zaznamenala u pacientov s rakovinou, ktorých liečebný režim zahŕňa predovšetkým intravenózne podanie bifosfonátov. Mnohým z týchto pacientov bola podaná aj chemoterapia s kortikosteroidmi. Osteonekróza čeľuste sa tiež zaznamenala u pacientov s osteoporózou užívajúcich perorálne bifosfonáty.
Pred začiatkom liečby bifosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, liečba kortikosteroidmi, nedostatočná ústna hygiena) sa má zvážiť zubná prehliadka s príslušným preventívnym stomatologickým výkonom.
Ak je to možné, títo pacienti sa počas liečby majú vyhnúť invazívnym stomatologickým zákrokom. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bifosfonátmi rozvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zákrok exacerbovať tento stav. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch vyžadujúcich stomatologický zákrok, ktoré by naznačovali, či prerušenie liečby bifosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Liečebný plán každého pacienta sa má riadiť klinickým posudkom ošetrujúceho lekára na základe individuálneho stanovenia pomeru prínosu a rizika liečby.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie lieku s jedlomPerorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je v prítomnosti jedla všeobecne znížená. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo), vrátane mlieka, pravdepodobne narúšajú absorpciu lieku Ibandronic Acid Mylan, čo je v súlade so zisteniami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto je potrebné, aby pacienti, predtým ako užijú Ibandronic Acid Mylan, v priebehu noci nič nejedli (najmenej 6 hodín) a po užití Ibandronic Acid Mylan nejedli ešte ďalšiu 1 hodinu.
Interakcie lieku s inými liekmiVýživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu lieku Ibandronic Acid Mylan. Preto pacienti nemajú užívať iné perorálne lieky najmenej 6 hodín pred užitím Ibandronic Acid Mylan a aspoň jednu hodinu po užití Ibandronic Acid Mylan. Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze ukázali neprítomnosť interakčného potenciálu s tamoxifénom alebo s hormonálnou substitučnou liečbou (estrogény). Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednizolónom u pacientov s mnohopočetným myelómom neboli pozorované žiadne interakcie.
U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia a u postmenopauzálnych žien intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Avšak vzhľadom k tomu, že tento nárast je v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú v prípade, keď sa Ibandronic Acid Mylan podáva s H
2-antagonistami alebo inými liečivami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.
Metabolické interakcie nie sú považované za pravdepodobné, keďže kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a bolo preukázané, že neindukuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba na plazmatické bielkoviny je približne 85 % až 87 % (stanovené
in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe acidické alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných liečiv.
V dvojročnej štúdii u postmenopauzálnych žien s osteoporózou (BM 16549) bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientiek súbežne užívajúcich kyselinu acetylsalicylovú (aspirín) alebo NSAID po jednom roku a po dvoch rokoch podobný ako u pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú v dávke 2,5 mg denne alebo 150 mg mesačne.
Z viac ako 1 500 pacientiek zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % pacientiek užívalo blokátory histamínových (H
2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy po jednom roku a 18 % po dvoch rokoch. Spomedzi týchto pacientiek bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientiek liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne podobný ako u pacientiek liečených kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú dostupné dostatočné údaje o použítí kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Ibandronic Acid Mylan sa nemá užívať počas gravidity.
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.
Ibandronic Acid Mylan sa nemá používať počas laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bola hodnotená u 1 251 pacientiek v 4 placebom kontrolovaných klinických skúšaniach; 73 % týchto pacientiek bolo z pilotného trojročného terapeutického skúšania (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto skúšaniach podobný ako bezpečnostný profil placeba. Celkový podiel pacientiek, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, t. j. nežiaduce udalosti s možným alebo pravdepodobným vzťahom k skúšanej liečbe, bol v pilotnom skúšaní zameranom na liečbu (MF 4411) 19,8 % pre kyselinu ibandrónovú a 17,9 % pre placebo.
V dvojročnom skúšaní u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bola celková bezpečnosť podávania kyseliny ibandrónovej v dávke 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej v dávke 2,5 mg raz denne podobná. Celkový pomer pacientiek, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, t. j. nežiaduce udalosti s možným alebo pravdepodobným vzťahom k skúšanej liečbe, bol 22,7 % a 25,0 % pre podanie kyseliny ibandrónovej 150 mg raz mesačne a 21,5 % a 22,5 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne po jednom roku a dvoch rokoch, v uvedenom poradí. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.
Tabuľka 1 a tabuľka 2 uvádzajú nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u viac ako 1 % pacientiek liečených kyselinou ibandrónovou v dávke 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg raz denne v skúšaní BM 16549 a u pacientiek liečených kyselinou ibandrónovou v dávke 2,5 mg raz denne v štúdii MF 4411. Tabuľky znázorňujú nežiaduce reakcie v dvoch skúšaniach, v ktorých bol ich výskyt vyšší ako u pacientiek s placebom v skúšaní MF 4411. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Jednoročné údaje zo skúšania BM 16549 sú uvedené v tabuľke 1 a súhrnné dvojročné údaje zo skúšania BM 16549 sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 1: Časté nežiaduce reakcie (≥ 1/100 až < 1/10) v skúšaniach fázy III zameraných na osteoporózu, ktoré skúšajúci považoval za možno alebo pravdepodobne súvisiace s liečbou – Jednoročné údaje zo skúšania BM 16549 a trojročné údaje zo skúšania MF 4411, placebom kontrolovaného skúšania zameraného na zlomeniny
|
| Jednoročné údaje zo skúšania BM 16549
| Trojročné údaje zo skúšania
MF 4411
|
Trieda orgánových systémov / Nežiaduca reakcia
| Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne
(N=396) (%)
| Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne
(N=395) (%)
| Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne
(N=977) (%)
| Placebo
(N=975)
(%)
|
Gastrointestinálny systém
|
|
|
|
|
Gastroezofageálny reflux
| 0,5
| 1,0
| 0,4
| 0,1
|
Hnačka
| 2,5
| 1,8
| 1,4
| 1,0
|
Abdominálna bolesť
| 3,5
| 2,8
| 2,1
| 2,9
|
Dyspepsia
| 3,3
| 5,8
| 4,3
| 2,9
|
Nauzea
| 3,3
| 3,5
| 1,8
| 2,3
|
Flatulencia
| 0,5
| 1,0
| 0,4
| 0,7
|
Nervový systém
|
|
|
|
|
Bolesti hlavy
| 0,8
| 1,5
| 0,8
| 0,6
|
Celkové poruchy
|
|
|
|
|
Chrípke podobné ochorenie*
| 3,3
| 0,3
| 0,3
| 0,2
|
Únava
| 1,0
| 0,3
| 0,3
| 0,4
|
Muskuloskeletálny systém
|
|
|
|
|
Artralgia
| 1,0
| 0,3
| 0,4
| 0,4
|
Myalgia
| 1,5
| 0,3
| 1,8
| 0,8
|
Poruchy kože
|
|
|
|
|
Vyrážka
| 0,8
| 1,0
| 1,2
| 0,7
|
MedDRA Verzia 6.1
* Prechodné, chrípke podobné symptómy, boli hlásené v súvislosti s kyselinou ibadrónovou 150 mg raz mesačne, zvyčajne v súvislosti s prvou dávkou lieku. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.
Tabuľka 2: Súhrn častých nežiaducich reakcií (≥ 1/100 až < 1/10) v skúšaniach fázy III zameraných na osteoporózu, ktoré skúšajúci považoval za možno alebo pravdepodobne súvisiace s liečbou – Dvojročné údaje zo skúšania BM 16549 a trojročné údaje zo skúšania MF 4411, placebom kontrolovaného skúšania zameraného na zlomeniny
|
| Dvojročné súhrnné údaje zo skúšania BM 16549
| Trojročné údaje zo skúšania MF 4411
|
Trieda orgánových systémov/ Nežiaduca reakcia
| Kyselina ibandronová
150 mg raz mesačne (N=396)
(%)
| Kyselina ibandronová
2,5 mg
raz denne
(N=395) (%)
| Kyselina ibandronová
2,5 mg
raz denne
(N=977) (%)
| Placebo
(N=975)
(%)
|
Gastrointestinálny systém
|
|
|
|
|
Gastritída
| 1,0
| 0,3
| 0,7
| 0,5
|
Gastroezofageálny reflux
| 0,8
| 1,0
| 0,5
| 0,1
|
Ezofagitída
| 0
| 1,0
| 0,5
| 0,4
|
Hnačka
| 2,5
| 2,0
| 1,4
| 1,0
|
Abdominálna bolesť
| 4,0
| 3,0
| 2,1
| 2,9
|
Dyspepsia
| 4,0
| 6,3
| 4,0
| 2,7
|
Nauzea
| 3,0
| 3,5
| 1,8
| 2,3
|
Nervový systém
|
|
|
|
|
Bolesti hlavy
| 0,8
| 1,5
| 0,8
| 0,6
|
Celkové ochorenia
|
|
|
|
|
Chrípke podobné ochorenie*
| 3,3
| 0,3
| 0,3
| 0,2
|
Muskuloskeletálny systém
|
|
|
|
|
Svalové kŕče
| 0,5
| 1,0
| 0,1
| 0,4
|
Muskuloskeletálna bolesť
| 1,0
| 0,5
| 0
| 0
|
Artralgia
| 1,0
| 0,5
| 0,4
| 0,4
|
Myalgia
| 1,5
| 0,3
| 1,8
| 0,8
|
Muskuloskeletálna stuhnutosť
| 1,0
| 0
| 0
| 0
|
Poruchy kože
|
|
|
|
|
Vyrážka
| 0,8
| 1,0
| 1,2
| 0,7
|
MedDRA verzia 7.1
* Prechodné, chrípke podobné symptómy, boli hlásené v súvislosti s s kyselinou ibadrónovou 150 mg raz mesačne, zvyčajne v súvislosti s prvou dávkou lieku. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňajú udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.
Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa vo frekvencii nižšej alebo rovnej 1 % Nasledujúci zoznam poskytuje informácie o nežiaducich reakciách hlásených v skúšaní MF 4411, ktoré sa vyskytli častejšie pri užívaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne než pri placebe a v skúšaní BM 16549, ktoré sa vyskytli častejšie pri užívaní kyseliny ibandrónovej 150 mg raz mesačne než pri užívaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Menej časté: (1/100 – 1/1 000) Poruchy gastrointestinálneho traktu: gastritída, ezofagitída vrátane ezofagálnych vredov alebo striktúr, vracanie, dysfágia
Poruchy nervového systému: závraty
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového
tkaniva: bolesť chrbta
Zriedkavé (1/1 000 – 1/10 000)
Poruchy gastrointestinálneho traktu: duodenitída
Poruchy imunitného systému: reakcie z precitlivenosti
Poruchy kože a podkožného tkaniva: angioedém, edém tváre, urtikária
Do skúšania zameraného na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.
Výsledky laboratórnych testov V pilotnom trojročnom skúšaní s kyselinou ibandrónovou 2,5 mg raz denne (MF 4411) sa v porovnaní s placebom nezistil žiadny rozdiel v laboratórnych odchýlkach svedčiacich o hepatálnej alebo renálnej dysfunkcii, poruche krvného systému, hypokalciémii alebo hypofosfatémii. Podobne, žiadne rozdiely medzi skupinami sa nezistili ani v jednoročnom skúšaní BM 16549 po jednom a dvoch rokoch.
Postmarketingová prax U pacientov liečených bifosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a nedostatočná ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
K dispozícii nie sú žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania liekom Ibandronic Acid Mylan. Avšak na základe poznatkov tejto triedy zlúčenín, perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad žalúdočná nevoľnosť, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Ibandronic Acid Mylan sa má podať mlieko alebo antacidá a akékoľvek nežiaduce účinky sa majú liečiť symptomaticky. Vzhľadom na riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Bifosfonáty
ATC kód: M05BA06
Mechanizmus účinku Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bifosfonát patriaci k skupine bifosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou
Farmakodynamické účinky Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej resorpcie. Kyselina ibandrónová
in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.
Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.
Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.
Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky, vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu [napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX)].
Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.
Klinická účinnosť Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.
Ibadrónová kyselina 150 mg raz mesačne Hustota kostných minerálov (BMD) V dvojročnom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako – 2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Preukázalo sa to na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, ako aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v skúšaní BM 16549.
|
| Jednoročné údaje zo skúšania BM 16549
| Dvojročné údaje zo skúšania BM 16549
|
Priemerné relatívne zmeny oproti východiskovej hodnote % [95 % CI]
| Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=318)
|
Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N=320)
|
Kyselina ibandrónová
2,5 mg raz denne (N=294)
| Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N=291)
|
BMD driekovej chrbtice L2-L4
| 3,9 [3,4; 4,3]
| 4,9 [4,4; 5,3]
| 5,0 [4,4; 5,5]
| 6,6 [6,0; 7,1]
|
BMD bedrovej oblasti
| 2,0 [1,7; 2,3]
| 3,1 [2,8; 3,4]
| 2,5 [2,1; 2,9]
| 4,2 [3,8; 4,5]
|
BMD femorálneho krčku
| 1,7 [1,3; 2,1]
| 2,2 [1,9; 2,6]
| 1,9 [1,4; 2,4]
| 3,1 [2,7; 3,6]
|
BMD trochantera
| 3,2 [2,8; 3,7]
| 4,6 [4,2; 5,1]
| 4,0 [3,5; 4,5]
| 6,2 [5,7; 6,7]
|
Okrem toho sa potvrdilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je účinnejšia na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p < 0,001.
Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, v uvedenom poradí.
Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.
Ak sa hodnotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p < 0,001) a 65,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.
Biochemické markery kostného obratu Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote – 76 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a – 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny – 68 % a – 62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.
Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p = 0,006) pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 73,9 % pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (odpoveď na liečbu definovaná ako zníženie o ≥ 50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p = 0,002) pacientiek a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientiek.
Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. '
Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne V úvodnom trojročnom randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní zameranom na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 4). V tomto skúšaní bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Do skúšania boli zaradené ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientiek. Pri dennom podávaní 2,5 mg kyseliny ibandrónovej sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania skúšania znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania skúšania. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.
Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).
Tabuľka 4: Výsledky trojročného skúšania MF 4411 (%, 95 % CI) zameraného na fraktúry
|
| Placebo
(N=974)
| Kyselina ibandrónová
2.5 mg raz denne (N=977)
|
Zníženie relatívneho rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
|
| 62 % (40,9; 75,1)
|
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
| 9,56 % (7,5; 11,7)
| 4,68 % (3,2; 6,2)
|
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry
|
| 49 % (14,03; 69,49)
|
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry
| 5,33 % (3,73; 6,92)
| 2,75 % (1,61; 3,89)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku
| 1,26 % (0,8; 1,7)
| 6,54 % (6,1; 7,0)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku
| -0,69 % (-1,0; -0,4)
| 3,36 % (3,0; 3,7)
|
Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako – 2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo v takmer úplnej zhode s tým, ktoré bolo pozorované v celkovej populácii.
Tabuľka 5: Výsledky trojročného skúšania MF 4411 (%, 95 % IS) zameraného na fraktúry u pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako – 2,5
|
| Placebo
(N=587)
| Kyselina ibandrónová
2.5 mg raz denne (N=575)
|
Zníženie relatívneho rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
|
| 59 % (34,5; 74,3)
|
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
| 12,54 % (9,53; 15,55)
| 5,36 % (3,31; 7,41)
|
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry
|
| 50 % (9,49; 71,91)
|
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry
| 6,97 % (4,67; 9,27)
| 3,57 % (1,61; 3,89)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku
| 1,13 % (0,6; 1,7)
| 7,01 % (6,5; 7,6)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku
| -0,70 % (-1,1; -0,2)
| 3,59 % (3,1; 4,1)
|
V celkovej populácii pacientov v skúšaní MF 4411sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < - 3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69 %.
Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.
Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehenného krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.
Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období 3 až 6 mesiacov.
Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej resorpcie bola pozorovaná už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.
Po ukončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej resorpcie spred liečby súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.
Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.
Absorpcia Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem pitnej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bol Ibandronic Acid Mylan podávaný so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj požije skôr ako za 60 minút po podaní Ibandronic Acid Mylan.
Distribúcia Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 % až 87 % (stanovená
in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.
Metabolizmus Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.
Eliminácia Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.
Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bifosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 hodinách po intravenóznom podaní alebo po 8 hodinách po perorálnom podaní.
Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.
Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciáchPohlavie Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.
Rasa Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných inter-etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi vo vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %, avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Ibandronic Acid Mylan neodporúča u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto sa kyselina ibandrónová nemá používať za týchto okolností.
Pacienti s poškodením funkcie pečene Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale odstraňuje sa renálnou exkréciou a absorpciou kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.
Starší pacienti Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo sledovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).
Deti a dospievajúciNeexistujú žiadne údaje o užívaní Ibandronic Acid Mylan v tejto vekovej skupine.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia, sa pozorovali u psov iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.
Mutagenicita/Karcinogenicita: Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nepreukázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.
Reprodukčná toxicita: U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F
1 pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa zvyčajne pozorujú v prípade triedy bifosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (syndróm renálnej panvičky a močovodu).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy
Povidón
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Obal tablety:Hydroxypropylcelulóza
Makrogol 3350
Makrogol 400
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti 2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia OPA-Al-PVC/Al blistre
Veľkosti balenia po 1, 3, 6 a 12 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Generics [UK] Ltd.Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
87/0603/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU