dos iahne do 5 – 20 minút. V prípade nedos tatočnej odpovede s a dávka môže titrovať po minimálne 10 minútach.
A k po 30-minútovej s kúš obnej liečbe nie s ú pros peš né fyziologické účinky zjavné, treba zvážiť ukončenie liečby.
Liečba na zníženie pulmonálneho tlaku s a môže začať v ktoromkoľvek perioperačnom čas ovom bode. V klinických š túdiách s a liečba čas to začala pred oddelením od kardio-pulmonálneho bajpas u. Inhalovaný NO s a podával až 7 dní počas perioperačného čas ového obdobia, ale bežný čas liečby je 24 – 48 hodín.
Vysadenie
Treba s a pokús iť o vys adenie INOmaxu ihneď po s tabilizovaní hemodynamiky s polu
s ods tavovaním od ventilácie a inotropnej podpory. Ukončovanie inhalačnej liečby oxidom dus natým s a má vykonávať pos tupne. Dávka s a má za dôs ledného monitorovania s ys témového a centrálneho tlaku pos tupne znižovať na 1 ppm počas 30 minút, a potom prívod plynu ukončiť. O vys adenie s a treba pokús iť as poň každých 12 hodín po s tabilizácii pacienta na nízkej dávke INOmaxu.
Príliš rýchle vys adenie inhalačnej liečby oxidom dus natým prináš a riziko opätovného zvýš enia pulmonálneho arteriálneho tlaku s nás lednou obehovou nes tabilitou.
Pediatrick á populácia
Bezpečnos ť a účinnos ť INOmaxu u predčas ne narodených detí po gravidite kratš ej ako
34 týždňov eš te neboli s tanovené. Údaje, ktoré s ú v s účas nos ti dos tupné, s a nachádzajú v čas ti
5.1, ale nemožno s tanoviť žiadne odporúčanie ani dávkovanie.
Spôsobpodávania
Na endotracheopulmonálne použitie.
Oxid dus natý s a pacientovi podáva mechanickým ventilátorom po rozriedení zmes ou kys líka s o vzduchom. Použije s a s chválený s ys tém na podávanie oxidu dus natého (s označením CE). Pred začatím liečby a počas nas tavovania s a uis tite, či je zariadenie nas tavené v s úlade
s koncentráciou plynovej tlakovej fľaš e.
Sys tém podávania mus í zabezpečovať konš tantnú koncentráciu inhalovaného INOmaxu, nezávis lú od ventilátora. S kontinuálnym neonatálnym ventilátorom to možno dos iahnuť infúziou malého prietoku INOmaxu do ins piračnej vetvy okruhu ventilátora. Neonatálna intermitentná ventilácia s a môže s pájať s o vznikom výkyvov v koncentrácii oxidu dus natého. Sys tém podávania oxidu dus natého pre intermitentnú prietokovú ventiláciu mus í adekvátne zamedziť výkyvom v koncentrácii oxidu dus natého.
Koncentrácia vdychovaného INOmax s a mus í kontinuálne merať v ins piračnej vetve okruhu v blízkos ti pacienta. V rovnakom mies te s a pomocou kalibrovaného a s chváleného monitorovacieho zariadenia (s označením CE) mus í merať aj koncentrácia oxidu dus ičitého (NO2) a FiO2. Kvôli bezpečnos ti pacienta s a mus ia nas taviť vhodné alarmy pre INOmax
(± 2 ppm od predpís anej dávky), NO2 (1 ppm) a FiO2 (± 0,05). Tlak v plynovej tlakovej fľaš i
s INOmaxom s a mus í zobrazovať, čím s a umožní výmena plynového valca bez neúmys elnej
s traty terapie, a mus ia byť k dis pozícii rezervné plynové valce kvôli včas nej výmene. INOmaxová terapia mus í byť k dis pozícii pre manuálnu ventiláciu, ako ods ávanie, preprava pacienta a res us citácia.
V prípade poruchy s ys tému alebo výpadku napájania v s ieťovom rozvode mus í byť k dis pozícii zálohový akumulátorový napájací zdroj a rezervný s ys tém podávania oxidu dus natého. Napájací zdroj monitorovacieho prís troja mus í byť nezávis lý od funkcie s ys tému podávania.
Vo väčš ine krajín je vrchný limit pôs obenia (priemerná expozícia) oxidu dus natého na pers onál, definovaný v pracovnoprávnom zákonodars tve, rovný 25 ppm za 8 hodín (30 mg/m3) a prís luš ný limit pre NO2 je 2 - 3 ppm (4 - 6 mg/m3).
Výcvik v podávaní
Kľúčové prvky, ktoré mus ia byť obs iahnuté vo výcviku nemocničného pers onálu s ú nas ledovné.
Správne nas tavenie a pripojenia
- Pripojenia k plynovej tlakovej fľaš i a k dýchaciemu okruhu pacienta na ventilátore
Činnos ť
- Kontrolný zoznam procedúr pred použitím (pos tupnos ť krokov nevyhnutných bezpros tredne pred začatím terapie u každého pacienta zabezpečujúci, že s ys tém riadne pracuje a že s ys tém je vyčis tený od NO2)
- Nas tavenie zariadenia na podávanie s právnej koncentrácie oxidu dus natého
- Nas tavenie monitorov NO, NO2 a O2 na horné a s podné limity alarmu
- Použitie rezervného manuálneho s ys tému podávania
- Správny pos tup výmeny plynových tlakových fliaš a čis tenia s ys tému
- Ods traňovanie porúch alarmov
- Kalibrácia monitorov NO, NO2 a O2
- Mes ačný s ys tém vykonávania kontroly pos tupov
Monitorovanie tvorby methemoglobínu ( MetHb)
Je známe, že novorodenci a dojčatá majú v porovnaní s dos pelými zníženú aktivitu reduktázy MetHb. Do jednej hodiny od začatia terapie INOmaxom s a mus í zmerať úroveň methemoglobínu použitím analyzátora, ktorý dokáže s poľahlivo rozlíš iť fetálny hemoglobín od methemoglobínu. A k je úroveň >2,5 %, dávku INOmaxu treba znížiť a možno zvážiť podávanie
redukčných liekov, ako je metylénová modrá. Hoci významné zvýš enie úrovne methemoglobínu je nezvyčajné pri nízkej prvej úrovni, je rozumné zopakovať merania methemoglobínu vždy po jednom až dvoch dňoch.
U dos pelých pods tupujúcich operáciu s rdca s a má hladina methemoglobínu s tanoviť do jednej hodiny po začatí liečby INOmaxom. A k s a frakcia methemoglobínu zvýš i na úroveň, ktorá potenciálne naruš í adekvátny príjem kys líka, dávka INOmaxu s a má znížiť a môže s a zvážiť podanie redukčných liekov, napríklad metylénovej modrej.
Monitorovanie tvorby oxidu dusičitého ( N O2)
Bezpros tredne pred začatím terapie každému pacientovi s a s ys tém mus í vhodným pos tupom vyčis tiť od NO2. Koncentrácia NO2 s a mus í udržiavať tak nízko ako je možné a vždy < 0,5 ppm. Keď je NO2 > 0,5 ppm mus í s a s kontrolovať, či s ys tém podávania funguje s právne, analyzátor NO2 s a mus í prekalibrovať a ak je to možné mus í s a znížiť INOmax a/alebo FiO2. V prípade neočakávanej zmeny koncentrácie INOmaxu s a mus í s kontrolovať, či s ys tém podávania funguje s právne, a analyzátor s a mus í prekalibrovať.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenos ť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v čas ti 6.1. Novorodenci, u ktorých je známa závis los ť od pravoľavého, alebo významného ľavopravého krvného s kratu.
4.4 Os obitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Neadekvátnaodpoveď
Ak sa 4 - 6 hodín po nas adení INOmaxu klinická reakcia vyhodnotí ako neadekvátna, mus í s a zvážiť nas ledovné.
A by s a prediš lo zhorš eniu s tavu pacientov, ktorí majú byť prevezení do inej nemocnice, v dôs ledku akútneho preruš enia podávania INOmaxu, treba počas prepravy zabezpečiť dos tupnos ť oxidu dus natého. A k s a s tav trvalo zhorš uje, alebo ak s a s tav nezlepš uje, definovaný kritériami podľa mies tnych okolnos tí, treba v prípade, ak s ú k dis pozícii, zvažovať možnos ti záchranných zás ahov, ako je mimotelová membránová kys líková liečba (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO).
Osobitnéskupinypacientov
V klinických s kúš kach u pacientov s vrodenou bránicovou herniou nebola účinnos ť použitia inhalovaného oxidu dus natého preukázaná.
Inhalačná liečba oxidom dus natým môže zhorš iť s tav kardiálnej ins uficiencie s ľavo-pravým s kratom. Príčinou je nežiaduca pulmonálna vazodilatácia s pôs obená inhalovaným oxidom dus natým, čo vedie k ďalš iemu zvýš eniu už exis tujúcej pulmonálnej hyperperfúzie, a teda
k potenciálnemu vzniku predného alebo zadného zlyhávania. Z tohto dôvodu s a pred podaním oxidu dus natého odporúča vykonať pulmonálnu arteriálnu katetrizáciu alebo echokardiografické vyš etrenie centrálnej hemodynamiky. Inhalovaný oxid dus natý s a má používať opatrne u pacientov s komplexnou s rdcovou vadou, keď je vys oký tlak v pľúcnej artérii dôležitý na udržanie obehu.
Inhalovaný oxid dus natý s a má tiež opatrne používať u pacientov s poruchou funkcie ľavej komory a zvýš eným východis kovým pulmonálnym kapilárnym tlakom v zaklinení (pulmonary capillary wedge pres s ure, PCWP), pretože títo pacienti môžu mať zvýš ené riziko zlyhávania s rdca (napr. pľúcny edém).
Ukončenie liečby
Podávanie INOmaxu s a nemá ukončiť náhle, pretože to môže s pôs obiť náras t pulmonálneho arteriálneho tlaku (pulmonary artery pres s ure, PA P) a/alebo zhorš enie okys ličovania krvi (PaO2). Zhorš enie okys ličovania a zvýš enie PA P s a môže vys kytnúť aj u novorodencov bez zjavnej reakcie na INOmax. Vys adzovanie inhalovaného oxidu dus natého s a má vykonávať obozretne. U pacientov prepravovaných do iných zariadení na ďalš iu liečbu, u ktorých treba pokračovať s inhalovaním oxidu dus natého, s a majú prijať opatrenia na zaručenie nepretržitej dodávky inhalovaného oxidu dus natého počas prepravy. Lekár má mať prís tup k záložnému s ys tému podávania oxidu dus natého priamo pri lôžku.
Tvorbamethemoglobínu
Značná čas ť oxidu dus natého na inhaláciu s a abs orbuje s ys témovo. Konečnými produktmi oxidu dus natého, ktoré vs tupujú do veľkého krvného obehu, s ú predovš etkým methemoglobín a dus ičnan. Koncentrácie methemoglobínu v krvi s a majú s ledovať (pozri čas ť 4.2).
TvorbaNO2
V zmes iach plynu obs ahujúcich oxid dus natý a O2 s a rýchlo tvorí NO2. Oxid dus natý tak môže
s pôs obiť zápal dýchacích cies t a ich poš kodenie. Pri prekročení koncentrácie 0,5 ppm oxidu
dus ičitého s a dávkovanie oxidu dus natého mus í znížiť.
V
p
l
y
v
n
a
k
rvné
do
štičky
Modelové s kúš ky na zvieratách preukázali, že oxid dus natý môže pôs obiť na hemos tázu, čím s a predlžuje čas krvácania. Výs ledky zís kané u dos pelých s ú protikladné a v randomizovaných kontrolovaných s kúš kach s a nezaznamenali zvýš ené komplikácie s krvácaním u donos ených
a takmer donos ených novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania.
Počas podávania INOmaxu, ktoré trvá viac ako 24 hodín, pacientom s funkčnými alebo kvantitatívnymi anomáliami krvných doš tičiek, s nízkym koagulačným faktorom, alebo pacientom, ktorým s a podáva antikoagulačná liečba, s a odporúča pravidelné s ledovanie hemos tázy a s tanovovanie čas u krvácania.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neus kutočnili s a žiadne interakčné š túdie.
Na základe dos tupných údajov s a nedá vylúčiť klinicky významná interakcia s inými liekmi používanými pri liečení hypoxického zlyhávania dýchania. INOmax môže s polu s donormi oxidu dus natého zvyš ovať riziko vývoja methemoglobinémie, vrátane nitroprus idu s odného
a nitroglycerínu. INOmax bol bezpečne aplikovaný s tolazolínom, dopamínom, dobutamínom, s teroidmi, s urfaktantom a vys okofrekvenčnou ventiláciou.
Kombinované použitie s ďalš ími vazodilatanciami (napr. s ildenafil) nie je značne pres kúmané. Z dos tupných údajov vyplýva aditívny účinok na centrálny obeh, pulmonálny arteriálny tlak
a výkonnos ť pravej komory. Kombinácia inhalovaného oxidu dus natého s ďalš ími vazodilatanciami pôs obiacimi pros tredníctvom s ys témov cGMP alebo cA MP s a má podávať opatrne.
Exis tuje zvýš ené riziko tvorby methemoglobínu, ak s a s úbežne s oxidom dus natým aplikujú látky s o známou tendenciou k zvyš ovaniu koncentrácií methemoglobínu (napr. alkylnitráty a s ulfónamidy). Látky s pôs obujúce zvýš enie úrovne methemoglobínu s a pri terapii
s inhalovaním oxidu dus natého mus ia používať obozretne. Prilokain, či už s a podáva perorálne, parenterálne alebo lokálne, môže vyvolať methemoglobinémiu. Preto pri podávaní INOmaxu s účas ne s inými liekmi obs ahujúcimi prilokain treba dbať na opatrnos ť.
V prítomnos ti kys líka s a oxid dus natý rýchlo okys ličuje na deriváty, ktoré s ú pre bronchiálny epitel a alveolárno-kapilárnu membránu toxické. Hlavnou vznikajúcou látkou je oxid dus ičitý (NO2), ktorý môže s pôs obiť zápal a poš kodenie dýchacích cies t. Z údajov zís kaných na zvieratách tiež vyplýva zvýš ená citlivos ť dýchacích cies t na infekcie po expozícii nízkym hladinám NO2. Počas liečby oxidom dus natým mus í byť koncentrácia NO2 < 0,5 ppm pri rozs ahu dávky oxidu dus natého < 20 ppm. A k by koncentrácia NO2 kedykoľvek prekročila 1 ppm, dávka oxidu dus natého s a mus í okamžite znížiť. Informácie o monitorovaní NO2 s a uvádza jú v čas ti
4.2.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Nie s ú k dis pozícii dos tatočné údaje o používaní oxidu dus natého u gravidných žien. Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Nie je známe, či s a oxid dus natý vylučuje do ľuds kého maters kého mlieka. INOmax s a nemá používať počas tehotens tva alebo dojčenia. Neus kutočnili s a žiadne š túdie fertility.
4.7 Ovplyvnenie s chopnos ti vies ť vozidlá a obs luhovať s troje
Netýka s a.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Náhle vys adenie podávania inhalovaného oxidu dus natého môže s pôs obiť rebound reakciu; zníženie oxygenácie a zvýš enie centrálneho tlaku a nás ledné zníženie s ys témového krvného tlaku. Rebound reakcia je najčas tejš ia nežiaduca reakcia v s úvis los ti s klinickým použitím INOmaxu. Rebound reakcia s a môže vys kytnúť na začiatku, aj na konci terapie.
V jednej klinickej š túdii (NINOS) boli liečené s kupiny podobné z hľadis ka výs kytu a závažnos ti intrakraniálnej hemorágie, hemorágie IV. s tupňa, periventrikulárnej leukomalácie, mozgového infarktu, záchvatov, vyžadujúcich antikonvulzívnu terapiu, pulmonálnej hemorágie alebo gas trointes tinálnej hemorágie.
Zoznamnežiaducichreakciív tabuľke
Tabuľka uvedená nižš ie uvádza nežiaduce reakcie hlás ené pri použití INOmaxu buď v š túdii CINRGI s 212 novorodencami, alebo zo s kús enos tí po uvedení lieku na trh u novorodencov (mladš ích ako 1 mes iac). Zobrazené kategórie frekvencií používajú nas ledujúcu konvenciu: veľmi čas té (≥ 1/10), čas té (≥ 1/100 až < 1/10), menej čas té (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dos tupných údajov).
T
r
i
e
d
a
o
r
g
á
n
o
v
ý
c
h s ys témov
V
e
ľmi čas té Čas té Menej čas té Zried kavé
V
e
ľmi
zr
i
ed
k
a
vé
N
ez
n
áme
P
o
r
u
c
h
y krvi a lymfatického s ys tému
Trombocyto péniaa
- Methe moglobinémiaa
- - -
P
o
r
u
c
h
y s rdca a s rdcovej činnos ti
- - - - - Bradykardia b (po náhlom preruš ení terapie)
P
o
r
u
c
h
y ciev - Hypotenziaa,b,d
- - - -
P
o
r
u
c
h
y dýchacej s ús tavy, hrudníka a medias tína
P
o
r
u
c
h
y nervového s ys tému
- A telektázaa - - - Hypoxiab,d Dys pnoec Dys komfort hrudníkac Suché
hrdloc
- - - - - Boles ť hlavyc Závratyc
a Určené z klinického skúšania
b Určené zo skúsenost í po uvedení lieku na t rh
c Určené zo skúsenost í po uvedení lieku na t rh, zaznam enané zdravot níckym personálom po náhodnej expozícii.
d Údaje zo s ledovania po uvedení lieku na trh (Post Market ing Safet y Surveillance, PMSS), účinky spojené s náhlym vysadením lieku a/alebo zlyhaním syst ém u podávania lieku. Po náhlom vysadení inhalačnej liečby oxidom dusnat ým boli opísané rýchle rebound reakcie, napríklad zvýšená pulm onálna vazokonst rikcia a hypoxia; precipit ačný kardiovaskulárny kolaps.
Opis vybraných nežiaducich reakciíInhalačná liečba oxidom dus natým môže zapríčiniť zvýš enie hladín methemoglobínu.
Hlásenie podozrenína nežiaducereakcieHlás enie podozrení na nežiaduce reakcie po regis trácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínos u a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov s a vyžaduje, aby
hlás il
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie pros tredníctvom národného s ystému hlás enia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePredávkovanie INOmaxom s a prejaví zvýš enými hladinami methemoglobínu a NO2. Zvýš ené NO2 môže s pôs obiť akútne poš kodenie pľúc. Zvýš ená methemoglobinémia znižuje kapacitu prís unu kys líka cez obehový s ys tém. V klinických š túdiách s a hladiny NO2 > 3 ppm alebo hladiny methemoglobínu > 7 % liečili znížením dávkovania alebo ukončením podávania INOmaxu.
Methemoglobinémiu, ktorá s a nevyrieš i po znížení alebo ukončení terapie, možno liečiť intravenóznym podávaním vitamínu C, intravenóznym podávaním metylénovej modrej alebo trans fúziou krvi, na základe klinického s tavu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlas tnos tiFarmakoterapeutická s kupina: Iné produkty pre dýchací s ys tém, A TC kód: R07A X01.
Oxid dus natý je zlúčenina produkovaná mnohými bunkami tela. Uvoľňuje vas kulárne hladké s vals tvo viazaním krvného podielu cytos olickej guanylátcyklázy, aktivovaním guanylátcyklázy
a zvyš ovaním vnútrobunkových úrovní cyklického guanozín-3’,5’-monofos fátu, čo potom vedie k vazodilatácii. Pri inhalovaní oxid dus natý s pôs obuje s elektívnu pulmonálnu vazodilatáciu.
Zdá s a, že INOmax zvyš uje parciálny tlak arteriálneho kys líka (PaO2) rozš írením pulmonálnych tepien v lepš ie okys ličených ús ekoch pľúc, prerozdelením pulmonálneho krvného prietoku
z čas tí pľúc s nízkymi koeficientmi ventilácie/perfúzie (V/Q) do čas tí s normálnymi koeficientmi.
Perzis tujúca pľúcna hypertenzia novorodencov (PPHN) s a vys kytuje ako primárna vývojová porucha alebo ako s ekundárny s tav pri iných ochoreniach, takých ako s ú mekóniový as piračný s yndróm(MA S), pneumónia, s eps a, ochorenia hyalínových membrán, vrodená bránicová hernia (
congenital diaphragmic hernia,CDH) a pulmonálna hypoplázia. V týchto s tavoch je pulmonálna vas kulárna rezis tencia (PVR) vys oká, čoho dôs ledkom je hypoxémia s ekundárna pravoľavému krvnému s kratu cez priechodný arteriálny kanál medzi aortou a pľúcnicou a cez oválny otvor. U novorodencov s PPHN môže INOmax zlepš iť oxygenáciu (čomu nas vedčuje významné zvýš enie PaO2).
Efektívnos ť INOmaxu bola s kúmaná u donos ených a takmer donos ených novorodencoch s hypoxickým zlyhávaním dýchania s rôznymi etiológiami.
V š túdii NINOS bolo 235 novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania náhodne rozdelených do s kupín, ktorým bol podávaný 100 % O2 s oxidom dus natým (n = 114) alebo bez (n=121) oxidu dus natého, väčš inou s počiatočnou koncentráciou 20 ppm, s vys adzovaním na nižš ie dávkovanie podľa možnos tí a s priemernou dĺžkou pôs obenia 40 hodín. Cieľom tejto dvojito zas lepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej š túdie bolo s tanoviť, či by inhalovaný oxid dus natý znížil výs kyt úmrtí a/alebo začatie mimotelovej membránovej kys líkovej liečby (extracorporeal membrane oxgenation, ECMO). Novorodenci s neúplnou reakciou na 20 ppm boli hodnotení z hľadis ka reakcie na 80 ppm oxidu dus natého alebo na kontrolný plyn. Kombinovaný výs kyt s mrteľných prípadov a/alebo začatia ECMO (pros pektívne definovaný primárny konečný bod) preukázal významný pros pech pre s kupinu liečenú oxidom dus natým (46 % oproti 64 %, p = 0,006). Údaje ďalej nas vedčovali, že zvýš ené dávkovanie oxidu dus natého neprináš a ďalš í pros pech. Nežiaduce udalos ti s a s podobnou početnos ťou vys kytovali v oboch s kupinách. Výs ledky nás ledných vyš etrení vo veku 18 - 24
mes iacov boli v oboch s kupinách podobné z hľadis ka mentálnych, motorických, audiologických a neurologických hodnotení.
V š túdii CINRGI s a zúčas tnilo 186 donos ených a takmer donos ených novorodencov
s hypoxickým zlyhávaním dýchania a bez pľucnej hypoplázie, náhodne rozdelených do s kupín, ktorým bol podávaný buď INOmax (n = 97) alebo dus ík (placebo; n = 89) s počiatočným dávkovaním 20 ppm a s vys adzovaním na 5 ppm za 4 až 24 hodín s priemernou dĺžkou aplikácie
44 hodín. Pros pektívne definovaným primárnym koncovým ukazovateľom bolo nas adenie ECMO. ECMO bolo potrebné u významne menš ieho počtu novorodencov zo s kupiny INOmaxu v porovnaní s kontrolnou s kupinou (31 % oproti 57 %, p<0,001). Oxygenácia ako meraná PaO2, OI, a alveolárne-arteriálneho gradientu (p<0,001 pre vš etky parametre) s a významne zlepš ila
v s kupine INOmaxu. 2 pacienti (2 %) s pomedzi 97 pacientov liečených INOmaxom boli zo š túdie liečiva vyradení kvôli hladinám methemoglobínu >4 %. Početnos ti a počty vedľajš ích príhod
boli u oboch š tudovaných s kupín podobné.
V prípade pacientov pods tupujúcich operáciu s rdca s a čas to vys ktyje zvýš enie pulmonálneho arteriálneho tlaku v dôs ledku pľúcnej vazokons trikcie. Dokázalo s a, že inhalovaný oxid dus natý s elektívne znižuje odpor pľúcnych ciev a znižuje zvýš ený pulmonálny arteriálny tlak. Tým s a môže zvýš iť ejekčná frakcia pravej komory. Tento účinok vedie k zlepš eniu krvného obehu
a oxygenácie v pľúcnom obehu.
Štúdia INOT27 bola prevedená na 795 predčas ne narodených deťoch (GA <29 týždňov)
s hypoxickým zlyhávaním dýchania, ktoré boli randomizované buď na liečbu produktom INOmax (n=395) v dávke 5 ppm alebo dus íkom (placebo n=400); liečba s a začala do prvých 24 hodín života; novorodenci boli liečení najmenej 7 dní až 21 dní. Primárny výs ledok, kombinovaný parameter účinnos ti s mrti alebo BPD po 36 týždňoch gravidity s a významne medzi s kupinami neodliš oval, dokonca ani po úprave čas u gravidity ako kovarianty (p = 0,40) alebo pôrodnej hmotnos ti ako kovarianty (p = 0,41). Celkový výs kyt intraventrikulárnej hemorágie bol 114 (28,9 %) v s kupine liečenej produktom iNO v porovnaní s 91 (22,9 %)
v prípade kontrolných novorodencov. Celkový počet úmrtí po 36 týždňoch bol mierne vyš š í
v s kupine liečenej produktom iNO: 53/395 (13,4 %) v porovnaní s kontrolnou s kupinou: 42/397 (10,6 %). Štúdia INOT25 s kúmajúca účinok iNO v prípade hypoxických predčas ne narodených detí nepreukázala zlepš enie životas chopnos ti bez BPD. V tejto š túdii vš ak nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo výs kyte IVH alebo s mrti. V š túdii BA LLR1, ktorá tiež hodnotila účinok iNO
v prípade predčas ne narodených detí, ale iNO s a začal podávať po 7 dňoch v dávke 20 ppm, s a zis tilo významné zvýš enie životas chopnos ti novorodencov bez BPD, 121 (45 % oproti 95
(35,4 %, p<0,028) po gravidite trvajúcej 36 týždňov. V tejto š túdii s a nepozorovali žiadne známky zvýš enia nežiaducich účinkov.
Oxid dus natý chemicky reaguje s kys líkom a vzniká oxid dus ičitý.
Reaktivitu molekuly s pôs obuje nes párovaný elektrón oxidu dus natého. V biologickom tkanive môže oxid dus natý vytvárať peroxynitrit s o s uperoxidom (O2- ), nes tabilnú zlúčeninu, ktorá môže s pôs obiť poš kodenie tkaniva ďalš ími oxidačno-redukčnými reakciami. Okrem toho má oxid dus natý afinitu k metaloproteínom a môže reagovať aj s proteínovými SH-s kupinami, pričom vznikajú nitrozylové zlúčeniny. Klinický význam chemickej reaktivity oxidu dus natého v tkanive nie je známy. Štúdie preukazujú, že oxid dus natý má pulmonálne farmakodynamické účinky pri koncentráciách v dýchacích ces tách tak nízkych ako 1 ppm.
Európs ka lieková agentúra udelila výnimku z povinnos ti predložiť výs ledky š túdií pre INOmax s ohľadom na vš etky vekové s kupiny detí a dos pievajúcich s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou a inými s rdcovo-pľúcnymi chorobami. Informácie o použití u detí
a dos pievajúcich, pozri čas ť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlas tnos ti
Farmakokinetika oxidu dus natého bola š tudovaná na dos pelých. Po inhalácii s a oxid dus natý s ys témovo abs orbuje. Väčš ina ho prechádza cez pulmonálne kapilárne riečis ko, kde s a zlučuje
s hemoglobínom nas ýteným na 60 % až 100 % kys líkom. Pri tejto úrovni nas ýtenia kys líkom s a oxid dus natý zlučuje prevažne s oxyhemoglobínom, pričom vzniká methemoglobín a dus ičnan. Pri nízkom nas ýtení kys líkom s a oxid dus natý môže zlučovať s deoxyhemoglobínom
a prechodne vytvárať nitros ylhemoglobín, ktorý s a v prítomnos ti kys líka mení na oxidy dus íka a methemoglobín. V pulmonálnom s ys téme s a oxid dus natý môže zlučovať s kys líkom a vodou, pričom vzniká oxid dus ičitý a dus itan, v tomto poradí, ktorý reaguje s oxyhemoglobínom
a vzniká methemoglobín a dus ičnan. To znamená, že konečnými produktmi oxidu dus natého vs tupujúcimi do veľkého krvného obehu s ú predovš etkým methemoglobín a dus ičnan.
Dis pozícia k methemoglobínu bola u novorodencov s dýchacou poruchou s kúmaná v závis los ti od čas u a koncentrácie podávaného oxidu dus natého. Koncentrácie methemoglobínu s a počas prvých 8 hodín pôs obenia oxidu dus natého zvyš ujú. Priemerné úrovne methemoglobínu zos távali nižš ie ako 1 % v s kupine s placebom a v s kupinách s 5 ppm a 20 ppm INOmaxu, avš ak v s kupine, ktorej s a podávalo 80 ppm INOmaxu dos iahli približne 5 %. Úrovne methemoglobínu
> 7 % s a dos iahli iba u pacientov, ktorí dos távali 80 ppm, kde preds tavovali 35 % s kupiny. U týchto 13 pacientov bola priemerná doba dos iahnutia píku methemoglobínu 10 ± 9 (š tandardná odchýlka) hodín ( medián, 8 hodín); avš ak jeden pacient do 40 hodín neprekročil 7 %.
Dus ičnan bol identifikovaný ako prevládajúci metabolit oxidu dus natého vylučovaný v moči, na ktorý pripadalo > 70 % inhalovanej dávky oxidu dus natého. Oblička čis tí plazmu od dus ičnanov rýchlos ťami blížiacimi s a rýchlos tiam glomerulárnej filtrácie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnos ti
Počas predklinických š túdií boli pozorované účinky len pri vys tavení hodnotám značne pres ahujúcim maximálne hodnoty pôs obení na ľudí, tomu s a v praxi pripis uje len malá dôležitos ť.
A kútna toxicita s úvis iaca s anoxiou je dôs ledkom zvýš enej hladiny methemoglobínu.
Oxid dus natý je genotoxický v niektorých tes tovacích s ys témoch. U potkanov nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok pri vys tavení inhalácii až do odporúčanej dávky (20 ppm) počas
20h/deň až po dobu dvoch rokov. Vyš š ie hodnoty expozície neboli s kúmané. Neboli vykonané žiadne š túdie reprodukčnej toxicity.
6
. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6
.
1 Zoznam pomocných látok
Dus ík
6.2 Inkompatibility
Z NO v prítomnos ti kys líka rýchlo vzniká NO2 (pozri čas ť 4.5).
6.3 Čas použiteľnos ti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Mus ia s a dodržiavať vš etky predpis y o manipulácii s tlakovými nádobami.
Plynové tlakové fľaš e uchovávajte vo vnútorných, dobre vetraných pries toroch alebo vo vonkajš ích vetraných prís treš koch, kde s ú chránené pred dažďom a priamym s lnečným s vetlom.
Plynové tlakové fľaš e chráňte pred otras mi, pádmi, zoxidovaním a horľavými materiálmi, vlhkos ťou, zdrojmi tepla alebo vznietením.
Uchovávanie v lekárenskomoddelení
Plynové tlakové fľaš e mus ia byť uložené na dobre vetranom, čis tom a uzamknutom mies te, určenom výhradne na s kladovanie liečebných plynov. V tomto objekte mus í byť vyhradený s amos tatný pries tor na s kladovanie plynových tlakových fliaš s oxidom dus natým.
Uchovávanie nazdravotníckomoddelení
Plynová tlaková fľaš a s a mus í umies tniť na pracovis ko vybavené potrebným materiálom, aby plynovú tlakovú nádobu pridržiaval v zvis lej polohe.
Prepravaplynových tlakových fliaš
Plynové tlakové fľaš e treba prepravovať s vhodnými materiálmi na ochranu proti nebezpečens tvu otras ov a pádov.
Počas prepravy pacientov liečených INOmaxom medzi nemocnicami alebo v rámci nemocnice s a plynové tlakové fľaš e mus ia ukladať oddelene, vo zvis lej polohe, chránené proti
nebezpečens tvu pádu alebo nevhodnej neočakávanej zmene výs tupu. Os obitnú pozornos ť treba venovať aj upevneniu tlakového regulátora, aby s a prediš lo riziku náhodných porúch.
6.5 Druh obalu a obs ah balenia
2-litrová a 10-litrová hliníková plynová tlaková fľaš a (identifikácia – vrchná čas ť modrozelená, telo fľaš e biele) plnená pod tlakom 155 barov, vybavená pretlakovým ventilom z nehrdzavejúcej ocele (zvyš kový tlak) s o š peciálnym pripájacím vývodom.
Veľkos ti balenia:
2-litrová hliníková plynová tlaková fľaš a
10-litrová hliníková plynová tlaková fľaš a
6
.
6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
N
á
vo
d
n
a
pou
ž
i
t
i
e INOmaxu/zaobchádzanie s INOmaxom
Pri pripájaní tlakovej fľaš e obs ahujúcej INOmax na s ys tém podávania lieku s a vždy uis tite, či koncentrácia v tlakovej fľaš i zodpovedá koncentrácii, na ktorú je s ys tém nas tavený.
Ďalej uvedené pokyny s a mus ia bezpodmienečne dodržiavať, aby s a vylúčili akékoľvek nehody:
- pred použitím s a mus í s kontrolovať bezchybný s tav materiálu;
- plynové tlakové fľaš e mus ia byť pevne uložené, aby s a vylúčila možnos ť ich pádu;
- ventil mus í byť otvorený na maximálny prietok pri použítí, ale ventil s a nes mie otvárať nás ilím;
- chybný ventil nes mie byť použivaný ani opravovaný. Vrátiť dis tribútorovi / výrobcovi;
- nes mie s a použiť plynová tlaková fľaš a, ktorej ventil nie je chránený uzáverom alebo puzdrom;
- mus í byť použitá š peciálna prípojka s 30 mm závitom určená na zdravotnícke použitie, zodpovedajúca požiadavkám ISO 5145, s regulátorom tlaku dimenzovaným na tlak rovný najmenej 1,5-nás obku maximálneho prevádzkového tlaku (155 barov) plynovej tlakovej fľaš e;
- regulátor tlaku s a pred každým novým použitím mus í vyčis tiť zmes ou dus íka a oxidu
dus natého, aby s a vylúčilo vdychovanie oxidu dus ičitého;
- regulátor tlaku s a nes mie zaťahovať klieš ťami, hrozí nebezpečens tvo poš kodenia tes nenia.
Vš etko vybavenie, vrátane konektorov, hadičiek a okruhov, používané pri podávaní oxidu dus natého, mus í byť vyrobené z materiálov kompatibilných s plynom. Z hľadis ka korózie možno s ys tém podávania rozdeliť na dve zóny: 1) od ventilu plynovej tlakovej fľaš e do
zvlhčovača (s uchý plyn) a 2) od zvlhčovača po vývod (vlhký plyn, ktorý môže obs ahovať NO2). Skúš ky ukazujú, že zmes i s o s uchým oxidom dus natým možno používať s väčš inou materiálov. Prítomnos ť oxidu dus ičitého a vlhkos ti vš ak vytvára agres ívnu atmos féru. Z kovových konš trukčných materiálov možno odporúčať iba nehrdzavejúcu oceľ. K ods kúš aným
polymérom, ktoré možno používať v s ys témoch na podávanie oxidu dus natého, patrí polyetylén (PE) a polypropylén (PP). Butylkaučuk, polyamid ani polyuretán s a nemajú používať. S čis tým oxidom dus natým a inými korozívnymi plynmi s a bežne používa polytrifluórchlóretylén, kopolymér hexafluórpropénu a vinylidénu a polytetrafluóretylén. Tieto látky s a považujú za inertné, takže tes tovanie s a nevyžaduje.
Je zakázané inš talovať potrubný s ys tém na oxid dus natý s napájacou s tanicou plynových tlakových fliaš , pevnými rozvodmi a ukončovacími jednotkami.
Vo vš eobecnos ti nie je potrebné ods traňovať nadbytočný plyn, treba vš ak zvážiť kvalitu vzduchu na pracovis ku a s topové koncentrácie NO alebo NO2/NOx nes mú prekročiť vnútroš tátne expozičné limity pre pracovis ká. Náhodná expozícia nemocničného pers onálu INOmaxu bola s pojená s nežiaducimi účinkami (pozri čas ť 4.8).
Pokynynalikvidáciu plynovejtlakovejfľaše
Plynová tlaková fľaš a s a po vyprázdnení nemá likvidovať. Prázdne plynové tlakové fľaš e s a zhromažďujú u dodávateľa.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
LINDE HEA LTHCA RE AB
SE-181 81 Lidingö
Švéds ko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej regis trácie: 01/08/2001
Dátum pos ledného predĺženia regis trácie: 01/06/2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMM/RRRR
Podrobné informácie o tomto lieku s ú dos tupné na internetovej s tránke Európs kej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu
1
. NÁZOV LIEKU
INOmax 800 ppm mól/mól plyn na inhaláciu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Oxid dus natý (NO) 800 ppm mól/mól.
Dvojlitrová plynová tlaková fľaš a naplnená na tlak 155 bar abs . uvoľní 307 l plynu s tlakom
1 bar pri teplote 15 ºC.
Des aťlitrová plynová tlaková fľaš a naplnená na tlak 155 bar abs . uvoľní 1 535 l plynu s tlakom
1 bar pri teplote 15 ºC.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri čas ť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Plyn na inhaláciu
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
INOmax v s účinnos ti s podporou ventilácie a ďalš ími vhodnými liečivami je indikovaný:
▪ na liečbu novorodencov po ≥ 34-týždňovej gravidite s hypoxickým zlyhávaním dýchania s pojeným s klinickým alebo echokardiografickým dôkazom pulmonálnej hypertenzie na zlepš enie okys ličovania a na zníženie potreby extrakorporálnej membránovej oxygenácie,
▪ ako s účas ť liečby peri- a pooperačnej pulmonálnej hypertenzie u dos pelých, novorodencov, dojčiat a batoliat,a detí a dos pievajúcich od 0 do 17 rokov v s úvis los ti
s operáciou s rdca, na s elektívne zníženie pulmonálneho arteriálneho tlaku a na zlepš enie funkcie pravej komory a oxygenácie.
4.2 Dávkovanie a s pôs ob podávania
Pretrvávajúcapulmonálnahypertenziaunovorodencov(PPHN)
Oxid dus natý s a mus í predpis ovať pod dohľadom lekára s o s kús enos ťami s neonatálnou intenzívnou s taros tlivos ťou. Predpis ovanie s a mus í obmedzovať na tie novorodenecké jednotky, ktoré s ú adekvátne zaš kolené v používaní s ys tému podávania oxidu dus natého. INOmax s a môže podávať iba na základe predpis u neonatológa.
INOmax s a má používať u ventilovaných novorodencov s očakávanou potrebou podpory
>24 hodín. INOmax s a mus í používať iba po optimalizovaní dýchacej podpory. Tá zahŕňa optimalizovanie dychového objemu/tlakov a zos ilnenie činnos ti pľúc (s urfaktant, vys okofrekvenčná ventilačná technika a pozitívny konečný exs piračný tlak).
P
u
l
m
oná
l
n
a
h
y
p
e
r
t
e
n
z
i
a
s
po
j
e
n
á
s
op
e
r
á
c
i
o
u
sr
d
c
a
Oxid dus natý s a má predpis ovať pod dohľadom lekára, ktorý má s kús enos ti s kardiotorakálnou anes téziou a intenzívnou s taros tlivos ťou. Predpis ovanie s a má obmedziť na tie kardiotorakálne jednotky, ktoré s ú adekvátne zaš kolené v používaní s ys tému podávania oxidu dus natého. INOmax s a má podávať iba na základe predpis u anes teziológa alebo lekára pos kytujúceho intenzívnu s taros tlivos ť.
Dávkovanie
Pretrvávajúcapľúcnahypertenziaunovorodencov(PPHN)
Maximálna odporúčaná dávka INOmaxu je 20 ppm. Táto dávka s a nes mie prekročiť. Počiatočná dávka v pivotných klinických s kúš kach bola 20 ppm. Dávka s a mus í vys adzovať na 5 ppm ihneď potom, ako to je možné v rámci 4 - 24 hodinovej terapie, a pod podmienkou, že oxygenácia je adekvátna aj pri nižš ej dávke. Inhalačná terapia oxidom dus natým s a mus í udržiavať na 5 ppm až dovtedy, kým s a oxygenácia novorodenca nezlepš í natoľko, že FiO2 ( fraction of inspired oxygen, frakcia vdychovaného kys líka) < 0,60.
Liečbu možno udržiavať až do 96 hodín, alebo kým s a neods tráni základná kys líková des aturácia a kým novorodenec nebude pripravený na vys adenie terapie INOmaxom. Trvanie terapie je rôzne, ale poväčš ine menej ako š tyri dni. V prípade zlyhania odpovede na inhalovaný oxid dus natý, pozrite s i pros ím čas ť 4.4.
Vysadenie
O vys adenie INOmaxu s a treba pokús iť po pods tatnom znížení ventilačnej podpory alebo po
96 hodinách terapie. Po prijatí rozhodnutia o ukončení terapie inhalovaním oxidu dus natého s a dávka mus í znížiť na 1 ppm na 30 minút až jednu hodinu. A k s a pri podávaní 1 ppm INOmaxu nezaznamená žiadna zmena v okys ličovaní, FiO2 by s a malo zvýš iť o 10 %, ukončiť podávanie INOmaxu a pozorne s ledovať príznaky hypoxémie u novorodencov. Pri pokles e oxygenácie o >20 % s a mus í terapia INOmaxom obnoviť na 5 ppm a ukončenie terapie INOmaxom znova zvážiť po 12 až 24 hodinách. Dojčatá, u ktorých INOmax nemohol byť vys adený do 4 dní, by mali pods túpiť dôkladné diagnos tické vyš etrenie na iné choroby.
Pulmonálnahypertenziaspojenásoperáciousrdca
INOmax s a má používať iba po optimalizovanej konzervatívnej podpore. V klinických š túdiách s a INOmax podával v perioperačnom období s polu s ďalš ími š tandardnými liečebnými režimami vrátane inotropných a vazoaktívnych liekov. INOmax s a má podávať pri dôkladnom s ledovaní hemodynamiky a oxygenácie.
N ovorodenci, dojčatá a batoľatá, deti a dospievajúci vek u od 0 do 17 rok ov:
Úvodná dávka inhalovaného oxidu dus natého je 10 ppm (parts per million) inhalovaného plynu. Keď nižš ia dávka nemá dos tatočný klinický účinok, môže s a dávka zvýš iť na 20 ppm. Má s a podávať najnižš ia účinná dávka a dávka s a môže znižovat až na 5 ppm za predpokladu, že pulmonálny arteriálny tlak a s ys témová arteriálna oxygenácia zos tanú pri tejto nižš ej dávke adekvátne.
Klinické údaje podporujúce túto navrhnutú dávku vo vekovom rozs ahu 12 až 17 rokov s ú obmedzené.
Dospelí
Úvodná dávka inhalovaného oxidu dus natého je 20 ppm (parts per milion) inhalovaného plynu. Keď nižš ia dávka nemá dos tatočný klinický účinok, môže s a dávka zvýš iť na 40 ppm. Má s a podávať najnižš ia účinná dávka a dávka s a môže znižovat až na 5 ppm za predpokladu, že pulmonálny arteriálny tlak a s ys témová arteriálna oxygenácia zos tanú pri tejto nižš ej dávke adekvátne.
Účinky inhalovaného oxidu dus natého s ú rýchle; zníženie pulmonálneho arteriálneho tlaku a zlepš enie oxygenácie s a dos iahne do 5 – 20 minút. V prípade nedos tatočnej odpovede s a dávka môže titrovať po minimálne 10 minútach.
A k po 30-minútovej s kúš obnej liečbe nie s ú pros peš né fyziologické účinky zjavné, treba zvážiť ukončenie liečby.
Liečba na zníženie pulmonálneho tlaku s a môže začať v ktoromkoľvek perioperačnom čas ovom bode. V klinických š túdiách s a liečba čas to začala pred oddelením od kardio-pulmonálneho bajpas u. Inhalovaný NO s a podával až 7 dní počas perioperačného čas ového obdobia, ale bežný čas liečby je 24 – 48 hodín.
Vysadenie
Treba s a pokús iť o vys adenie INOmaxu ihneď po s tabilizovaní hemodynamiky s polu
s ods tavovaním od ventilácie a inotropnej podpory. Ukončovanie inhalačnej liečby oxidom dus natým s a má vykonávať pos tupne. Dávka s a má za dôs ledného monitorovania s ys témového a centrálneho tlaku pos tupne znižovať na 1 ppm počas 30 minút, a potom prívod plynu ukončiť. O vys adenie s a treba pokús iť as poň každých 12 hodín po s tabilizácii pacienta na nízkej dávke INOmaxu.
Príliš rýchle vys adenie inhalačnej liečby oxidom dus natým prináš a riziko opätovného zvýš enia pulmonálneho arteriálneho tlaku s nás lednou obehovou nes tabilitou.
Pediatrick á populácia
Bezpečnos ť a účinnos ť INOmaxu u predčas ne narodených detí po gravidite kratš ej ako
34 týždňov eš te neboli s tanovené. Údaje, ktoré s ú v s účas nos ti dos tupné, s a nachádzajú v čas ti
5.1, ale nemožno s tanoviť žiadne odporúčanie ani dávkovanie.
Spôsobpodávania
Na endotracheopulmonálne použitie.
Oxid dus natý s a pacientovi podáva mechanickým ventilátorom po rozriedení zmes ou kys líka s o vzduchom. Použije s a s chválený s ys tém na podávanie oxidu dus natého (s označením CE). Pred začatím liečby a počas nas tavovania sa uis tite, či je zariadenie nas tavené v s úlade
s koncentráciou plynovej tlakovej fľaš e.
Sys tém podávania mus í zabezpečovať konš tantnú koncentráciu inhalovaného INOmaxu, nezávis lú od ventilátora. S kontinuálnym neonatálnym ventilátorom to možno dos iahnuť infúziou malého prietoku INOmaxu do ins piračnej vetvy okruhu ventilátora. Neonatálna intermitentná ventilácia s a môže s pájať s o vznikom výkyvov v koncentrácii oxidu dus natého. Sys tém podávania oxidu dus natého pre intermitentnú prietokovú ventiláciu mus í adekvátne zamedziť výkyvom v koncentrácii oxidu dus natého.
Koncentrácia vdychovaného INOmax s a mus í kontinuálne merať v ins piračnej vetve okruhu v blízkos ti pacienta. V rovnakom mies te s a pomocou kalibrovaného a s chváleného monitorovacieho zariadenia (s označením CE) mus í merať aj koncentrácia oxidu dus ičitého (NO2) a FiO2. Kvôli bezpečnos ti pacienta s a mus ia nas taviť vhodné alarmy pre INOmax
(± 2 ppm od predpís anej dávky), NO2 (1 ppm) a FiO2 (± 0,05). Tlak v plynovej tlakovej fľaš i
s INOmaxom s a mus í zobrazovať, čím s a umožní výmena plynového valca bez neúmys elnej
s traty terapie, a mus ia byť k dis pozícii rezervné plynové valce kvôli včas nej výmene. INOmaxová terapia mus í byť k dis pozícii pre manuálnu ventiláciu, ako ods ávanie, preprava pacienta a res us citácia.
V prípade poruchy s ys tému alebo výpadku napájania v s ieťovom rozvode mus í byť k dis pozícii zálohový akumulátorový napájací zdroj a rezervný s ys tém podávania oxidu dus natého. Napájací zdroj monitorovacieho prís troja mus í byť nezávis lý od funkcie s ys tému podávania.
Vo väčš ine krajín je vrchný limit pôs obenia (priemerná expozícia) oxidu dus natého na pers onál, definovaný v pracovnoprávnom zákonodars tve, rovný 25 ppm za 8 hodín (30 mg/m3) a prís luš ný limit pre NO2 je 2 - 3 ppm (4 - 6 mg/m3).
Výcvik v podávaní
Kľúčové prvky, ktoré mus ia byť obs iahnuté vo výcviku nemocničného pers onálu s ú nas ledovné.
Správne nas tavenie a pripojenia
- Pripojenia k plynovej tlakovej fľaš i a k dýchaciemu okruhu pacienta na ventilátore
Činnos ť
- Kontrolný zoznam procedúr pred použitím (pos tupnos ť krokov nevyhnutných bezpros tredne pred začatím terapie u každého pacienta zabezpečujúci, že s ys tém riadne pracuje a že s ys tém je vyčis tený od NO2)
- Nas tavenie zariadenia na podávanie s právnej koncentrácie oxidu dus natého
- Nas tavenie monitorov NO, NO2 a O2 na horné a s podné limity alarmu
- Použitie rezervného manuálneho s ys tému podávania
- Správny pos tup výmeny plynových tlakových fliaš a čis tenia s ys tému
- Ods traňovanie porúch alarmov
- Kalibrácia monitorov NO, NO2 a O2
- Mes ačný s ys tém vykonávania kontroly pos tupov
Monitorovanie tvorby methemoglobínu ( MetHb)
Je známe, že novorodenci a dojčatá majú v porovnaní s dos pelými zníženú aktivitu reduktázy MetHb. Do jednej hodiny od začatia terapie INOmaxom s a mus í zmerať úroveň methemoglobínu použitím analyzátora, ktorý dokáže s poľahlivo rozlíš iť fetálny hemoglobín od methemoglobínu. A k je úroveň >2,5 %, dávku INOmaxu treba znížiť a možno zvážiť podávanie
redukčných liekov, ako je metylénová modrá. Hoci významné zvýš enie úrovne methemoglobínu je nezvyčajné pri nízkej prvej úrovni, je rozumné zopakovať merania methemoglobínu vždy po jednom až dvoch dňoch.
U dos pelých pods tupujúcich operáciu s rdca s a má hladina methemoglobínu s tanoviť do jednej hodiny po začatí liečby INOmaxom. Ak sa frakcia methemoglobínu zvýš i na úroveň, ktorá potenciálne naruš í adekvátny príjem kys líka, dávka INOmaxu s a má znížiť a môže s a zvážiť podanie redukčných liekov, napríklad metylénovej modrej.
Monitorovanie tvorby oxidu dusičitého ( N O2)
Bezpros tredne pred začatím terapie každému pacientovi s a s ys tém mus í vhodným pos tupom vyčis tiť od NO2. Koncentrácia NO2 s a mus í udržiavať tak nízko ako je možné a vždy < 0,5 ppm. Keď je NO2 > 0,5 ppm mus í s a s kontrolovať, či s ys tém podávania funguje s právne, analyzátor NO2 s a mus í prekalibrovať a ak je to možné mus í s a znížiť INOmax a/alebo FiO2. V prípade neočakávanej zmeny koncentrácie INOmaxu s a mus í s kontrolovať, či s ys tém podávania funguje s právne, a analyzátor s a mus í prekalibrovať.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenos ť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v čas ti 6.1. Novorodenci, u ktorých je známa závis los ť od pravoľavého, alebo významného ľavopravého krvného s kratu.
4.4 Os obitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Neadekvátnaodpoveď
Ak sa 4 - 6 hodín po nas adení INOmaxu klinická reakcia vyhodnotí ako neadekvátna, mus í s a zvážiť nas ledovné.
A by s a prediš lo zhorš eniu s tavu pacientov, ktorí majú byť prevezení do inej nemocnice, v dôs ledku akútneho preruš enia podávania INOmaxu, treba počas prepravy zabezpečiť dos tupnos ť oxidu dus natého. A k s a s tav trvalo zhorš uje, alebo ak s a s tav nezlepš uje, definovaný kritériami podľa mies tnych okolnos tí, treba v prípade, ak s ú k dis pozícii, zvažovať možnos ti záchranných zás ahov, ako je mimotelová membránová kys líková liečba (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO).
Osobitnéskupinypacientov
V klinických s kúš kach u pacientov s vrodenou bránicovou herniou nebola účinnos ť použitia inhalovaného oxidu dus natého preukázaná.
Inhalačná liečba oxidom dus natým môže zhorš iť s tav kardiálnej ins uficiencie s ľavo-pravým s kratom. Príčinou je nežiaduca pulmonálna vazodilatácia s pôs obená inhalovaným oxidom dus natým, čo vedie k ďalš iemu zvýš eniu už exis tujúcej pulmonálnej hyperperfúzie, a teda
k potenciálnemu vzniku predného alebo zadného zlyhávania. Z tohto dôvodu s a pred podaním oxidu dus natého odporúča vykonať pulmonálnu arteriálnu katetrizáciu alebo echokardiografické vyš etrenie centrálnej hemodynamiky. Inhalovaný oxid dus natý s a má používať opatrne u pacientov s komplexnou s rdcovou vadou, keď je vys oký tlak v pľúcnej artérii dôležitý na udržanie obehu.
Inhalovaný oxid dus natý s a má tiež opatrne používať u pacientov s poruchou funkcie ľavej komory a zvýš eným východis kovým pulmonálnym kapilárnym tlakom v zaklinení (pulmonary capillary wedge pres s ure, PCWP), pretože títo pacienti môžu mať zvýš ené riziko zlyhávania s rdca (napr. pľúcny edém).
Ukončenie liečby'
Podávanie INOmaxu s a nemá ukončiť náhle, pretože to môže s pôs obiť náras t pulmonálneho arteriálneho tlaku (pulmonary artery pres s ure, PA P) a/alebo zhorš enie okys ličovania krvi (PaO2). Zhorš enie okys ličovania a zvýš enie PA P s a môže vys kytnúť aj u novorodencov bez zjavnej reakcie na INOmax. Vys adzovanie inhalovaného oxidu dus natého s a má vykonávať obozretne. U pacientov prepravovaných do iných zariadení na ďalš iu liečbu, u ktorých treba pokračovať s inhalovaním oxidu dus natého, s a majú prijať opatrenia na zaručenie nepretržitej dodávky inhalovaného oxidu dus natého počas prepravy. Lekár má mať prís tup k záložnému s ys tému podávania oxidu dus natého priamo pri lôžku.
Tvorbamethemoglobínu
Značná čas ť oxidu dus natého na inhaláciu s a abs orbuje s ys témovo. Konečnými produktmi oxidu dus natého, ktoré vs tupujú do veľkého krvného obehu, s ú predovš etkým methemoglobín a dus ičnan. Koncentrácie methemoglobínu v krvi s a majú s ledovať (pozri čas ť 4.2).
TvorbaNO2
V zmes iach plynu obs ahujúcich oxid dus natý a O2 s a rýchlo tvorí NO2. Oxid dus natý tak môže
s pôs obiť zápal dýchacích cies t a ich poš kodenie. Pri prekročení koncentrácie 0,5 ppm oxidu
dus ičitého s a dávkovanie oxidu dus natého mus í znížiť.
V
p
l
y
v
n
a
k
rvné
do
štičky
Modelové s kúš ky na zvieratách preukázali, že oxid dus natý môže pôs obiť na hemos tázu, čím s a predlžuje čas krvácania. Výs ledky zís kané u dos pelých s ú protikladné a v randomizovaných kontrolovaných s kúš kach s a nezaznamenali zvýš ené komplikácie s krvácaním u donos ených
a takmer donos ených novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania.
Počas podávania INOmaxu, ktoré trvá viac ako 24 hodín, pacientom s funfunkčnými alebo kvantitatívnymi anomáliami krvných doš tičiek, s nízkym koagulačným faktorom, alebo pacientom, ktorým s a podáva antikoagulačná liečba, s a odporúča pravidelné s ledovanie hemos tázy a s tanovovanie čas u krvácania.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neus kutočnili s a žiadne interakčné š túdie.
Na základe dos tupných údajov s a nedá vylúčiť klinicky významná interakcia s inými liekmi používanými pri liečení hypoxického zlyhávania dýchania. INOmax môže s s polu s donormi oxidu dus natého zvyš ovať riziko vývoja methemoglobinémie, vrátane nitroprus idu s odného
a nitroglycerínu. INOmax bol bezpečne aplikovaný s tolazolínom, dopamínom, dobutamínom, s teroidmi, s urfaktantom a vys okofrekvenčnou ventiláciou.
Kombinované použitie s ďalš ími vazodilatanciami (napr. s ildenafil) nie je značne pres kúmané. Z dos tupných údajov vyplýva aditívny účinok na centrálny obeh, pulmonálny arteriálny tlak
a výkonnos ť pravej komory. Kombinácia inhalovaného oxidu dus natého s ďalš ími vazodilatanciami pôs obiacimi pros tredníctvom s ys témov cGMP alebo cA MP s a má podávať opatrne.
Exis tuje zvýš ené riziko tvorby methemoglobínu, ak s a s úbežne s oxidom dus natým aplikujú látky s o známou tendenciou k zvyš ovaniu koncentrácií methemoglobínu (napr. alkylnitráty a s ulfónamidy). Látky s pôs obujúce zvýš enie úrovne methemoglobínu s a pri terapii
s inhalovaním oxidu dus natého mus ia používať obozretne. Prilokain, či už s a podáva perorálne, parenterálne alebo lokálne, môže vyvolať methemoglobinémiu. Preto pri podávaní INOmaxu s účas ne s inými liekmi obs ahujúcimi prilokain treba dbať na opatrnos ť.
V prítomnos ti kys líka s a oxid dus natý rýchlo okys ličuje na deriváty, ktoré s ú pre bronchiálny epitel a alveolárno-kapilárnu membránu toxické. Hlavnou vznikajúcou látkou je oxid dus ičitý (NO2), ktorý môže s pôs obiť zápal a poš kodenie dýchacích cies t. Z údajov zís kaných na zvieratách tiež vyplýva zvýš ená citlivos ť dýchacích cies t na infekcie po expozícii nízkym hladinám NO2. Počas liečby oxidom dus natým mus í byť koncentrácia NO2 < 0,5 ppm pri rozs ahu dávky oxidu dus natého < 20 ppm. A k by koncentrácia NO2 kedykoľvek prekročila 1 ppm, dávka oxidu dus natého s a mus í okamžite znížiť. Informácie o monitorovaní NO2 s a uvádza jú v čas ti
4.2.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Nie s ú k dis pozícii dos tatočné údaje o používaní oxidu dus natého u gravidných žien. Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Nie je známe, či s a oxid dus natý vylučuje do ľuds kého maters kého mlieka. INOmax s a nemá používať počas tehotens tva alebo dojčenia. Neus kutočnili s a žiadne š túdie fertility.
4.7 Ovplyvnenie s chopnos ti vies ť vozidlá a obs luhovať s troje
Netýka s a.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Náhle vys adenie podávania inhalovaného oxidu dus natého môže s pôs obiť rebound reakciu, zníženie oxygenácie a zvýš enie centrálneho tlaku a nás ledné zníženie s ys témového krvného tlaku. Rebound reakcia je najčas tejš ia nežiaduca reakcia v s úvis los ti s klinickým použitím INOmaxu. Rebound reakcia s a môže vys kytnúť na začiatku, aj na konci terapie.
V jednej klinickej š túdii (NINOS) boli liečené s kupiny podobné z hľadis ka výs kytu a závažnos ti intrakraniálnej hemorágie, hemorágie IV. s tupňa, periventrikulárnej leukomalácie, mozgového infarktu, záchvatov, vyžadujúcich antikonvulzívnu terapiu, pulmonálnej hemorágie alebo gas trointes tinálnej hemorágie.
Zoznamnežiaducichreakcií vtabuľke
Tabuľka uvedená nižš ie uvádza nežiaduce reakcie hlás ené pri použití INOmaxu buď v š túdii CINRGI s 212 novorodencami, alebo zo s kús enos tí po uvedení lieku na trh u novorodencov (mladš ích ako 1 mes iac). Zobrazené kategórie frekvencií používajú nas ledujúcu konvenciu: veľmi čas té (≥ 1/10), čas té (≥ 1/100 až < 1/10), menej čas té (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dos tupných údajov).
T
r
i
e
d
a
o
r
g
á
n
o
v
ý
c
h s ys témov
V
e
ľmi čas té Čas té Menej čas té Zried kavé
V
e
ľmi
zr
i
ed
k
a
vé
N
ez
n
áme
P
o
r
u
c
h
y krvi a lymfatického s ys tému
Trombocyto péniaa
- Methe moglobinémiaa
- - -
P
o
r
u
c
h
y s rdca a s rdcovej činnos ti
- - - - - Bradykardia b (po náhlom preruš ení terapie)
P
o
r
u
c
h
y ciev - Hypotenziaa,b,d
- - - -
P
o
r
u
c
h
y dýchacej s ús tavy, hrudníka a medias tína
P
o
r
u
c
h
y nervového s ys tému
- A telektázaa - - - Hypoxiab,d Dys pnoec Dys komfort hrudníkac Suché
hrdloc
- - - - - Boles ť hlavyc Závratyc
a Určené z klinického skúšania
b Určené zo skúsenost í po uvedení lieku na t rh
c Určené zo skúsenost í po uvedení lieku na t rh, zaznam enané zdravot níckym personálom po náhodnej expozícii.
d Údaje zo s ledovania po uvedení lieku na trh (Post Market ing Safet y Surveillance, PMSS), účinky spojené s náhlym vysadením lieku a/alebo zlyhaním syst ém u podávania lieku. Po náhlom vysadení inhalačnej liečby oxidom dusnat ým boli opísané rýchle rebound reakcie, napríklad zvýšená pulm onálna vazokonst rikcia a hypoxia; precipit ačný kardiovaskulárny kolaps.
Opis vybraných nežiaducich reakciíInhalačná liečba oxidom dus natým môže zapríčiniť zvýš enie hladín methemoglobínu.
Hlásenie podozrenína nežiaducereakcieHlás enie podozrení na nežiaduce reakcie po regis trácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínos u a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov s a vyžaduje, aby
hlás ili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie pros tredníctvom národného s ystému hlás enia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePredávkovanie INOmaxom s a prejaví zvýš enými hladinami methemoglobínu a NO2. Zvýš ené NO2 môže s pôs obiť akútne poš kodenie pľúc. Zvýš ená methemoglobinémia znižuje kapacitu prís unu kys líka cez obehový s ys tém. V klinických š túdiách s a hladiny NO2 > 3 ppm alebo hladiny methemoglobínu > 7 % liečili znížením dávkovania alebo ukončením podávania INOmaxu.
Methemoglobinémiu, ktorá s a nevyrieš i po znížení alebo ukončení terapie, možno liečiť intravenóznym podávaním vitamínu C, intravenóznym podávaním metylénovej modrej alebo trans fúziou krvi, na základe klinického s tavu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlas tnos tiFarmakoterapeutická s kupina: Iné produkty pre dýchací s ys tém, A TC kód: R07A X01.
Oxid dus natý je zlúčenina produkovaná mnohými bunkami tela. Uvoľňuje vas kulárne hladké s vals tvo viazaním krvného podielu cytos olickej guanylátcyklázy, aktivovaním guanylátcyklázy
a zvyš ovaním vnútrobunkových úrovní cyklického guanozín-3’,5’-monofos fátu, čo potom vedie k vazodilatácii. Pri inhalovaní oxid dus natý s pôs obuje s elektívnu pulmonálnu vazodilatáciu.
Zdá s a, že INOmax zvyš uje parciálny tlak arteriálneho kys líka (PaO2) rozš írením pulmonálnych tepien v lepš ie okys ličených ús ekoch pľúc, prerozdelením pulmonálneho krvného prietoku
z čas tí pľúc s nízkymi koeficientmi ventilácie/perfúzie (V/Q) do čas tí s normálnymi koeficientmi.
Perzis tujúca pľúcna hypertenzia novorodencov (PPHN) s a vys kytuje ako primárna vývojová porucha alebo ako s ekundárny s tav pri iných ochoreniach, takých ako s ú mekóniový as piračný s yndróm(MA S), pneumónia, s eps a, ochorenia hyalínových membrán, vrodená bránicová hernia (
congenital diaphragmic hernia,CDH) a pulmonálna hypoplázia. V týchto s tavoch je pulmonálna vas kulárna rezis tencia (PVR) vys oká, čoho dôs ledkom je hypoxémia s ekundárna pravoľavému krvnému s kratu cez priechodný arteriálny kanál medzi aortou a pľúcnicou a cez oválny otvor. U novorodencov s PPHN môže INOmax zlepš iť oxygenáciu (čomu nas vedčuje významné zvýš enie PaO2).
Efektívnos ť INOmaxu bola s kúmaná u donos ených a takmer donos ených novorodencoch s hypoxickým zlyhávaním dýchania s rôznymi etiológiami.
V š túdii NINOS bolo 235 novorodencov s hypoxickým zlyhávaním dýchania náhodne rozdelených do s kupín, ktorým bol podávaný 100 % O2 s oxidom dus natým (n = 114) alebo bez (n=121) oxidu dus natého, väčš inou s počiatočnou koncentráciou 20 ppm, s vys adzovaním na nižš ie dávkovanie podľa možnos tí a s priemernou dĺžkou pôs obenia 40 hodín. Cieľom tejto dvojito zas lepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej š túdie bolo s tanoviť, či by inhalovaný oxid dus natý znížil výs kyt úmrtí a/alebo začatie mimotelovej membránovej kys líkovej liečby (extracorporeal membrane oxgenation, ECMO). Novorodenci s neúplnou reakciou na 20 ppm boli hodnotení z hľadis ka reakcie na 80 ppm oxidu dus natého alebo na kontrolný plyn. Kombinovaný výs kyt s mrteľných prípadov a/alebo začatia ECMO (pros pektívne definovaný primárny konečný bod) preukázal významný pros pech pre s kupinu liečenú oxidom dus natým (46 % oproti 64 %, p = 0,006). Údaje ďalej nas vedčovali, že zvýš ené dávkovanie oxidu dus natého neprináš a ďalš í pros pech. Nežiaduce udalos ti s a s podobnou početnos ťou vys kytovali v oboch s kupinách. Výs ledky nás ledných vyš etrení vo veku 18 - 24
mes iacov boli v oboch s kupinách podobné z hľadis ka mentálnych, motorických, audiologických a neurologických hodnotení.
V š túdii CINRGI s a zúčas tnilo 186 donos ených a takmer donos ených novorodencov
s hypoxickým zlyhávaním dýchania a bez pľucnej hypoplázie, náhodne rozdelených do s kupín, ktorým bol podávaný buď INOmax (n = 97) alebo dus ík (placebo; n = 89) s počiatočným dávkovaním 20 ppm a s vys adzovaním na 5 ppm za 4 až 24 hodín s priemernou dĺžkou aplikácie
44 hodín. Pros pektívne definovaným primárnym koncovým ukazovateľom bolo nas adenie ECMO. ECMO bolo potrebné u významne menš ieho počtu novorodencov zo s kupiny INOmaxu v porovnaní s kontrolnou s kupinou (31 % oproti 57 %, p<0,001). Oxygenácia ako meraná PaO2, OI, a alveolárne-arteriálneho gradientu (p<0,001 pre vš etky parametre) s a významne zlepš ila
v s kupine INOmaxu. 2 pacienti (2 %) s pomedzi 97 pacientov liečených INOmaxom boli zo š túdie liečiva vyradení kvôli hladinám methemoglobínu >4 %. Početnos ti a počty vedľajš ích príhod
boli u oboch š tudovaných s kupín podobné.
V prípade pacientov pods tupujúcich operáciu s rdca s a čas to vys ktyje zvýš enie pulmonálneho arteriálneho tlaku v dôs ledku pľúcnej vazokons trikcie. Dokázalo s a, že inhalovaný oxid dus natý s elektívne znižuje odpor pľúcnych ciev a znižuje zvýš ený pulmonálny arteriálny tlak. Tým s a môže zvýš iť ejekčná frakcia pravej komory. Tento účinok vedie k zlepš eniu krvného obehu
a oxygenácie v pľúcnom obehu.
Štúdia INOT27 bola prevedená na 795 predčas ne narodených deťoch (GA <29 týždňov)
s hypoxickým zlyhávaním dýchania, ktoré boli randomizované buď na liečbu produktom INOmax (n=395) v dávke 5 ppm alebo dus íkom (placebo n=400); liečba s a začala do prvých 24 hodín života; novorodenci boli liečení najmenej 7 dní až 21 dní. Primárny výs ledok, kombinovaný parameter účinnos ti s mrti alebo BPD po 36 týždňoch gravidity s a významne medzi s kupinami neodliš oval, dokonca ani po úprave čas u gravidity ako kovarianty (p = 0,40) alebo pôrodnej hmotnos ti ako kovarianty (p = 0,41). Celkový výs kyt intraventrikulárnej hemorágie bol 114 (28,9 %) v s kupine liečenej produktom iNO v porovnaní s 91 (22,9 %)
v prípade kontrolných novorodencov. Celkový počet úmrtí po 36 týždňoch bol mierne vyš š í
v s kupine liečenej produktom iNO: 53/395 (13,4 %) v porovnaní s kontrolnou s kupinou: 42/397 (10,6 %). Štúdia INOT25 s kúmajúca účinok iNO v prípade hypoxických predčas ne narodených detí nepreukázala zlepš enie životas chopnos ti bez BPD. V tejto š túdii vš ak nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo výs kyte IVH alebo s mrti. V š túdii BA LLR1, ktorá tiež hodnotila účinok iNO
v prípade predčas ne narodených detí, ale iNO s a začal podávať po 7 dňoch v dávke 20 ppm, s a zis tilo významné zvýš enie životas chopnos ti novorodencov bez BPD, 121 (45 % oproti 95
(35,4 %, p<0,028) po gravidite trvajúcej 36 týždňov. V tejto š túdii s a nepozorovali žiadne známky zvýš enia nežiaducich účinkov.
Oxid dus natý chemicky reaguje s kys líkom a vzniká oxid dus ičitý.
Reaktivitu molekuly s pôs obuje nes párovaný elektrón oxidu dus natého. V biologickom tkanive môže oxid dus natý vytvárať peroxynitrit s o s uperoxidom (O2- ), nes tabilnú zlúčeninu, ktorá môže s pôs obiť poš kodenie tkaniva ďalš ími oxidačno-redukčnými reakciami. Okrem toho má oxid dus natý afinitu k metaloproteínom a môže reagovať aj s proteínovými SH-s kupinami, pričom vznikajú nitrozylové zlúčeniny. Klinický význam chemickej reaktivity oxidu dus natého v tkanive nie je známy. Štúdie preukazujú, že oxid dus natý má pulmonálne farmakodynamické účinky pri koncentráciách v dýchacích ces tách tak nízkych ako 1 ppm.
Európs ka lieková agentúra udelila výnimku z povinnos ti predložiť výs ledky š túdií s kúmajúcich liek INOmax s ohľadom na vš etky vekové s kupiny detí a dos pievajúcich s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou a inými ochoreniami pľúcnych artérií. Informácie o použití u detí
a dos pievajúcich, pozri čas ť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlas tnos ti
Farmakokinetika oxidu dus natého bola š tudovaná na dos pelých. Po inhalácii s a oxid dus natý s ys témovo abs orbuje. Väčš ina ho prechádza cez pulmonálne kapilárne riečis ko, kde s a zlučuje
s hemoglobínom nas ýteným na 60 % až 100 % kys líkom. Pri tejto úrovni nas ýtenia kys líkom s a oxid dus natý zlučuje prevažne s oxyhemoglobínom, pričom vzniká methemoglobín a dus ičnan. Pri nízkom nas ýtení kys líkom s a oxid dus natý môže zlučovať s deoxyhemoglobínom
a prechodne vytvárať nitros ylhemoglobín, ktorý s a v prítomnos ti kys líka mení na oxidy dus íka a methemoglobín. V pulmonálnom s ys téme s a oxid dus natý môže zlučovať s kys líkom a vodou, pričom vzniká oxid dus ičitý a dus itan, v tomto poradí, ktorý reaguje s oxyhemoglobínom
a vzniká methemoglobín a dus ičnan. To znamená, že konečnými produktmi oxidu dus natého vs tupujúcimi do veľkého krvného obehu s ú predovš etkým methemoglobín a dus ičnan.
Dis pozícia k methemoglobínu bola u novorodencov s dýchacou poruchou s kúmaná v závis los ti od čas u a koncentrácie podávaného oxidu dus natého. Koncentrácie methemoglobínu s a počas prvých 8 hodín pôs obenia oxidu dus natého zvyš ujú. Priemerné úrovne methemoglobínu zos távali nižš ie ako 1 % v s kupine s placebom a v s kupinách s 5 ppm a 20 ppm INOmaxu, avš ak v s kupine, ktorej s a podávalo 80 ppm INOmaxu dos iahli približne 5 %. Úrovne methemoglobínu
> 7 % s a dos iahli iba u pacientov, ktorí dos távali 80 ppm, kde preds tavovali 35 % s kupiny. U týchto 13 pacientov bola priemerná doba dos iahnutia píku methemoglobínu 10 ± 9 (š tandardná odchýlka) hodín ( medián, 8 hodín); avš ak jeden pacient do 40 hodín neprekročil 7 %.
Dus ičnan bol identifikovaný ako prevládajúci metabolit oxidu dus natého vylučovaný v moči, na ktorý pripadalo > 70 % inhalovanej dávky oxidu dus natého. Oblička čis tí plazmu od dus ičnanov rýchlos ťami blížiacimi s a rýchlos tiam glomerulárnej filtrácie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnos ti
Počas predklinických š túdií boli pozorované účinky len pri vys tavení hodnotám značne pres ahujúcim maximálne hodnoty pôs obení na ľudí, tomu s a v praxi pripis uje len malá dôležitos ť.
A kútna toxicita s úvis iaca s anoxiou je dôs ledkom zvýš enej hladiny methemoglobínu.
Oxid dus natý je genotoxický v niektorých tes tovacích s ys témoch. U potkanov nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok pri vys tavení inhalácii až do odporúčanej dávky (20 ppm) počas
20h/deň až po dobu dvoch rokov. Vyš š ie hodnoty expozície neboli s kúmané. Neboli vykonané žiadne š túdie reprodukčnej toxicity.
6
. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6
.
1 Zoznam pomocných látok
Dus ík
6.2 Inkompatibility
Z NO v prítomnos ti kys líka rýchlo vzniká NO2 (pozri čas ť 4.5)
6.3 Čas použiteľnos ti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Mus ia s a dodržiavať vš etky predpis y o manipulácii s tlakovými nádobami.
Plynové tlakové fľaš e uchovávajte vo vnútorných, dobre vetraných pries toroch alebo vo vonkajš ích vetraných prís treš koch, kde s ú chránené pred dažďom a priamym s lnečným s vetlom.
Plynové tlakové fľaš e chráňte pred otras mi, pádmi, zoxidovaním a horľavými materiálmi, vlhkos ťou, zdrojmi tepla alebo vznietením.
Uchovávaniev lekárenskomoddelení
Plynové tlakové fľaš e mus ia byť uložené na dobre vetranom, čis tom a uzamknutom mies te, určenom výhradne na s kladovanie liečebných plynov. V tomto objekte mus í byť vyhradený s amos tatný pries tor na s kladovanie plynových tlakových fliaš s oxidom dus natým.
Uchovávanie nazdravotníckomoddelení
Plynová tlaková fľaš a s a mus í umies tniť na pracovis ko vybavené potrebným materiálom, aby plynovú tlakovú nádobu pridržiaval v zvis lej polohe.
Prepravaplynových tlakových fliaš
Plynové tlakové fľaš e treba prepravovať s vhodnými materiálmi na ochranu proti nebezpečens tvu otras ov a pádov.
Počas prepravy pacientov liečených INOmaxom medzi nemocnicami alebo v rámci nemocnice s a plynové tlakové fľaš e mus ia ukladať oddelene, vo zvis lej polohe, chránené proti
nebezpečens tvu pádu alebo nevhodnej neočakávanej zmene výs tupu. Os obitnú pozornos ť treba venovať aj upevneniu tlakového regulátora, aby s a prediš lo riziku náhodných porúch.
6.5 Druh obalu a obs ah balenia
2-litrová a 10-litrová hliníková plynová tlaková fľaš a (identifikácia – vrchná čas ť modrozelená, telo fľaš e biele) plnená pod tlakom 155 barov, vybavená pretlakovým ventilom z nehrdzavejúcej ocele (zvyš kový tlak) s o š peciálnym pripájacím vývodom.
Veľkos ti balenia:
2-litrová hliníková plynová tlaková fľaš a
10-litrová hliníková plynová tlaková fľaš a
6
.
6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
N
á
vo
d
n
a
pou
ž
i
t
i
e INOmaxu /zaobchádzanie s INOmaxom
Pri pripájaní tlakovej fľaš e obs ahujúcej INOmax na s ys tém podávania lieku s a vždy uis tite, či koncentrácia v tlakovej fľaš i zodpovedá koncentrácii, na ktorú je s ys tém nas tavený.
Ďalej uvedené pokyny s a mus ia bezpodmienečne dodržiavať, aby s a vylúčili akékoľvek nehody:
- pred použitím s a mus í s kontrolovať bezchybný s tav materiálu;
- plynové tlakové fľaš e mus ia byť pevne uložené, aby s a vylúčila možnos ť ich pádu;
- ventil mus í byť otvorený na maximálny prietok pri použítí, ale ventil s a nes mie otvárať nás ilím;
- chybný ventil nes mie byť použivaný ani opravovaný. Vrátiť dis tribútorovi / výrobcovi;
- nes mie s a použiť plynová tlaková fľaš a, ktorej ventil nie je chránený uzáverom alebo puzdrom;
- mus í byť použitá š peciálna prípojka s 30 mm závitom určená na zdravotnícke použitie, zodpovedajúca požiadavkám ISO 5145, s regulátorom tlaku dimenzovaným na tlak rovný najmenej 1,5-nás obku maximálneho prevádzkového tlaku (155 barov) plynovej tlakovej fľaš e;
- regulátor tlaku s a pred každým novým použitím mus í vyčis tiť zmes ou dus íka a oxidu
dus natého, aby s a vylúčilo vdychovanie oxidu dus ičitého;
- regulátor tlaku s a nes mie zaťahovať klieš ťami, hrozí nebezpečens tvo poš kodenia tes nenia.
Vš etko vybavenie, vrátane konektorov, hadičiek a okruhov, používané pri podávaní oxidu dus natého, mus í byť vyrobené z materiálov kompatibilných s plynom. Z hľadis ka korózie možno s ys tém podávania rozdeliť na dve zóny: 1) od ventilu plynovej tlakovej fľaš e do
zvlhčovača (s uchý plyn) a 2) od zvlhčovača po vývod (vlhký plyn, ktorý môže obs ahovať NO2). Skúš ky ukazujú, že zmes i s o s uchým oxidom dus natým možno používať s väčš inou materiálov. Prítomnos ť oxidu dus ičitého a vlhkos ti vš ak vytvára agres ívnu atmos féru. Z kovových konš trukčných materiálov možno odporúčať iba nehrdzavejúcu oceľ. K ods kúš aným
polymérom, ktoré možno používať v s ys témoch na podávanie oxidu dus natého, patrí polyetylén (PE) a polypropylén (PP). Butylkaučuk, polyamid ani polyuretán s a nemajú používať. S čis tým oxidom dus natým a inými korozívnymi plynmi s a bežne používa polytrifluórchlóretylén, kopolymér hexafluórpropénu a vinylidénu a polytetrafluóretylén. Tieto látky s a považujú za inertné, takže tes tovanie s a nevyžaduje.
Je zakázané inš talovať potrubný s ys tém na oxid dus natý s napájacou s tanicou plynových tlakových fliaš , pevnými rozvodmi a ukončovacími jednotkami.
Vo vš eobecnos ti nie je potrebné ods traňovať nadbytočný plyn, treba vš ak zvážiť kvalitu vzduchu na pracovis ku a s topové koncentrácie NO alebo NO2/NOx nes mú prekročiť vnútroš tátne expozičné limity pre pracovis ká. Náhodná expozícia nemocničného pers onálu INOmaxu bola s pojená s nežiaducimi účinkami (pozri čas ť 4.8).
Pokynynalikvidáciu plynovejtlakovejfľaše
Plynová tlaková fľaš a s a po vyprázdnení nemá likvidovať. Prázdne plynové tlakové fľaš e s a zhromažďujú u dodávateľa.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
LINDE HEA LTHCA RE AB
SE-181 81 Lidingö
Švéds ko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej regis trácie: 01/08/2001
Dátum pos ledného predĺženia regis trácie: 01/06/2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMM/RRRR
Podrobné informácie o tomto lieku s ú dos tupné na internetovej s tránke Európs kej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu