verzia 1-7. V štúdii R076477-SCH-305 sa sledovala aj 15 mg dávka, avšak výsledky nie sú uverejnené, pretože použitá dávka presahuje najvyššiu odporučenú dennú dávku 12 mg.

V dlhodobej štúdii skúmajúcej zachovanie účinnosti bol INVEGA významne účinnejší ako placebo
z hľadiska udržania kontroly symptómov a oddialenia relapsu schizofrénie. Po 6-týždňovej liečbe akútnej epizódy a stabilizácii stavu po ďalšej 8-týždňovej liečbe pomocou INVEGA (dávkovanie 3-15 mg denne) boli pacienti randomizovaní pomocou dvojitého zaslepenia na pokračovanie liečby INVEGA alebo podávanie placeba až do relapsu príznakov schizofrénie. Štúdia bola ukončená skôr z dôvodu významne dlhšieho času do vzniku recidívy u pacientov liečených INVEGA v porovnaní s placebom (p=0,053).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V odporučenom rozmedzí klinických dávok (3 - 12 mg) je farmakokinetika paliperidónu po podaní
INVEGA závislá od veľkosti dávky.

Absorpcia
Po jednorazovom podaní vykazuje INVEGA postupné zvyšovanie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky,
v dôsledku čoho plazmatické koncentrácie paliperidónu kontinuálne stúpajú až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) približne 24 hodín po podaní. Pri dávkovaní INVEGA raz denne sa rovnovážne koncentrácie paliperidónu dosiahnu u väčšiny pacientov v priebehu 4-5 dní.

Paliperidón je aktívny metabolit risperidónu. Vďaka charakteristickému uvoľňovaniu účinnej látky
z INVEGA dochádza len k minimálnemu kolísaniu hodnôt medzi maximálnou a minimálnou hodnotou v porovnaní s liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním risperidónu (ukazovateľ kolísania 38%
v porovnaní so 125%).

Absolútna hodnota biologickej dostupnosti paliperidónu po perorálnom podaní INVEGA je 28% (90% CI je
23%-33%).

Podanie paliperidónu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii so štandardnou stravou bohatou na tuky a cukry zvyšuje hodnoty Cmax a AUC paliperidónu až o 50-60% v porovnaní s jeho podaním nalačno.

Distribúcia
Paliperidón sa rýchlo šíri do celého organizmu. Jeho zdanlivý distribučný objem je 487 l. Väzba paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74%. Paliperidón sa viaže najmä na α1-kyslý glykoproteín a albumín.

Biotransformácia a eliminácia
Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) označeného rádioaktívnym 14C sa 59% z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu v pečeni. Približne 80% z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11% v stolici. In vivo boli identifikované 4 metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5% z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia
a benzisoxazolové štiepenie. Aj keď sa v štúdiách in vitro naznačil význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 v metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní INVEGA osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej
pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Terminálny polčas eliminácie paliperidónu je približne 23 hodín.

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne údaje in vivo a klinický význam nie je známy.

Porucha funkcie pečene

Paliperidón sa významnejšie nemetabolizuje v pečeni. V štúdii zahŕňajúcej osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých osôb. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C).

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia paliperidónu sa znižuje so zhoršujúcou sa funkciou obličiek. Celkový klírens paliperidónu u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až < 80 ml/min) bol nižší o 32%, u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až < 50 ml/min) bol nižší o 64% a u osôb
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol nižší o 71%. Priemerná hodnota terminálneho polčasu eliminácie paliperidónu u osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola 24, 40 resp. 51 hodín v porovnaní s 23 hodinami u osôb s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min).

Staršie osoby
Údaje získané v štúdii farmakokinetiky paliperidónu u starších osôb (vek ≥ 65 rokov, n = 26) naznačujú, že zdanlivý klírens paliperidónu v rovnovážnom stave po podaní INVEGA bol o 20% nižší ako u mladších dospelých osôb (vek: 18-45 rokov, n = 28). Na druhej stane sa pri analýze populačnej farmakokinetiky vrátane pacientov so schizofréniou nezistil výraznejší účinok veku po úprave vzhľadom na vekovo-závislé zníženie hodnoty klírensu kreatinínu.

Rasa
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili rozdiely závislé na rase z hľadiska farmakokinetiky paliperidónu po podaní INVEGA.

Pohlavie
Zdanlivý klírens paliperidónu po podaní INVEGA u žien je približne o 19% nižší ako u mužov. Tento rozdiel je spôsobený odlišným objemom tukového tkaniva v organizme a odlišným klírensom kreatinínu u oboch pohlaví.

Fajčenie
V štúdiách in vitro využívajúcich enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z toho dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vo farmakokinetickej analýze populácie sa preukázala mierne znížená expozícia voči paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že je tento rozdiel klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. Paliperidón nemal teratogénne účinky u potkanov a králikov. V štúdiách skúmajúcich reprodukčnú toxicitu risperidónu
u potkanov, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam
zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat. V štúdiách sa nezistili žiadne genotoxické účinky paliperidónu. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat). Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D2-receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pre 9 mg tabletu : Obalené jadro tablety: Polyetylénoxid 200K Chlorid sodný
Povidón (K29-32) Kyselina stearová Butylhydroxytoluén E321
Polyetylénoxid 7000K
Oxid železitý (červený) E172
Čierny oxid železitý E172
Hydroxyetylcelulóza
Polyetylénglykol 3350
Acetát celulózy

Farebný obal: Hypromelóza
Oxid titaničitý E171
Polyetylénglykol 400
Oxid železitý (červený) E172
Karnaubský vosk

Atrament:
Čierny oxid železitý E172
Propylénglykol
Hypromelóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaše: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše:
Biela zatavená fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným uzáverom z polypropylénu. Každá fľaša obsahuje 2 vrecká s 1 g vysušujúceho silica gélu (oxid kremičitý) (vrecko je vyrobené zo zdravotne nezávadného polyetylénu).

Veľkosť balenia 30 a 350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Blistre:
• Polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Biely polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Orientovaný polyamid (OPA)-hliník-polyvinylchlorid (PVC)/hliník pretláčacia vrstva. Veľkosť balenia 14, 28, 49, 56 a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/395/11-15
EU/1/07/395/31-35
EU/1/07/395/49-52
EU/1/07/395/61-62
EU/1/07/395/71-73



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25/06/2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európske liekovej agentúry (EMEA):
http://www.emea.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 12 mg paliperidónu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Trojvrstvové, valcovité, pozdĺžne tmavožlté tablety ( v tvare kapsuly) s potlačou “PAL 12”



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

INVEGA je indikovaný na liečbu schizofrénie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí
INVEGA sa podáva perorálne. Odporúčaná dávka INVEGA je 6 mg jedenkrát denne, podaná ráno. Užívanie INVEGA je potrebné štandardizovať podľa stravovacieho režimu (pozri časť 5.2). Pacienta treba poučiť, aby INVEGA užíval vždy nalačno alebo vždy pri raňajkách a aby nestriedal jeho užívanie nalačno a najedený. Titrácia úvodnej dávky nie je potrebná. U niektorých pacientov môže byť vhodné zahájiť liečbu nižšou alebo vyššou dávkou v odporučenom rozmedzí 3-12 mg raz denne. V takomto prípade je možné upraviť dávkovanie iba po opätovnom zhodnotení klinického stavu.

INVEGA sa musí prehltnúť celý a zapiť nápojom, nesmie sa hrýzť, deliť ani drviť. Účinná látka sa nachádza vo vnútri nevstrebateľného obalu tablety, z ktorej sa uvoľňuje regulovanou rýchlosťou. Obal tablety sa spolu s nerozpustnými súčasťami jadra z tela vylúči; pacienti sa nemajú znepokojovať, ak občas spozorujú v stolici zvyšky tabliet.

Pacienti s poruchami funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Keďže INVEGA nebol sledovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, u týchto pacientov sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 do < 80 ml/min) sa odporúča úvodné dávkovanie 3 mg raz denne. Dávka sa môže zvýšiť v závislosti na klinickej odpovedi a tolerancii.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 do < 50 ml/min) sa odporúča dávkovanie INVEGA 3 mg raz denne. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 10 do < 30 ml/min) sa odporúča úvodné dávkovanie INVEGA 3 mg každý druhý deň, ktoré sa môže zvýšiť na 3 mg raz denne po zhodnotení klinického stavu. Keďže INVEGA nebol študovaný
u pacientov s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min, u týchto pacientov sa používanie neodporúča.

Starší pacienti
Odporučenia týkajúce sa dávkovania u starších osôb s normálnou funkciou obličiek (≥ 80 ml/min) sú rovnaké ako pre dospelých s normálnou funkciou obličiek. Avšak, starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, a preto sa môže vyžadovať úprava dávkovania podľa funkcie obličiek (pozri vyššie Pacienti
s poruchou funkcie obličiek). INVEGA sa musí opatrne používať u starších pacientov s demenciou a rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu (pozri časť 4.4).

Deti
Bezpečnosť a účinnosť INVEGA u pacientov mladších ako 18 rokov sa nesledovala. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.

Iné osobitné skupiny pacientov
Nie je potrebná úprava dávkovania INVEGA v súvislosti s pohlavím, rasou alebo fajčením. (Pre údaje týkajúce sa gravidných a dojčiacich žien pozri časť 4.6)

Prechod na liečbu inými antipsychotikami
K dispozícii nie sú žiadne systematicky zhromaždené údaje o prechode z liečby INVEGA na liečbu inými antipsychotikami. Vzhľadom na rozdielne farmakodynamické a farmakokinetické profily jednotlivých antipsychotík je možné prejsť na liečbu iným antipsychotikom len pod dohľadom lekára.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na paliperidón, risperidón, alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

QT interval
Podobne ako pri iných antipsychotikách, je potrebná opatrnosť pri predpisovaní INVEGA pacientom so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, resp. pri súčasnom užívaní iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm
Pri liečbe antipsychotikami, vrátane paliperidónu, bol hlásený neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou instabilitou, poruchami vedomia
a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy zahŕňajú myoglobinúriu (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie funkcie obličiek. Ak sa u pacienta objavia príznaky NMS, je potrebné vysadiť všetky antipsychotiká, vrátane INVEGA.

Tardívna dyskinéza
Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spájala s indukciou tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane INVEGA.

Hyperglykémia
V klinických štúdiách s INVEGA sa pozorovali zriedkavé nežiaduce reakcie spojené s glukózou, napr. zvýšená hladina glukózy v krvi. Podobne ako pri iných antipsychotikách, odporúča sa vhodné klinické sledovanie u diabetikov a pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus.

Ortostatická hypotenzia
Vzhľadom na alfa-sympatolytický účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú hypotenziu. Zo spoločných údajov získaných v troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdiách
s fixnou dávkou INVEGA (3, 6, 9 a 12 mg) vyplýva, že ortostatická hypotenzia sa vyskytovala u 2,5% pacientov liečených INVEGA v porovnaní s 0,8% pacientov užívajúcich placebo. INVEGA sa musí opatrne používať u pacientov so známymi kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prenosu srdcového vzruchu), cerebrovaskulárnymi ochoreniami alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče
INVEGA sa musí opatrne používať u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, kedy je znížený prah kŕčov.

Možnosť vzniku nepriechodnosti tráviaceho traktu
Keďže INVEGA tableta nie je deformovateľná a výraznejšie nemení svoj tvar v tráviacom trakte, INVEGA sa obyčajne nemá predpisovať pacientom s výrazným zúžením tráviaceho traktu (patologickým alebo iatrogénnym) alebo pacientom s dysfágiou alebo výraznými problémami pri prehĺtaní tabliet. U pacientov so známymi striktúrami v súvislosti s prehĺtaním nedeformovateľných foriem liekov s predĺženým
uvoľňovaním sa zriedkavo opísali príznaky nepriechodnosti tráviaceho traktu. Vzhľadom na svoju liekovú formu s riadeným uvoľňovaním sa INVEGA má používať len u pacientov, ktorí dokážu prehltnúť celú tabletu.

Stavy spojené so skrátenou pasážou potravy tráviacim traktom
Stavy spojené so skrátenou pasážou potravy tráviacim traktom, napr. ochorenia sprevádzané chronickou hnačkou, môžu viesť k nižšej absorpcii paliperidónu.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú zvýšené plazmatické hladiny paliperidónu, a preto je
u niektorých pacientov potrebná úprava dávkovania (viď časti 4.2 a 5.2). O pacientoch s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min nie sú dostupné žiadne údaje. Z toho dôvodu sa paliperidón nemá podávať pacientom s klírensom kreatínínu pod 10 ml/min.

Porucha funkcie pečene
O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C) nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Starší pacienti s demenciou
INVEGA nebol sledovaný u starších pacientov s demenciou. Preto, kým údaje nepreukážu inak, skúsenosti s risperidónom sú použiteľné tiež pre paliperidón.

Celková úmrtnosť
Pri meta-analýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu, zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola mortalita 4% v porovnaní s
3,1% u pacientov s placebom.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina vyššieho rizika nie je známa. INVEGA sa musí opatrne používať u starších pacientov s demenciou a rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu.

Parkinsonova choroba a demencia s prítomnosťou Lewyho teliesok
Pri predpisovaní antipsychotík, vrátane INVEGA, pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou Lewyho teliesok (DLB) majú lekári zvážiť pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené vznikom neuroleptického malígneho syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, poruchami rovnováhy, vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.

Priapizmus
Niektoré lieky s alfa-sympatolytickou aktivitou môžu vyvolať priapizmus. Aj keď sa v klinických štúdiách s INVEGA neopísali žiadne prípady priapizmu, paliperidón môže byť spojený s týmto rizikom v dôsledku svojho farmakologického účinku.

Regulácia telesnej teploty
Antipsychotikám sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní INVEGA pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. nadmerné cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súčasné užívanie látok s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Antiemetický účinok
V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. Tento účinok, ak sa vyskytne u ľudí, môže maskovať príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo niektoré stavy, napr. obštrukcia tráviaceho traktu, Reyov syndróm alebo nádor mozgu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní INVEGA v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká zo skupiny IA (napr. chinidín, disopyramid) a III (napr. amiodarón, sotalol), niektorými antihistaminikami, niektorými inými antipsychotikami a niektorými antimalarikami (napr. meflochín).

Možný účinok INVEGA na iné lieky
Nepredpokladá sa, že by paliperidón mal klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.

Vzhľadom na primárne centrálne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) sa INVEGA musí opatrne používať v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi, atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže inhibovať účinok levodopy alebo iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní INVEGA s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať
prah kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochin, atď.).

Možný účinok iných liekov na INVEGA
V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu
v metabolizme paliperidónu. Pri súčasnom podávaní INVEGA s paroxetínom, ktorý je silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku paliperidónu. V štúdiách in vitro sa preukázalo, že paliperidón je substrátom P-glykoproteínu (P-gp).

Súčasné podávanie INVEGA jedenkrát denne s 200 mg karbamazepínu dvakrát denne spôsobilo pokles
Cmax a AUC paliperidónu v ustálenom stave približne o 37%. Tento pokles je v značnej miere spôsobený
35% zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného lieku vylúčeného močom naznačuje, že počas súčasného užívania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť
po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku INVEGA
a ak je potrebné, zvýšiť ju. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom sa má dávka INVEGA prehodnotiť

a ak je to potrebné, znížiť. Trvá 2-3 týždne, kým sa dosiahne úplná indukcia a po vysadení induktora sa účinok za rovnaký čas vytratí. Ostatné lieky alebo rastlinné liečivá, ktoré sú induktormi, napr. rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môžu mať na paliperidón podobný vplyv.

Lieky, ktoré ovplyvňujú čas prechodu gastrointestinálnym traktom, môžu ovplyvniť absorpciu paliperidónu, napr. metoklopramid.

Súčasné užívanie INVEGA s risperidónom
Súčasné užívanie INVEGA s perorálne užívaným risperidónom sa neodporúča, pretože paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu a táto kombinácia môže mať aditívny účinok paliperidónu.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použítí paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách paliperidón nemal žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa niektoré formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Používanie antipsychotík počas posledného trimestra gravidity viedlo u novorodenca
k dlhotrvajúcim, ale prechodným neurologickým poruchám extrapyramídového charakteru. INVEGA sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak je potrebné počas gravidity vysadiť tento liek, musí sa to robiť postupne.

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. INVEGA sa nesmie používať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón môže mať malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na INVEGA.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v klinických štúdiách boli bolesti hlavy, tachykardia, akatízia, sínusová tachykardia, extrapyramídová porucha, somnolencia, závraty, sedácia, tremor, hypertónia, dystónia, ortostatická hypotenzia a sucho v ústach.

Medzi nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pravdepodobne dávkovo závislé na dávke, patrilo zvýšenie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, zvýšená tvorba slín, vracanie, dyskinézia, akatízia, dystónia, extrapyramídová porucha, hypertónia a parkinsonizmus.

V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov liečených INVEGA sa vyskytli nasledujúce nežiaduce reakcie na liek. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek Frekvencia Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			Zvýšená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia			Nočné mory

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia na liek Frekvencia Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Akatízia, točenie hlavy, dystónia, extrapyramídová porucha, hypertónia, parkinsonizmus, sedácia, somnolencia, tremor	Posturálne závraty, dyskinézia, záchvaty typu grand mal, synkopa
Ochorenia oka			Okulogýria
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti		Atrioventrikulárna blokáda I. stupňa, bradykardia, blokáda ramienka, sínusová tachykardia, tachykardia	Palpitácie, sínusová arytmia
Cievne poruchy		Ortostatická hypotenzia	Hypotenzia, ischémia
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu		Bolesti v epigastriu, sucho v ústach, zvýšená tvorba slín, vracanie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalová rigidita
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov			Amenorea, výtok z prsníkov, erektilná dysfunkcia, galaktorea, gynekomastia, nepravidelná menštruácia
Celkové ochorenia		Asténia, únava	Opuchy
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšenie telesnej hmotnosti	Poruchy na EKG

Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu. Nasleduje zoznam ďalších nežiaducich reakcií na liek,
ktoré boli hlásené pri používaní risperidónu.

Trieda orgánových
systémov Nežiaduca reakcia na liek
Infekcie a nákazy Akarodermatóza, Bronchitída, Bronchopneumónia, Celulitída, Cystitída, Infekcia ucha, Infekcia oka, Chrípka, Lokalizovaná infekcia, Nazofaryngitída, Onychomykóza, Zápal stredného ucha, Chronický zápal stredného ucha, Faryngitída, Pneumónia, Infekcia dýchacej sústavy, Rinitída, Sínusitída, Tonzilitída, Tracheobronchitída, Infekcia horných dýchacích ciest, Infekcia močového traktu, Vírusová infekcia

Ochorenia krvi a lymfatického systému Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Anémia, Granulocytopénia, Neutropénia, Trombocytopénia

Hypersenzitivita na liek, Hypersenzitivita

Hyperprolaktémia, Neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu
Anorexia, Nechutenstvo, Diabetická ketoacidóza, Polydipsia

Agitovanosť, Anorgazmia, Úzkosť, Otupenosť, Stav zmätenosti, Insomnia, Pokles libida, Apatia, Mánia, Stredná insomnia, Nervozita, Nepokoj, Poruchy spánku

Poruchy nervového systému
Akinézia, Porucha rovnováhy, Bradykinézia, Cerebrálna ischémia, Cerebrovaskulárna príhoda, Cerebrovaskulárna porucha, Rigidita (fenomén ozubeného kolesa), Konvulzia, Porucha koordinácie, Znížená úroveň vedomia, Diabetická kóma, Porucha pozornosti, Slintanie, Dyzartria, Hypersomnia, Hypoestézia, Hypokinéza, Letargia, Strata vedomia, Maskovitá tvár, Porucha pohybu, Samovoľné kontrakcie svalov, Neuroleptický malígny syndróm, Parkinsonovský tremor v pokoji, Porucha reči, Tardívna dyskinéza, Tranzitórny ischemický atak, Nereagovanie na stimuly

Ochorenia oka Konjunktivitída, Suché oko, Výtok z oka, Vyvracanie očí, Opuch oka, Chrasta na okraji očného viečka, Opuch očného viečka, Glaukóm, Zvýšené slzenie, Okulárna hyperémia, Fotofóbia, Rozmazané videnie, Znížená zraková ostrosť
Ochorenia ucha a labyrintu Bolesť ucha, Tinitus

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Predsieňová fibrilácia, Atrioventrikulárny blok

Cievne poruchy Sčervenanie

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu



Ochorenia pečene a žlčových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva




Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Kašeľ, Dysfónia, Dyspnoe, Epistaxa, Hyperventilácia, Kongescia nosovej sliznice, Opuch nosa, Faryngolaryngálna bolesť, Aspiračná pneumónia, Produktívny kašeľ, Pulmonárna kongescia, Šelest, Respiračná porucha, Kongescia dýchacej sústavy, Rinorea, Kongescia dutín, Spánkový apnoický syndróm, Sipot
Abdominálny diskomfort, Bolesť brucha, Aptyalizmus, Cheilitída, Zápcha, Diarea, Dyspepsia, Dysfágia, Inkontinencia stolice, Fekalóm, Gastritída, Intestinálna obštrukcia, Opuch pery, Nauzea, Žalúdočné ťažkosti
Žltačka

Akné, Angioneurotický opuch, Lupiny, Suchá koža, Erytém, Hyperkeratóza, Pruritus, Vyrážka, Erytematózna vyrážka, Generalizovaná vyrážka, Makulopapulózna vyrážka, Papulózna vyrážka, Seboroická dermatitída, Sfarbenie kože, Kožné poruchy, Kožné lézie'
Artralgia, Bolesť chrbta, Stuhnutosť kĺbov, Svalové kŕče, Pichavá bolesť svalov, Svalová slabosť, Muskuloskeletálna bolesť hrudníka, Muskuloskeletálna stuhnutosť, Myalgia, Bolesť krku, Bolesť končatín, Nezvyčajné držanie tela, Rabdomyolýza, Tortikolis

Poruchy obličiek a močovej Dyzúria, Enuréza, Polakizúria, Inkontinencia moču sústavy

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zväčšenie prsníkov, Poruchy ejakulácie, Neschopnosť ejakulácie, Poruchy menštruačného cyklu, Priapizmus, Retrográdna ejakulácia, Sexuálna dysfunkcia, Vaginálny výtok

Celkové ochorenia Nežiaduca reakcia na liek, Hrudný diskomfort, Bolesť na hrudi, Triaška, Ťažkosti, Syndróm z vynechania lieku, Opuch tváre, Necítiť sa vo svojej koži, Porucha chôdze, Generalizovaný opuch, Príznaky podobné chrípke, Nevoľnosť, Periférny edém, Periférny chlad, Jamkovitý edém, Pyrexia, Pomalosť, Smäd

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie ALT, Zvýšenie AST, Zvýšenie CPK v krvi, Zvýšenie glukózy v krvi, Zníženie tlaku krvi, Zvýšenie hladiny prolaktínu
v krvi, Pokles telesnej teploty, Zvýšenie telesnej teploty, Predĺženie QT intervalu, Zvýšený počet eozinofilov, Pokles hematokritu, Pokles hemoglobínu, Zvýšenie pulzovej frekvencie, Zvýšenie transamináz, Zníženie počtu bielych krviniek

Starší pacienti
V štúdii zahŕňajúcej starších pacientov so schizofréniou sa pozoroval podobný bezpečnostný profil paliperidónu ako u mladších pacientov. INVEGA sa neskúšala u starších pacientov s demenciou.
V klinických štúdiách s niektorými atypickými antipsychotikami sa hlásilo zvýšené riziko úmrtia a cerebrovaskulárnych príhod (pozri časť 4.4).

Príhody, ktoré sa špecificky týkajú tejto liekovej skupiny

Extrapyramídové symptómy (EPS). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi placebom a 3 mg a 6 mg dávkami INVEGA. EPS v závislosti od dávky sa pozorovali pri oboch vyšších dávkach INVEGA (9 mg a 12 mg). Sumárna analýza EPS zahŕňala nasledujúce symptómy: dyskinéziu, dystóniu, hyperkinézu, parkinsonizmus a tremor.

Zvýšenie telesnej hmotnosti. V klinických štúdiách porovnávajúcich podiely pacientov s prírastkom telesnej hmotnosti ≥ 7% sa zistil podobný výskyt zvýšenia telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich INVEGA
v dávke 3 mg a 6 mg ako u pacientov užívajúcich placebo, resp. vyšší výskyt u pacientov užívajúcich
INVEGA v dávke 9 mg a 12 mg.

Laboratórne vyšetrenia: sérová hladina prolaktínu. V klinických štúdiách sa u 67% pacientov liečených
INVEGA pozorovalo stredné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu, avšak potenciálne nežiaduce účinky
v dôsledku vyššej sérovej hladiny prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, gynekomastia) sa celkovo opísali
u 2% pacientov. Najvyššie priemerné zvýšenie sérovej hladiny prolaktínu sa obyčajne pozorovalo na 15. deň
liečby, ale vyššie hladiny ako na začiatku pretrvávali aj na konci štúdie.

Účinky tejto triedy liekov
Pri použití antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhle nevysvetliteľné úmrtie, zástava srdca a torsade de pointes.

4.9 Predávkovanie

Vo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví príznakmi, ktoré sú vystupňovanými známymi farmakologickými účinkami paliperidónu, t.j. ospalosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Pri hodnotení nutnosti liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním. Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Majú sa zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a dostatočná oxygenácia a ventilácia. Okamžite je potrebné zahájiť sledovanie kardiovaskulárnych paramerov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie cirkulácie je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín alebo aplikácie sympatomimetík. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (až po intubácii u pacienta v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom. V prípade vážnych extrapyramídových príznakov sa majú podať parasympatolytiká. Pacienta je potrebné pozorne sledovať až do jeho zotavenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13

INVEGA obsahuje racemickú zmes (+)- a (-) paliperidónu.

Mechanizmus účinku
Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotoninergné 5-HT2 receptory a na dopamínergné D2 receptory. Paliperidón inhibuje aj alfa1-adrenergné receptory a o niečo menej aj histamínergné H1 receptory a alfa2-adrenergné receptory. Farmakologická aktivita (+)- a (-)-enantiomérov paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholinergné receptory. Aj keď je paliperidón silným antagonistom dopamínových D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a menej ovplyvňuje motorické funkcie ako tradičné neuroleptiká. Prevažná inhibícia serotonínu môže znižovať sklon paliperidónu k vyvolaniu extrapyramídových vedľajších účinkov.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť
Účinnosť INVEGA sa preukázala v troch multicentrických, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených,
6-týždňových štúdiách zahŕňajúcich pacientov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Dávkovanie INVEGA bolo rôzne vo všetkých štúdiách a pohybovalo sa v rozmedzí 3-15 mg jedenkrát denne. Primárnym sledovaným parametrom účinnosti bolo zníženie celkového skóre škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS), ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Všetky sledované dávky INVEGA sa líšili od placeba na
4. deň (p < 0,05). Medzi sekundárne sledované parametre účinnosti patrila stupnica osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP) a stupnica klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S). Vo všetkých troch štúdiách mal INVEGA lepší účinok na PSP a CGI-S ako placebo.

Stupnica pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu (PANSS) Celková hodnota – zmena na konci
(LCOF) oproti východiskovej hodnote pre štúdie R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 a R076477-SCH-
305: analýza celej skupiny s plánovanou liečbou

	Placebo	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)

Priemerná východisková hodnota (SD)
94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)

Priemerná zmena (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)


R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)

Priemerná zmena (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)
P-hodnota (vs. placebo) 0,006 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)


R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Priemerná východisková hodnota (SD)
93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)

Priemerná zmena (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)
P-hodnota (vs. placebo) <0,001 <0,001
Rozdiel priemerov LS (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)
Poznámka: Negatívna zmena hodnoty odráža zlepšenie stavu. Vo všetkých 3 štúdiách sa použila aktívna kontrola (olanzapín v dávke 10 mg). LOCF = posledné pozorovanie vykonané dopredu. Použila sa PANSS verzia 1-7. V štúdii R076477-SCH-305 sa sledovala aj 15 mg dávka, avšak výsledky nie sú uverejnené, pretože použitá dávka presahuje najvyššiu odporučenú dennú dávku 12 mg.

V dlhodobej štúdii skúmajúcej zachovanie účinnosti bol INVEGA významne účinnejší ako placebo
z hľadiska udržania kontroly symptómov a oddialenia relapsu schizofrénie. Po 6-týždňovej liečbe akútnej epizódy a stabilizácii stavu po ďalšej 8-týždňovej liečbe pomocou INVEGA (dávkovanie 3-15 mg denne) boli pacienti randomizovaní pomocou dvojitého zaslepenia na pokračovanie liečby INVEGA alebo podávanie placeba až do relapsu príznakov schizofrénie. Štúdia bola ukončená skôr z dôvodu významne dlhšieho času do vzniku recidívy u pacientov liečených INVEGA v porovnaní s placebom (p=0,053).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V odporučenom rozmedzí klinických dávok (3 - 12 mg) je farmakokinetika paliperidónu po podaní
INVEGA závislá od veľkosti dávky.

Absorpcia
Po jednorazovom podaní vykazuje INVEGA postupné zvyšovanie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky,
v dôsledku čoho plazmatické koncentrácie paliperidónu kontinuálne stúpajú až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) približne 24 hodín po podaní. Pri dávkovaní INVEGA raz denne sa rovnovážne koncentrácie paliperidónu dosiahnu u väčšiny pacientov v priebehu 4-5 dní.

Paliperidón je aktívny metabolit risperidónu. Vďaka charakteristickému uvoľňovaniu účinnej látky
z INVEGA dochádza len k minimálnemu kolísaniu hodnôt medzi maximálnou a minimálnou hodnotou v porovnaní s liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním risperidónu (ukazovateľ kolísania 38%
v porovnaní so 125%).

Absolútna hodnota biologickej dostupnosti paliperidónu po perorálnom podaní INVEGA je 28% (90% CI je
23%-33%).

Podanie paliperidónu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii so štandardnou stravou bohatou na tuky a cukry zvyšuje hodnoty Cmax a AUC paliperidónu až o 50-60% v porovnaní s jeho podaním nalačno.

Distribúcia
Paliperidón sa rýchlo šíri do celého organizmu. Jeho zdanlivý distribučný objem je 487 l. Väzba paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74%. Paliperidón sa viaže najmä na α1-kyslý glykoproteín a albumín.

Biotransformácia a eliminácia
Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) označeného rádioaktívnym 14C sa 59% z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu v pečeni. Približne 80% z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11% v stolici. In vivo boli identifikované 4 metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5% z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia
a benzisoxazolové štiepenie. Aj keď sa v štúdiách in vitro naznačil význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 v metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní INVEGA osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej
pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Terminálny polčas eliminácie paliperidónu je približne 23 hodín.

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne údaje in vivo a klinický význam nie je známy.

Porucha funkcie pečene
Paliperidón sa významnejšie nemetabolizuje v pečeni. V štúdii zahŕňajúcej osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých osôb. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C).

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia paliperidónu sa znižuje so zhoršujúcou sa funkciou obličiek. Celkový klírens paliperidónu u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až < 80 ml/min) bol nižší o 32%, u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až < 50 ml/min) bol nižší o 64% a u osôb
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol nižší o 71%. Priemerná hodnota terminálneho polčasu eliminácie paliperidónu u osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola 24, 40 resp. 51 hodín v porovnaní s 23 hodinami u osôb s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min).

Staršie osoby
Údaje získané v štúdii farmakokinetiky paliperidónu u starších osôb (vek ≥ 65 rokov, n = 26) naznačujú, že zdanlivý klírens paliperidónu v rovnovážnom stave po podaní INVEGA bol o 20% nižší ako u mladších dospelých osôb (vek: 18-45 rokov, n = 28). Na druhej stane sa pri analýze populačnej farmakokinetiky vrátane pacientov so schizofréniou nezistil výraznejší účinok veku po úprave vzhľadom na vekovo-závislé zníženie hodnoty klírensu kreatinínu.

Rasa
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili rozdiely závislé na rase z hľadiska farmakokinetiky paliperidónu po podaní INVEGA.

Pohlavie
Zdanlivý klírens paliperidónu po podaní INVEGA u žien je približne o 19% nižší ako u mužov. Tento rozdiel je spôsobený odlišným objemom tukového tkaniva v organizme a odlišným klírensom kreatinínu u oboch pohlaví.

Fajčenie
V štúdiách in vitro využívajúcich enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z toho dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vo farmakokinetickej analýze populácie sa preukázala mierne znížená expozícia voči paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že je tento rozdiel klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. Paliperidón nemal teratogénne účinky u potkanov a králikov. V štúdiách skúmajúcich reprodukčnú toxicitu risperidónu
u potkanov, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam
zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat. V štúdiách sa nezistili žiadne genotoxické účinky paliperidónu. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat). Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D2-receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pre 12 mg tabletu: Obalené jadro tablety: Polyetylénoxid 200K Chlorid sodný
Povidón (K29-32) Kyselina stearová Butylhydroxytoluén E321
Polyetylénoxid 7000K
Oxid železitý (červený) E172
Oxid železitý (žltý) E172
Hydroxyetylcelulóza
Polyetylénglykol 3350
Acetát celulózy

Farebný obal: Hypromelóza
Oxid titaničitý E171
Polyetylénglykol 400
Oxid železitý (žltý) E172
Karnaubský vosk

Atrament:

Čierny oxid železitý E172
Propylénglykol
Hypromelóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaše: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše:
Biela zatavená fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným uzáverom z polypropylénu. Každá fľaša obsahuje 2 vrecká s 1 g vysušujúceho silica gélu (oxid kremičitý) (vrecko je vyrobené zo zdravotne nezávadného polyetylénu).

Veľkosť balenia 30 a 350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Blistre:
• Polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Biely polyvinylchlorid (PVC) potiahnutý pretláčacou vrstvou polychlórtrifluóroetylén (PCTFE)/hliník. Veľkosti balenia 14, 28, 30, 49, 56, a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Alebo

• Orientovaný polyamid (OPA)-hliník-polyvinylchlorid (PVC)/hliník pretláčacia vrstva. Veľkosť balenia 14, 28, 49, 56 a 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/395/16-20
EU/1/07/395/36-40
EU/1/07/395/53-56
EU/1/07/395/63-64
EU/1/07/395/74-76



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25/06/2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európske liekovej agentúry (EMEA):
http://www.emea.europa.eu

PRÍLOHA II

A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže


Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
IT-04010 Borgo San Michele
Latina
Taliansko



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU

Neaplikovateľné.

• ĎALŠIE PODMIENKY

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí pred uvedením lieku na trh a po dobu používania lieku na trhu zaistiť funkčný systém dohľadu nad liekmi.

Na základe smernice CHMP pre Systém riadenia rizík sa musí poskytnúť aktualizovaný plán riadenia rizík.

PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

A. OZNAČENIE OBALU

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTER (pre biely a priehľadný
blister)



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 3 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30oC.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/065 - PRIEHĽADNÝ
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/001 - PRIEHĽADNÝ
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/002 - PRIEHĽADNÝ
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/003 - PRIEHĽADNÝ
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/004 - PRIEHĽADNÝ
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/005 - PRIEHĽADNÝ

14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/066 - BIELY
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/021 - BIELY
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/022 - BIELY
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/023 - BIELY
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/024 - BIELY
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/025 - BIELY



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 3 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

PVC-PTFE/ALU BLISTER PRE 7 & 10 TABLIET (pre biely a priehľadný blister)



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 3 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTER



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 3 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/067
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/041
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/042
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/043
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/044



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 3 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

OPA-ALU-PVC/ALU BLISTER PRE 7 TABLIET



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 3 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE FĽAŠU



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 3 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/057
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/058



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 3 mg

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE

FĽAŠA



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 3 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENT

30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/057
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/058



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTER (pre biely a priehľadný
blister)



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 6 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/068 - PRIEHĽADNÝ
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/006 - PRIEHĽADNÝ
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/007 - PRIEHĽADNÝ
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/008 - PRIEHĽADNÝ
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/009 - PRIEHĽADNÝ
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/010 - PRIEHĽADNÝ

14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/069 - BIELY
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/026 - BIELY
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/027 - BIELY
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/028 - BIELY
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/029 - BIELY
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/030 - BIELY



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 6 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

PVC-PCTFE/ALU BLISTER PRE 7 & 10 TABLIET (pre biely a priehľadný blister)



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER


Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTER



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 6 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/070
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/045
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/046
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/047
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/048



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 6 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

OPA-ALU-PVC/ALU BLISTER PRE 7 TABLIET



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER


Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE FĽAŠU



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 6 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/059
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/060

13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 6 mg

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE

FĽAŠA



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 6 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 6 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENT

30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/059
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/060

13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTER (pre biely a priehľadný
blister)



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 9 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/071 - PRIEHĽADNÝ
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/011 - PRIEHĽADNÝ
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/012 - PRIEHĽADNÝ
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/013 - PRIEHĽADNÝ
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/014 - PRIEHĽADNÝ
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/015 - PRIEHĽADNÝ

14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/072 - BIELY
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/031 - BIELY
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/032 - BIELY
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/033 - BIELY
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/034 - BIELY
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/035 - BIELY



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 9 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

PVC-PCTFE/ALU BLISTER PRE 7 & 10 TABLIET (pre biely a priehľadný blister)



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER


Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTER



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 9 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/073
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/049
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/050
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/051
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/052



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 9 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

OPA-ALU-PVC/ALU BLISTER PRE 7 TABLIET



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE FĽAŠU



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 9 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/061
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/062

13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 9 mg

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE

FĽAŠA



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 9 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 9 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENT

30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/061
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/062

13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTER (pre biely a priehľadný
blister)



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 12 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/074 - PRIEHĽADNÝ
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/016 - PRIEHĽADNÝ
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/017 - PRIEHĽADNÝ
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/018 - PRIEHĽADNÝ
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/019 - PRIEHĽADNÝ
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/020 - PRIEHĽADNÝ

14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/075 - BIELY
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/036 - BIELY
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/037 - BIELY
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/038 - BIELY
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/039 - BIELY
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/040 - BIELY



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 12 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

PVC-PCTFE/ALU BLISTER PRE 7 & 10 TABLIET (pre biely a priehľadný blister)



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTER



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 12 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/076
28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/053
49 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/054
56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/055
98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním EU/1/07/395/056



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 12 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH

OPA-ALU-PVC/ALU BLISTER PRE 7 TABLIET



1. NÁZOV LIEKU

INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER


Janssen-Cilag International NV



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP MM/RRRR



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE FĽAŠU



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 12 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}

9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/063
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním - EU/1/07/395/064

13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


INVEGA 12 mg

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VNÚTORNOM OBALE

FĽAŠA



1. NÁZOV LIEKU


INVEGA 12 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
paliperidón



2. LIEČIVO


Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 12 mg paliperidónu.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENT


30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
350 tabliet s predĺženým uvoľňovaním



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Vnútorné použitie
Prehltnite celé, nehryzte, nedeľte ani nedrvte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}