, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú
známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Antagonistov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého
trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia
Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Ifirmasty počas dojčenia, Ifirmasta sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).
Fertilita
Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé
príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
V placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2 %) a placebe (56,5 %). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3 %) ako placebom liečených pacientov (4,5 %). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5 % pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u >2 % diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií:
veľmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100 až < 1/10);
menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tiež sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie sú získané zo spontánnych hlásení.
Poruchy imunitného systému:
Neznáme: hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
Neznáme: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Neznáme: vertigo, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Neznáme: tinnitus
Poruchysrdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchyciev:
Časté: ortostatická hypotenzia*
Menej časté: sčervenanie pokožky
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Neznáme: porucha chuti
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: žltačka
Neznáme: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Neznáme: leukocytoklastická vaskulitída
Poruchykostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Neznáme: artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými
hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest:
Neznáme: porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových
pacientov (pozri časť 4.4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 29,4 % pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22 % pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou
insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u
46,3% pacientov v skupine na irbesartane a 26,3 % pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7 %). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami.
U 1,7 % hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek
liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
PediatrickápopuláciaV randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od 6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce reakcie v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9 %), hypotenzia (2,2 %), závrat (1,9 %), kašeľ (0,9 %). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5 %) a zvýšenie hodnôt CK u 2 % detských príjemcov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Ifirmastou nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09CA04.
Mechanizmus účinku: Irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny, selektívny antagonista
receptora angiotenzínu II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II
sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity.
Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť:HypertenziaIrbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede.
Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku irbesartanom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzný účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k pôvodným hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U
pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlorotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3_6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť irbesartanu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch
ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzná odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Pediatrickápopulácia
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, systolický krvný tlak v sede (SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka),
9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka). Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena diastolického krvného tlaku v sede (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka).
Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo
placebo, pacienti užívajúci placebo mali SeSBP zvýšený o 2,4 a SeDBP o 2,0 mmHg v porovnaní so zmenami +0,1 a -0,3 mmHg u pacientov na všetkých dávkach irbesartanu (pozri časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala irbesartan, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom
2. typu, proteinúriou ≥900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali
dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) irbesartanu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný irbesartan v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie.
Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východiskové hodnoty >160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60 %) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76 % a 78 %. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33 % pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39 % a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p=0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p=0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32 % a 26 %, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov
spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu.
Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤1,5 mg/dl u mužov a <1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30 % od východiskovej hodnoty). Preddefinovaná cieľová hodnota krvného tlaku bola
≤135/85 mmHg.
Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2 %) ako v skupine s placebom (14,9 %) alebo irbesartanom v dávke
150 mg (9,7 %), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p=0,0004) v prípade
vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(<30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s irbesartanom 300 mg (34 %), v porovnaní so skupinou s placebom (21 %).
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo
numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba
a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti
(hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80 %. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom
14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou na glukuronid a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim
metabolitom je glukuronid irbesartanu (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (<20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzných detí po podaní jednotlivej alebo
viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12-ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18 %) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg/deň u potkanov a
≥100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov
tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri dávkach ≥90 mg/kg/deň,
u makakov pri dávkach ≥10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok
farmakologických účinkov irbesartanu. Nezdá sa, že by pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí mala hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek akýkoľvek význam.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Manitol Hydroxypropylcelulóza
Čiastočne substituovaná hyprolóza (LH-21)
Čiastočne substituovaná hyprolóza (LH-11) Mastenec
Makrogol 6000
Ricínový olej, hydrogenovaný
Obalová sústava: Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister (PVC/PE/PVDC/ALU): 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet v škatuľke. Blister (PVC/PE/PVDC/ALU): 56 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných jednodávkových blistroch v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA14 tabliet: EU/1/08/480/001
28 tabliet: EU/1/08/480/002
30 tabliet: EU/1/08/480/019
56 tabliet: EU/1/08/480/003
56 x 1 tableta: EU/1/08/480/004
84 tabliet: EU/1/08/480/005
90 tabliet: EU/1/08/480/020
98 tabliet: EU/1/08/480/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 1. december 2008
Dátum predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Ifirmasta 150 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg irbesartanu (vo forme hydrochloridu). Pomocná látka so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 8 mg ricínový olej.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Filmom obalená tableta. Biele, oválne tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ifirmasta je indikovaná na liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých.
Tiež je indikovaná na liečbu ochorenia obličiek u dospelých pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu ako súčasť antihypertenzného liekového režimu (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez
jedla. Ifirmasta v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Ifirmasty zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu, k Ifirmaste má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek. Renálny benefit Ifirmasty u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak
bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Nie je potrebné upravovať dávku u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávku. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší ľudia
U pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávku u starších ľudí upravovať.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Ifirmasty u detí vo veku od 0 do 18 rokov nebola skúmaná. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie je možné urobiť žiadne odporúčania pri dávkovaní.
Spôsob podania
Na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
Súbežné používanie Ifirmasty s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu
Symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy by sa mali korigovať pred podaním Ifirmasty.
Renovaskulárna hypertenzia
Zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou
renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Ifirmastou, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek
Ak sa Ifirmasta používa u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné
monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Ifirmasty u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek
Účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s
Hyperkaliémia
Ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby Ifirmastou sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium
Neodporúča sa kombinácia lítia s Ifirmastou (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Ifirmastu.
Všeobecne
U pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iné
antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinné pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie
je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Pediatrická populácia
Irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné
aby dokázali rozšírenie použitia u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
Ricínový olej
Liek obsahuje ricínový olej, ktorý môže spôsobiť podráždenie žalúdka a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva:
Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Ifirmasta bola bezpečne podávaná s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Ifirmastou (pozri časť 4.4).
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká:
Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium:Pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané
reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky:Ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre- existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom po zahájení sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu:V klinických štúdiách nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom rozsahu glukoronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaPoužitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú
známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Antagonistov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého
trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia
Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Ifirmasty počas dojčenia, Ifirmasta sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).
Fertilita
Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé
príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
V placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2 %) a placebe (56,5 %). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3%) ako placebom liečených pacientov (4,5 %). Výskyt nežiaducich účinkov
nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5 % pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u >2 % diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií:
veľmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10);
menej časté (≥1/1 000 až <1/100);
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tiež sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie sú získané zo spontánnych hlásení.
Poruchy imunitného systému:
Neznáme: hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
Neznáme: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Neznáme: vertigo, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Neznáme: tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchyciev:
Časté: ortostatická hypotenzia*
Menej časté: sčervenanie pokožky
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Neznáme: porucha chuti
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: žltačka
Neznáme: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Neznáme: leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Neznáme: artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými
hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest:
Neznáme: porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových
pacientov (pozri časť 4.4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa hyperkaliémia (≥5,5 mEq/l) vyskytla u 29,4 % pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22 % pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou
insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia (≥5,5 mEq/l) vyskytla u
46,3 % pacientov v skupine na irbesartane a 26,3 % pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7 %). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami.
U 1,7 % hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek
liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
PediatrickápopuláciaV randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od 6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce reakcie v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9 %), hypotenzia (2,2 %), závrat (1,9 %), kašeľ (0,9 %). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5 %) a zvýšenie hodnôt CK u 2 % detských príjemcov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Ifirmastou nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09CA04.
Mechanizmus účinku: Irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny, selektívny antagonista
receptora angiotenzínu II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II
sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity.
Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť:HypertenziaIrbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mmHg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede.
Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku irbesartanom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do
4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzný účinok pretrváva. Po
prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k pôvodným hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U
pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlorotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť irbesartanu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch
ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzná odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Pediatrickápopulácia
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, systolický krvný tlak v sede (SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka),
9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka). Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena diastolického krvného tlaku v sede (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka).
Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo
placebo, pacienti užívajúci placebo mali SeSBP zvýšený o 2,4 a SeDBP o 2,0 mmHg v porovnaní so zmenami +0,1 a -0,3 mmHg u pacientov na všetkých dávkach irbesartanu (pozri časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala irbesartan, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom
2. typu, proteinúriou ≥900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) irbesartanu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný irbesartan v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie.
Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká,
betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východiskové hodnoty >160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60 %) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76 % a 78 %. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33 % pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39 % a 41 % pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p=0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p=0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32 % a 26 %, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov
spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu.
Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤1,5 mg/dl u mužov a <1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) >300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30 % od východiskovej hodnoty). Preddefinovaná cieľová hodnota krvného tlaku bola
≤135/85 mmHg.
Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2 %) ako v skupine s placebom (14,9 %) alebo irbesartanom v dávke
150 mg (9,7 %), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p=0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(<30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s irbesartanom 300 mg (34 %), v porovnaní so
skupinou s placebom (21 %).
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo
numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba
a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti
(hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80 %. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom
14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou na glukuronid a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim
metabolitom je glukuronid irbesartanu (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (<20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzných detí po podaní jednotlivej alebo
viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12-ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18 %) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg/deň u potkanov a
≥100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov
tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri dávkach ≥90 mg/kg/deň,
u makakov pri dávkach ≥10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok
farmakologických účinkov irbesartanu. Nezdá sa, že by pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí mala hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek akýkoľvek význam.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Manitol Hydroxypropylcelulóza
Čiastočne substituovaná hyprolóza (LH-21)
Čiastočne substituovaná hyprolóza (LH-11) Mastenec
Makrogol 6000
Ricínový olej, hydrogenovaný
Obalová sústava: Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.6 Druh obalu a obsah balenia
Blister (PVC/PE/PVDC/ALU): 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet v škatuľke. Blister (PVC/PE/PVDC/ALU): 56 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných jednodávkových blistroch v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA14 tabliet: EU/1/08/480/007
28 tabliet: EU/1/08/480/008
30 tabliet: EU/1/08/480/021
56 tabliet: EU/1/08/480/009
56 x 1 tableta: EU/1/08/480/010
84 tabliet: EU/1/08/480/011
90 tabliet: EU/1/08/480/022
98 tabliet: EU/1/08/480/012
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 1. december 2008
Dátum predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Ifirmasta 300 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu (vo forme hydrochloridu). Pomocná látka so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 16 mg ricínový olej.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Filmom obalená tableta. Biele, oválne tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ifirmasta je indikovaná na liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých.
Tiež je indikovaná na liečbu ochorenia obličiek u dospelých pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu ako súčasť antihypertenzného liekového režimu (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
4.3 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez
jedla. Ifirmasta v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Ifirmasty zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu, k Ifirmaste má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek. Renálny benefit Ifirmasty u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak
bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Nie je potrebné upravovať dávku u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávku. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší ľudia
U pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávku u starších ľudí upravovať.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Ifirmasty u detí vo veku od 0 do 18 rokov nebola skúmaná. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie je možné urobiť žiadne odporúčania pri dávkovaní.
Spôsob podania
Na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
Súbežné používanie Ifirmasty s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu
Symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy by sa mali korigovať pred podaním Ifirmasty.'
Renovaskulárna hypertenzia
Zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou
renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Ifirmastou, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek
Ak sa Ifirmasta používa u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné
monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Ifirmasty u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek
Účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s
Hyperkaliémia
Ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby Ifirmastou sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium
Neodporúča sa kombinácia lítia s Ifirmastou (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Ifirmastu.
Všeobecne
U pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iné
antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinné pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie
je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Pediatrická populácia
Irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné
aby dokázali rozšírenie použitia u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
Ricínový olej:
Liek obsahuje ricínový olej, ktorý môže spôsobiť podráždenie žalúdka a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva:
Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Ifirmasta bola bezpečne podávaná s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Ifirmastou (pozri časť 4.4).
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká:
Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium:Pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané
reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky:Ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre- existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom po zahájení sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu:V klinických štúdiách nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom rozsahu glukoronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaPoužitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú
známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Antagonistov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého
trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia
Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Ifirmasty počas dojčenia, Ifirmasta sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).
Fertilita
Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé
príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.9 Nežiaduce účinky
V placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2 %) a placebe (56,5 %). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3 %) ako placebom liečených pacientov (4,5 %). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5 % pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u >2 % diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií:
veľmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10);
menej časté (≥1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tiež sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z postmarketingových skúseností. Nežiaduce reakcie sú získané zo spontánnych hlásení.
Poruchy imunitného systému:
Neznáme: hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
Neznáme: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat* Neznáme: vertigo, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Neznáme: tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchyciev:
Časté: ortostatická hypotenzia* Menej časté: sčervenanie pokožky
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Neznáme: porucha chuti
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: žltačka
Neznáme: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Neznáme: leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Neznáme: artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest:
Neznáme: porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa hyperkaliémia (≥5,5 mEq/l) vyskytla u 29,4 % pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22 % pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou
insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia (≥5,5 mEq/l) vyskytla u
46,3 % pacientov v skupine na irbesartane a 26,3 % pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7 %). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami.
U 1,7 % hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek
liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
PediatrickápopuláciaV randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od 6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce reakcie v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9 %), hypotenzia (2,2 %), závrat (1,9 %), kašeľ (0,9 %). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5 %) a zvýšenie hodnôt CK u 2 % detských príjemcov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Ifirmastou nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09CA04.
Mechanizmus účinku: Irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny, selektívny antagonista
receptora angiotenzínu II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II
sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity.
Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť:HypertenziaIrbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je dávkovo závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mmHg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70 % maximálnej diastolickej a systolickej odpovede.
Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku irbesartanom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do
4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzný účinok pretrváva. Po
prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k pôvodným hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U
pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlorotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mmHg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť irbesartanu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch
ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzná odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Pediatrickápopulácia
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, systolický krvný tlak v sede (SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka),
9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka).Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena diastolického krvného tlaku v sede (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka).
Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo
placebo, pacienti užívajúci placebo mali SeSBP zvýšený o 2,4 a SeDBP o 2,0 mmHg v porovnaní so zmenami +0,1 a -0,3 mmHg u pacientov na všetkých dávkach irbesartanu (pozri časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala irbesartan, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom
2. typu, proteinúriou ≥900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) irbesartanu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný irbesartan v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie.
Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká,
betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východiskové hodnoty >160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60 %) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76 % a 78 %. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33 % pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39 % a 41 % pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p=0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p=0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32 % a 26 %, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov
spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu.
Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤1,5 mg/dl u mužov a <1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) >300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30 % od východiskovej hodnoty). Preddefinovaná cieľová hodnota krvného tlaku bola
≤135/85 mmHg.
Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2 %) ako v skupine s placebom (14,9 %) alebo irbesartanom v dávke
150 mg (9,7 %), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p=0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(<30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s irbesartanom 300 mg (34 %), v porovnaní so
skupinou s placebom (21 %).
Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo
numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba
a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti
(hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80 %. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom
14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou na glukuronid a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim
metabolitom je glukuronid irbesartanu (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (<20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2 % dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzných detí po podaní jednotlivej alebo
viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12-ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18 %) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg/deň u potkanov a
≥100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov
tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri dávkach ≥90 mg/kg/deň,
u makakov pri dávkach ≥10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok
farmakologických účinkov irbesartanu. Nezdá sa, že by pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí mala hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek akýkoľvek význam.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Manitol Hydroxypropylcelulóza
Čiastočne substituovaná hyprolóza (LH-21)
Čiastočne substituovaná hyprolóza (LH-11) Mastenec
Makrogol 6000
Ricínový olej, hydrogenovaný
Obalová sústava: Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.7 Druh obalu a obsah balenia
Blister (PVC/PE/PVDC/ALU): 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet v škatuľke. Blister (PVC/PE/PVDC/ALU): 56 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných jednodávkových blistroch v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA14 tabliet: EU/1/08/480/013
28 tabliet: EU/1/08/480/014
30 tabliet: EU/1/08/480/023
56 tabliet: EU/1/08/480/015
56 x 1 tableta: EU/1/08/480/016
84 tabliet: EU/1/08/480/017
90 tabliet: EU/1/08/480/024
98 tabliet: EU/1/08/480/018
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 1. december 2008
Dátum predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.