HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 2x0,8 ml/40 mg (liek.inj.skl.)

Ďalšie ťažké infekcie zaznamenané v klinických skúšaniach zahŕňajú zápal pľúc, pyelonefritídu, septickú artritídu a septikémiu. V súvislosti s infekciami boli hlásené prípady hospitalizácie alebo úmrtia.

Tuberkulóza

Tuberkulóza, vrátane reaktivácie a nového nástupu tuberkulózy, bola hlásená u pacientov, liečených
Humirou. Hlásenia zahŕňali prípady pľúcnej a mimopľúcnej (t.j. diseminovanej) tuberkulózy.

Pred začatím liečby Humirou musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu aj neaktívnu (“latentnú“) tuberkulóznu infekciu. Toto vyšetrenie má obsahovať podrobné lekárske posúdenie anamnézy pacienta, zamerané na výskyt tuberkulózy alebo na možný predchádzajúci kontakt s osobami
s aktívnou tuberkulózou a na predchádzajúcu a/alebo súčasnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých
pacientov sa majú urobiť príslušné skríningové vyšetrenia (t. j. kožný tuberkulínový test a röntgen
hrudníka) (môžu sa použiť lokálne odporúčania). Odporúča sa, aby sa do informačnej kartičky pacienta zaznamenalo vykonanie týchto testov a ich výsledky. Predpisujúcim lekárom je potrebné pripomenúť riziko falošne negatívnych výsledkov kožného tuberkulínového testu, zvlášť u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

Liečba Humirou sa nesmie začať u pacientov s diagnostikovanou aktívnou tuberkulózou (pozri časť
4.3).

Vo všetkých nižšie opísaných situáciách sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, má sa konzultovať s lekárom so skúsenosťami v liečbe
tuberkulózy.

V prípade diagnózy latentnej tuberkulózy sa musí ešte pred začatím liečby Humirou začať vhodná antituberkulózna preventívna liečba v súlade s lokálnymi odporúčaniami.

Použite antituberkulóznej liečby pre začatím podávania Humiry sa má zvážiť aj u pacientov, ktorí majú viaceré alebo významné rizikové faktory pre tuberkulózu a majú negatívny test na tuberkulózu, a u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné overiť adekvátny priebeh liečby.

Napriek preventívnej antituberkulóznej liečbe sa u pacientov, liečených Humirou, vyskytli prípady reaktivácie tuberkulózy. U niektorých pacientov, ktorí boli úspešne liečení na aktívnu tuberkulózu, sa počas liečby Humirou znova rozvinula tuberkulóza.

Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby vyhľadali lekára, ak sa počas liečby Humirou alebo po jej ukončení objavia prejavy/príznaky, ktoré poukazujú na tuberkulóznu infekciu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka, ochabnutosť).

Iné oportúnne infekcie

U pacientov používajúcich Humiru sa pozoroval výskyt oportúnnych infekcií, vrátane invazívnych mykotických infekcií. Tieto infekcie neboli presne identifkované u pacientov používajúcich antagonisty TNF, čo malo za následok oneskorenie vhodnej liečby, niekedy až s fatálnym dôsledkom.

U pacientov, u ktorých sa rozvinú prejavy a príznaky ako horúčka, nevoľnosť, chudnutie, potenie, kašeľ, dušnosť a/alebo pľúcne infiltráty alebo iné závažné systémové ochorenia so súčasným šokom alebo bez neho, sa má myslieť na invazívnu mykotickú infekciu a podávanie Humiry sa má
okamžite prerušiť. Diagnostika a podávanie empirickej antimykotickej liečby týmto pacientom sa má konzultovať s lekárom, špecializujúcim sa na starostlivosť o pacientov s invazívnymi mykotickými
infekciami.

R eaktivácia hepatitídy B

U pacientov používajúcich antagonisty TNF, vrátane Humiry, ktorí sú chronickí nosiči vírusu
hepatitídy B (HBV; t.j. majú pozitívny povrchový antigén), sa vyskytla reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady sa skončili smrteľne. Pred začiatkom liečby Humirou by pacienti mali byť vyšetrení na prítomnosť infekcie HBV. U pacientov s pozitívnym testom na hepatitídu B sa odporúča konzultácia s odborníkom na liečbu hepatitídy B.

U nosičov HBV, u ktorých je potrebná liečba Humirou, sa majú podrobne sledovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby. K dispozícii nie sú dostatočné údaje od pacientov, ktorí sú nosičmi HBV, liečených antivirotikami spolu
s antagonistami TNF na zabránenie reaktivácie HBV. U pacientov s reaktiváciou HBV sa má ukončiť
podávanie Humiry a má sa začať účinná antivírusová liečba s primeranou podpornou liečbou.

Neurologické príhody

Podávanie antagonistov TNF, vrátane Humiry, bolo v zriedkavých prípadoch spojené s novým
objavením sa alebo exacerbáciou klinických príznakov a/alebo rádiografickým nálezom
demyelinizačného ochorenia centrálneho nervového systému, vrátane sklerózy multiplex a optickej neuritídy a periférneho demyelinizačného ochorenia, vrátane Guillain-Barrého syndrómu. Predpisujúci lekári majú opatrne postupovať pri zvažovaní použitia Humiry u pacientov s už existujúcimi alebo novovzniknutými demyelinizačnými poruchami centrálneho alebo periférneho nervového systému.

Alergické reakcie

Závažné alergické reakcie v súvislosti s Humirou boli počas klinických štúdií zriedkavé. V klinických
štúdiách s Humirou sa menej často vyskytli nezávažné alergické reakcie. Boli prijaté hlásenia
o závažných alergických reakciách vrátane anafylaxie po podaní Humiry. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iná závažná alergická reakcia, treba okamžite prerušiť podávanie Humiry a začať príslušnú liečbu.

Imunosupresia

V štúdii u 64 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení Humirou, nebolo dokázané
potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, zníženie hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte
efektorových T-, B, -NK buniek, monocytov/makrofágov a neutrofilov.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických skúšaní s antagonistami TNF bolo medzi pacientmi
používajúcimi antagonisty TNF pozorovaných viac prípadov malignít, vrátane lymfómov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Napriek tomu bol tento výskyt zriedkavý. V postmarketingových skúšaniach boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. Existuje zvýšené riziko vzniku lymfómu a leukémie u pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhodobým, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, ktoré komplikuje odhad rizika. Podľa súčasných poznatkov nemôže byť eventuálne riziko vzniku lymfómov, leukémií a iných malignít u pacientov liečených antagonistami TNF vylúčené.

Malignity, vrátane fatálnych, boli hlásené v skupine detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do
22 rokov) liečených v rámci postmarketingového skúšania antagonistami TNF (začiatok liečby vo veku ≤ 18 rokov), vrátane adalimumabu. Približne v polovici prípadov sa jednalo o lymfómy. Ďalšie
prípady zahŕňali rôzne iné malignity, vrátane zriedkavých malignít, zvyčajne spojených
s imunosupresiou. Nie je možné vylúčiť riziko vzniku malignít u detí a dospievajúcich liečených
antagonistami TNF.

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi zaznamenané zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu. Tento zriedkavý typ T-lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je

zvyčajne smrteľný. Niektoré z týchto hepatosplenických T-lymfómov sa pri liečbe Humirou vyskytli
u mladých dospelých pacientov liečených pri zápalovom ochorení čreva súčasne azatioprinom alebo
6-merkaptopurínom. Je potrebné starostlivo zvážiť možné riziko kombinovanej liečby azatioprinom
alebo 6-merkaptopurínom a Humirou. Riziko vzniku hepatosplenického T-lymfómu u pacientov
liečených Humirou nie je možné vylúčiť (pozri časť 4.8).

Neboli vykonané žiadne štúdie, zahrnujúce pacientov s malignitou v anamnéze alebo pacientov,
u ktorých sa pokračovalo liečbou s Humirou po rozvinutí malignity. Preto sa má pri zvažovaní liečby
Humirou u týchto pacientov postupovať s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 4.8).

Všetci pacienti, a najmä pacienti s anamnézou extenzívnej imunosupresívnej liečby alebo pacienti so psoriázou s liečbou PUVA v anamnéze, sa majú vyšetriť na prítomnosť nemelanómovej kožnej rakoviny pred a počas liečby Humirou. U pacientov liečených antagonistami TNF vrátane adalimumabu bol hlásený aj melanóm a karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.8).

Vo výskumnom klinickom skúšaní hodnotiacom používanie iného antagonistu TNF, infliximabu, sa hlásilo u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) viac malignít, predovšetkým v pľúcach alebo hlave a hrdle, u pacientov liečených infliximabom
v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. U všetkých pacientov sa v anamnéze uvádzalo silné
fajčenie. Preto je potrebná obozretnosť pri používaní akéhokoľvek antagonistu TNF u pacientov s CHOCHP, ako aj u pacientov so zvýšeným rizikom malignity kvôli silnému fajčeniu.

Podľa súčasných údajov nie je známe, či liečba adalimumabom ovplyvňuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu. Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou, u ktorých existuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu (napr. pacienti s dlhotrvajúcou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou), u ktorých sa v minulosti vyskytla dysplázia alebo kolorektálny karcinóm, by mali byť vyšetrení na možný rozvoj dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu ešte pred začatím liečby a ďalej v pravidelných intervaloch v jej priebehu. Toto vyšetrenie má, v súlade s miestnymi požiadavkami, zahŕňať kolonoskopiu a biopsiu.

Hematologické reakcie

S antagonistami TNF sa zriedkavo hlásila pancytopénia vrátane aplastickej anémie. Pri podávaní
Humiry boli hlásené nežiaduce účinky hematologického systému vrátane liečebne signifikantnej
cytopénie (napr. trombocytopénia, leukopénia). Všetci pacienti používajúci Humiru musia byť upozornení na nutnosť ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak spozorujú prejavy a príznaky naznačujúce
krvnú dyskráziu (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). U pacientov
s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami sa má zvážiť ukončenie liečby
Humirou.

Očkovanie

Podobné protilátkové odpovede po očkovaní štandardnou 23-zložkovou pneumokokovou vakcínou
a trojzložkovou chrípkovou vakcínou sa pozorovali v štúdii u 226 dospelých jedincov s reumatoidnou
artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom alebo placebom. Nie sú dostupné žiadne údaje
o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených Humirou.

Odporúča sa, aby sa, pokiaľ sa dá, aktualizovali všetky imunizácie pediatrických pacientov v súlade so súčasnými smernicami pre imunizáciu ešte pred začatím liečby Humirou.

Pacientov, používajúcich Humiru, je možné súčasne očkovať, s výnimkou živých vakcín. Podávanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli in utero vystavené adalimumabu sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcie adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

K ongestívne srdcové zlyhanie

V klinickej štúdii s ďalším antagonistom TNF sa pozorovalo zhoršenie kongestívneho srdcového
zlyhania a zvýšenie úmrtnosti na srdcové zlyhanie. U pacientov používajúcich Humiru boli hlásené tiež prípady zhoršenia kongestívneho srdcového zlyhania. U pacientov s miernym srdcovým zlyhaním (trieda I/II podľa NYHA) sa má Humira použiť s opatrnosťou. Humira je kontraindikovaná pri stredne ťažkom alebo ťažkom srdcovom zlyhaní (pozri časť 4.3). U pacientov, u ktorých sa rozvinuli nové alebo sa zhoršili príznaky kongestívneho srdcového zlyhania, sa musí liečba Humirou prerušiť.

Autoimunitné procesy

Liečba Humirou môže viesť k tvorbe autoimunitných protilátok. Účinok dlhodobej liečby na rozvoj
autoimunitných ochorení nie je známy. Ak sa u pacienta po liečbe Humirou rozvinú príznaky naznačujúce syndróm podobný lupusu a má pozitívne protilátky proti dvojreťazcovej DNA, nemá sa
Humira ďalej podávať (pozri časť 4.8).

Súbežné podávanie biologických DMARDs alebo antagonistov TNF

V klinických štúdiách sa pri súčasnom použití anakinry a etanerceptu, antagonistu TNF, vyskytli
závažné infekcie bez dosiahnutia ďalšieho klinického prínosu v porovnaní so samotným etanerceptom.
Vzhľadom na povahu nežiaducich účinkov pozorovaných pri kombinovanej terapii etanerceptom
a anakinrou sa podobné toxicity môžu vyskytnúť aj pri kombinácii anakinry a iného antagonistu TNF.
Preto sa neodporúča kombinácia adalimumabu a anakinry. (Pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie adalimabu a iných biologických DMARDs (napr. anakinra a abatacept) alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča na základe možného zvýšeného rizika infekcií, vrátane vážnych infekcií a iných potenciálnych farmakologických interakcií. (Pozri časť 4.5).

Chirurgické zákroky

Je k dispozícii len limitované množstvo údajov o bezpečnosti pri chirurgických zákrokoch u pacientov
liečených Humirou. Ak je naplánovaný chirurgický zákrok, treba vziať do úvahy dlhý biologický
polčas adalimumabu. Pacient, ktorý používa Humiru a vyžaduje chirurgický zákrok, sa musí kvôli infekciám dôkladne monitorovať a prípadne sa majú vykonať vhodné opatrenia. U pacientov používajúcich Humiru a podstupujúcich artroplastiku je k dispozícii minimálne množstvo údajov
o bezpečnosti.

Obštrukcia tenkého čreva

Nedostatočná odpoveď na liečbu Crohnovej choroby môže naznačovať výskyt fixovanej fibrotickej
striktúry, ktorá môže vyžadovať chirurgickú liečbu. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že Humira
nezhoršuje alebo nespôsobuje striktúry.

Starší pacienti

Frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine pacientov starších ako 65 rokov (3,6 %), liečených
Humirou, bola vyššia ako u pacientov mladších ako 65 rokov (1,4 %). Niektoré z nich sa skončili
fatálne. Pri liečbe starších pacientov je treba venovať osobitnú pozornosť riziku vzniku infekcií.

Pediatrická populácia

Pozri vyššie časť “Očkovanie“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Humira sa študovala u pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a psoriatickou artritídou, liečených v monoterapii a v kombinácii s metotrexátom.

Pri podávaní Humiry spolu s metotrexátom bola tvorba protilátok nižšia v porovnaní s monoterapiou. Podávanie Humiry bez metotrexátu viedlo k zvýšenej tvorbe protilátok, zvýšenému klírensu a zníženej účinnosti adalimumabu (pozri časť 5.1).

Kombinácia Humiry a anakinry sa neodporúča (pozri časť 4.4 “Súbežné podávanie biologických
DMARDs alebo antagonistov TNF“).

Kombinácia Humiry a abataceptu sa neodporúča (pozri časť 4.4 “Súbežné podávanie biologických
DMARDs alebo antagonistov TNF“ ).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženám vo fertilnom veku sa striktne odporúča používať primeranú antikoncepciu, aby sa predišlo
gravidite a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní Humiry.

Gravidita

Sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Humiry.

V štúdiách vývojovej toxicity, uskutočnených na opiciach, neboli zistené náznaky toxicity u matky, embryotoxicity alebo teratogenity. Predklinické údaje o účinku adalimumabu na postnatálnu toxicitu nie sú dostupné (pozri časť 5.3).

Adalimumab, podávaný v gravidite, môže vzhľadom na inhibíciu TNFα ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Podávanie adalimumabu počas gravidity sa neodporúča.
Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí, narodených ženám, ktoré boli počas gravidity
liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli in utero vystavené adalimumabu sa neodporúča počas
5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa adalimumab vylučuje do materského mlieka alebo či sa po podaní systémovo
absorbuje.

Pretože sa však ľudské imunoglobulíny vylučujú do mlieka, ženy nesmú dojčiť aspoň päť mesiacov
po poslednom podaní Humiry.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o vplyve adalimumabu na fertilitu.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Humira môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Humiry sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Humira sa študovala u 9035 pacientov v kľúčových kontrolovaných a otvorených štúdiách počas
60 mesiacov alebo dlhšie. Tieto štúdie zahŕňali pacientov s krátkodobou a dlhodobou reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou

a artritídou spojenou s entezitídou), ako aj s axiálnou spondylartritídou (ankylozujúcou spondylitídou a axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS), psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou, pacientov so psoriázou a s hidradenitis suppurativa. Kľúčové kontrolované štúdie zahŕňali 5839 pacientov používajúcich Humiru a 3551 pacientov používajúcich placebo alebo účinný komparátor počas kontrolovanej fázy.

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku vedľajších účinkov počas dvojito zaslepených, kontrolovaných častí kľúčových štúdií bol 5,7 % pacientov liečených Humirou a 5,4 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (napr. zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest a zápal prinosových dutín), reakcie v mieste vpichu injekcie (erytém, svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch), bolesť hlavy a muskuloskeletálna bolesť.

U Humiry boli hlásené závažné nežiaduce reakcie. Antagonisty TNF, ako je napr. Humira, pôsobia na imunitný systém a ich používanie môže ovplyvniť obranyschopnosť organizmu voči infekciám
a nádorovým ochoreniam.
Pri použití Humiry boli tiež hlásené fatálne a život ohrozujúce infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), reaktivácia HBV a rôzne malignity (vrátane leukémie, lymfómu a HSTCL).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimunitné reakcie. Patria k nim zriedkavé hlásenia pancytopénie, aplastickej anémie, centrálne a periférne prípady demyelinizácie a hlásenia lupusu, lupusu podobných stavov a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

 Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov

Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky u pediatrických pacientov podobné vo frekvencii a type tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na výsledkoch z klinických skúšaní
a postmarketingových skúsenostiach a je zoradený podľa triedy orgánových systémov a frekvencie
v tabuľke 3: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená je najvyššia frekvencia pozorovaná pri rôznych indikáciách. V stĺpci “trieda orgánových systémov“ je vyznačená hviezdička (*), ak sa ďalšie informácie vyskytujú aj na inom mieste v častiach 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabuľka 3
Nežiaduce účinky


Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Infekcie a nákazy* Veľmi časté





Časté


infekcie dýchacej sústavy (vrátane infekcií dolných a horných dýchacích ciest, pneumónie, sinusitídy, faryngitídy, nazofaryngitídy
a pneumónie spôsobenej vírusom herpesu)

systémové infekcie (vrátane sepsy, kandidózy a chrípky), črevné infekcie (vrátane vírusovej gastroenteritídy), infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane paronychie, celulitídy, impetiga, nekrotizujúcej fasciitídy a herpes zoster), infekcie ucha, infekcie ústnej dutiny (vrátane

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

herpes simplex, orálneho herpesu a infekcií zubov), infekcie reprodukčného systému (vrátane vulvovaginálnej mykotickej infekcie), infekcie močovej sústavy (vrátane pyelonefritídy), hubové infekcie, infekcie kĺbov

Menej časté

neurologické infekcie (vrátane vírusovej
meningitídy), oportúnne infekcie a tuberkulóza
(vrátane kokcidioidomykózy, histoplazmózy
a systémovej infekcie Mycobacterium avium), bakteriálne infekcie, infekcie oka, divertikulitída1

Benígne a malígne nádory,
vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)*

Časté





Menej časté




Zriedkavé

Neznáme

karcinóm kože okrem melanómu (vrátane
bazocelulárneho karcinómu
a skvamocelulárneho karcinómu), benígne novotvary

lymfóm**, solídne orgánové tumory (vrátane karcinómu prsníka, pľúc a štítnej žľazy), melanóm**

leukémia1

hepatosplenický T-bunkový lymfóm1, karcinóm z Merkelových buniek (neuroendokrinný karcinóm kože)1

Poruchy krvi a lymfatického
systému*

Veľmi časté



Časté

Menej časté

Zriedkavé

leukopénia (vrátane neutropénie
a agranulocytózy), anémia
leukocytóza, trombocytopénia idiopatická trombocytopenická purpura pancytopénia

Poruchy imunitného systému* Časté



Menej časté

Zriedkavé

hypersenzitivita, alergie (vrátane sezónnej
alergie)
sarkoidóza1, vaskulitída anafylaxia1

Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté

Časté

zvýšenie hladiny lipidov

hypokaliémia, hyperurikémia, abnormálne hladiny nátria v krvi, hypokalciémia hyperglykémia, hypofosfatémia, dehydratácia

Psychické poruchy Časté poruchy nálady (vrátane depresie), úzkosť,
nespavosť

Poruchy nervového systému* Veľmi časté bolesť hlavy

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Časté



Menej časté

Zriedkavé


parestézie (vrátane hypestézie), migréna,
kompresia nervového koreňa
cerebrovaskulárna príhoda1, tremor, neuropatia sclerosis multiplex, demyelinizačné ochorenia
(napr. optická neuritída, Guillain-Barrého
syndróm)1

Poruchy oka Časté



Menej časté

poruchy videnia, zápal spojiviek, blefaritída,
opuch oka

dvojité videnie

Poruchy ucha a labyrintu Časté

Menej časté

závraty

strata sluchu, tinitus

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti*

Časté

Menej časté



Zriedkavé

tachykardia

infarkt myokardu1, arytmia, kongestívne srdcové zlyhanie

zastavenie srdca

Poruchy ciev Časté

Menej časté

hypertenzia, návaly horúčavy, hematóm

aneuryzma aorty, vaskulárna arteriálna oklúzia, tromboflebitída

Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína*

Časté

Menej časté




Zriedkavé

astma, dyspnoe, kašeľ

pľúcna embólia1, intersticiálna pľúcna choroba, chronická obštrukčná choroba pľúc, pneumonitída, pleurálny výpotok1

pľúcna fibróza1

Poruchy gastrointestinálneho
traktu

Veľmi časté

Časté




Menej časté

Zriedkavé

bolesť brucha, nauzea a vracanie

gastrointestinálna hemorágia, dyspepsia, gastroezofageálna refluxná choroba, Sjögrenov syndróm
pankreatitída, dysfágia, opuch tváre intestinálna perforácia1

Poruchy pečene a žlčových
ciest*

Veľmi časté

Menej časté



Zriedkavé

zvýšenie hladín pečeňových enzýmov

zápal žlčníka a žlčové kamene, steatóza pečene,
zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi

hepatitída
reaktivácia hepatitídy B1

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
autoimunitná hepatitída1

Neznáme

zlyhanie pečene1

Poruchy kože a podkožného
tkaniva

Veľmi časté

Časté






Menej časté

Zriedkavé



Neznáme

exantém (vrátane exfoliatívneho exantému)

zhoršenie alebo novovzplanutie psoriázy (vrátane palmoplantárnej pustulárnej psoriázy)1, žihľavka, tvorba modrín (vrátane purpury), dermatitída (vrátane ekzému), onychoklázia, hyperhidróza, alopécia1, svrbenie

nočné potenie, jazvy

multiformný erytém1, Stevensov-Johnsonov syndróm1, angioedém1, kutánna vaskulitída1

zhoršenie príznakov dermatomyozitídy1

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté

Časté



Menej časté

Zriedkavé

bolesť kostrových svalov

svalové spazmy (vrátane zvýšenej hladiny kreatínfosfokinázy v krvi)
rabdomyolýza, systémový lupus erythematosus syndróm podobný lupusu1

Poruchy obličiek a močových
ciest

Časté

Menej časté

poškodenie obličiek, hematúria

noktúria

Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov

Menej časté erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania*

Veľmi časté



Časté

Menej časté

reakcia v mieste vpichu (vrátane erytému
v mieste vpichu)

bolesť na hrudníku, opuch, horúčka1

zápal

Laboratórne a funkčné
vyšetrenia*

Časté poruchy koagulácie a krvácania (vrátane
predĺženia aktivovaného parciálného tromboplastínového času), pozitívny test na autoprotilátky (vrátane protilátok proti dvojvláknovej DNA), zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi

Úrazy, otravy a komplikácie
liečebného postupu

Časté zhoršené hojenie

* ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.3, 4.4 a 4.8
** vrátane otvorených rozšírených klinických skúšaní

1 vrátane údajov zo spontánneho hlásenia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiach u dospelých a detí sa u 12,9 % pacientov liečených Humirou
objavili reakcie v mieste podania injekcie (erytém a/alebo svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch)
v porovnaní so 7,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo účinná kontrola. Reakcie v mieste vpichu všeobecne nevyžadovali prerušenie podávania lieku.

Infekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiach u dospelých a detí sa u pacientov liečených Humirou vyskytla
infekcia vo frekvencii 1,51 prípadu na pacienta za rok a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo
a účinná kontrola, vo frekvencii 1,46 prípadu na pacienta za rok. Infekcie predstavovali najmä zápal sliznice nosohltana, infekciu horných dýchacích ciest a sinusitídu. Po odznení infekcie väčšina
pacientov pokračovala v liečbe Humirou.

Incidencia závažných infekcií bola 0,04 prípadov na pacienta za rok u pacientov liečených Humirou
a 0,03 prípadu na pacienta za rok u pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo účinná kontrola.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s Humirou u dospelých a detí sa hlásili závažné infekcie (vrátane zriedkavo sa vyskytujúcich fatálnych infekcií), ktoré zahŕňali hlásenia o výskyte tuberkulózy (vrátane miliárnych a extrapulmonálnych lokácií) a invazívnych oportúnnych infekcií (napr. diseminovaná alebo extrapulmonárna histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla
v priebehu prvých ôsmich mesiacov od začiatku liečby a môže odrážať opätovné vzplanutie latentného
ochorenia.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V štúdii s Humirou v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou) neboli u 249 pediatrických pacientov pri expozícii 655,6 pacientorokov pozorované žiadne malignity. Naviac sa nezaznamenali žiadne malignity u 192 pediatrických pacientov pri expozícii 258,9 pacientorokov v štúdii s Humirou u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou. V klinickom skúšaní Humiry u pediatrických pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou neboli pozorované u 77 pediatrických pacientov
pri expozícii 80,0 pacientorokov žiadne malignity.

Počas kontrolovaných častí kľúčových skúšaní Humiry trvajúcich minimálne 12 týždňov sa
u dospelých pacientov so strednou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, psoriatickou artritídou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou zistili malignity, iné ako lymfóm a nemelanómová rakovina kože, s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 6,1 (3,8; 9,9) na 1000 pacientorokov medzi 5041 pacientmi liečenými Humirou v porovnaní s 6,9 (3,7; 12,7) na
1000 pacientorokov medzi 3194 kontrolnými pacientmi (stredná dĺžka trvania liečby Humirou bola
4,0 mesiacov a v kontrolnej skupine pacientov 3,9 mesiacov). Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti)
nemelanómového druhu rakoviny kože bola 9,0 (6,1; 13,3) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi
liečenými Humirou a 3,4 (1,4; 8,2) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi.
Z karcinómov kože sa skvamózne bunkové karcinómy vyskytli s frekvenciou (95 % interval
spoľahlivosti) 2,5 (1,2; 5,3) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými Humirou a 0,7 (0,1;
4,9) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi. Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti)
lymfómov bola 0,7 (0,2; 2,9) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými Humirou a 0,7 (0,1;
4,9) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi.

Ak sa skombinujú kontrolované časti týchto skúšaní a prebiehajúce a ukončené otvorené rozšírené štúdie so strednou dobou trvania približne 3,4 roka, zahŕňajúce 6008 pacientov a viac ako 25 446 pacientorokov liečby, pozorovaná frekvencia malignít, iných ako lymfóm a nemelanómový druh rakoviny kože, je približne 8,5 na 1000 pacientorokov. Pozorovaná frekvencia nemelanómovej rakoviny kože je približne 9,7 na 1000 pacientorokov a pozorovaná frekvencia lymfómov je približne
1,3 na 1000 pacientorokov.

V postmarketingovej praxi od januára 2003 do decembra 2010, prevažne u pacientov s reumatoidnou artritídou, je hlásená frekvencia malignít kože približne 2,7 na 1000 pacientorokov liečby. Hlásené frekvencie nemelanómového druhu rakoviny kože a lymfómov sú približne 0,2 a 0,3 na
1000 pacientorokov liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

U pacientov sa robilo vyšetrenie vzoriek séra na autoprotilátky v rôznych časových intervaloch
v štúdiách I - V s reumatoidnou artritídou. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí mali negatívne východiskové titre antinukleových protilátok, zistili pozitívne titre v 24. týždni liečby u 11,9 % pacientov, liečených Humirou, a u 8,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola. Vo všetkých štúdiách s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou sa u dvoch z 3441 pacientov liečených Humirou vyvinuli klinické príznaky poukazujúce na novovzniknutý lupusu podobný syndróm. Po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšil. U žiadneho pacienta sa nerozvinula lupózna glomerulonefritída alebo symptómy postihnutia centrálneho nervového systému.

Poruchy pečene a žlčových ciest

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 104 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x horná hranica normálnej hodnoty (upper limit of normal – ULN) u 3,7 % pacientov liečených Humirou a u 1,6 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, a u pacientov s artritídou spojenou
s entezitídou, ktorí boli vo veku 6 až 17 rokov, prišlo k zvýšeniu hladiny ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 %
pacientov liečených Humirou a u 1,3 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola. Väčšina prípadov
zvýšenia hladiny ALT sa vyskytla pri súbežnom používaní metotrexátu. Žiadne zvýšenie hladiny ALT ≥ 3 x ULN sa nevyskytlo v skúšaní fázy 3 s Humirou u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 52 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientov liečených Humirou a u 0,9 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V štúdii fázy 3 s Humirou u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dvoch udržiavacích dávkovacích režimov po dobu až 52 týždňov liečby, ktoré boli upravené podľa telesnej hmotnosti a ktoré nasledovali po úvodnej liečbe, upravenej podľa telesnej hmotnosti, prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 % (5/192) pacientov, z ktorých 4 dostávali súbežne imunosupresíva na začiatku liečby.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s ložiskovou psoriázou
s kontrolným obdobím v rozmedzí 12 až 14 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %
pacientov liečených Humirou a u 1,8 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V klinickom skúšaní fázy 3 s Humirou u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou sa nevyskytli žiadne zvýšenia ALT ≥ 3 x ULN.

V kontrolovaných štúdiách s Humirou (počiatočné dávky 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, následne 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom) u pacientov s hidradenitis suppurativa s trvaním kontrolného obdobia v rozmedzí 12 až 16 týždňov, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 x ULN
u 0,3 % pacientov liečených Humirou a u 0,6 % kontrolných pacientov.

U všetkých indikácií v klinických štúdiách boli pacienti so zvýšenou ALT asymptomatickí a zvýšenia
boli vo väčšine prípadov prechodné a upravili sa v priebehu liečby. Avšak aj po uvedení na trh boli u pacientov, liečených adalimumabom, hlásené prípady zlyhania pečene, ako aj menej závažné
poruchy pečene, ktoré môžu predchádzať zlyhaniu pečene, ako je hepatitída, vrátane autoimunitnej
hepatitídy.

Súbežná liečba s azatioprínom/6-merkaptopurínom

V štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých bol vyšší výskyt malignít a nežiaducich udalostí
súvisiacich s vážnymi infekciami pri kombinácii Humiry a azatioprínu/6-merkaptopurínu v porovnaní s Humirou samotnou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách nebola pozorovaná žiadna toxicita, obmedzujúca dávku. Najvyššou hodnotenou dávkou bola opakovaná intravenózna dávka 10 mg/kg, čo je približne 15-násobok odporúčanej dávky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Mechanizmus účinku

Adalimumab sa špecificky viaže na TNF a neutralizuje biologickú funkciu TNF blokovaním jeho
interakcie s p55 a p75 receptormi TNF na povrchu bunky.

Adalimumab tiež moduluje biologické odpovede, ktoré sú navodené alebo regulované TNF, vrátane zmien hladín adhezívnych molekúl, ktoré zodpovedajú za migráciu leukocytov (ELAM-1, VCAM-1 a ICAM-1 pri IC50 0,1-0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa po liečbe Humirou pozoroval rýchly pokles hladín
reaktantov akútnej fázy zápalu (C-reaktívny proteín (CRP) a sedimentácia erytrocytov (FW))
a sérových cytokínov (IL-6) oproti východiskovému stavu. Po podaní Humiry sa znížili aj sérové koncentrácie matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), ktoré vyvolávajú remodeláciu tkaniva,
zodpovednú za deštrukciu chrupky. U pacientov liečených Humirou zvyčajne došlo k zlepšeniu
hematologických príznakov chronického zápalu.

Rýchly pokles hladín CRP sa pozoroval počas liečby Humirou aj u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a hidradenitis suppurativa. U pacientov s Crohnovou chorobou sa pozorovalo zníženie počtu buniek, exprimujúcich zápalové markery v čreve, vrátane signifikantnej redukcie expresie TNFα. Endoskopické štúdie na intestinálnej mukóze preukázali dôkaz hojenia sliznice u pacientov liečených adalimumabom.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Juvenilná idiopatická artritída

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída (pJIA)

Bezpečnosť a účinnosť Humiry bola hodnotená v dvoch štúdiách (pJIA I a II) u detí s aktívnou
polyartikulárnou artritídou alebo s polyartikulárnym priebehom artritídy, ktoré mali rôzne typy vzplanutia JIA (najčastejšie polyartritída s negatívnym alebo pozitívnym reumatoidným faktorom
alebo rozšírená oligoartritída).

pJIA I

Bezpečnosť a účinnosť Humiry bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami u 171 detí (vo veku 4 - 17 rokov) s polyartikulárnou JIA. V otvorenej úvodnej fáze (OL LI) boli pacienti rozdelení do dvoch skupín, liečení MTX (metotrexát) alebo neliečení MTX. Pacienti, ktorí boli v skupine neliečených MTX neboli nikdy MTX liečení alebo bola liečba MTX u nich prerušená najmenej dva týždne pred podaním lieku v štúdii. Pacienti ostávali na stálych dávkach NSAID a/alebo prednizónu (≤ 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg/kg). Vo fáze OL LI dostávali všetci pacienti Humiru v dávke 24 mg/m2 až do maxima 40 mg každý druhý týždeň počas 16 týždňov. V tabuľke 4 je rozdelenie pacientov podľa veku a minimálnej, strednej
a maximálnej dávky, ktorú dostávali vo fáze OL LI.

Tabuľka 4
Rozdelenie pacientov podľa veku a dávky adalimumabu, ktorú dostávali vo fáze OL LI

Veková skupina Počet pacientov na vstupe n (%) Minimálna, stredná a maximálna dávka
4 až 7 rokov 31 (18,1) 10, 20 a 25 mg
8 až 12 rokov 71 (41,5) 20, 25 a 40 mg
13 až 17 rokov 69 (40,4) 25, 40 a 40 mg

Pacienti, ktorí v 16. týždni vykázali odpoveď Pediatric ACR 30 boli vhodní na randomizáciu do
dvojito zaslepenej (DB) fázy a dostávali každý druhý týždeň počas ďalších 32 týždňov alebo do vzplanutia ochorenia buď Humiru v dávke 24 mg/m2 až do maxima 40 mg alebo placebo. Kritériá vzplanutia ochorenia boli definované ako zhoršenie ≥ 3 zo 6 hlavných kritérií Pediatric ACR o ≥ 30 % oproti vstupnej úrovni, ≥ 2 aktívnych kĺbov a zlepšenie nie viac ako 1 zo 6 kritérií o ≥ 30 %. Po
32 týždňoch alebo po vzplanutí ochorenia boli pacienti vhodní na zaradenie do predĺženej otvorenej fázy.

T abuľka 5
P ed ACR 30 odpovede v JIA štúdii

Skupina MTX bez MTX Fáza
OL LI 16. týždeň

Ped ACR 30
odpoveď (n/N)

94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)

Hodnotenie účinnosti

Dvojito zaslepená,
32 týždňov

Humira/MTX (N = 38)

Placebo/MTX (N = 37)

Humira
(N = 30)

placebo
(N = 28)

Vzplanutie ochorenia na konci 32. týždňaa (n/N)

36,8 % (14/38)

64,9 % (24/37)b

43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

Priemerný čas do
vzplanutia ochorenia

> 32 týždňov 20 týždňov > 32 týždňov 14 týždňov

a odpovede Ped ACR 30/50/70 boli v 48. týždni významne vyššie ako u pacientov liečených placebom
b p = 0,015
c p = 0,031

U pacientov, ktorí boli počas celej štúdie liečení Humirou a odpovedali v 16. týždni (n = 144), pretrvávali odpovede Pediatric ACR 30/50/70/90 počas šiestich rokov fázy OLE. Všetkých
19 pacientov, z ktorých 11 bolo na začiatku štúdie vo veku 4 až 12 rokov a 8 vo veku 13 až 17 rokov,
bolo liečených počas 6 rokov alebo dlhšie.

Celkové odpovede boli všeobecne lepšie a protilátky sa vyvinuli u menšieho počtu pacientov, ak boli liečení kombináciou Humira a MTX v porovnaní s Humirou samotnou. Berúc do úvahy tieto údaje, Humira sa odporúča na používanie v kombinácii s MTX a na používanie ako monoterapia iba
u pacientov, u ktorých je podávanie MTX nevhodné (pozri časť 4.2).

pJIA II

Bezpečnosť a účinnosť Humiry bola hodnotená v otvorenej multicentrickej štúdii u 32 detí (vo veku
2 - < 4 roky alebo vo veku 4 roky a viac s hmotnosťou < 15 kg) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou polyartikulárnou JIA. Pacienti dostávali 24 mg Humiry/m2 telesného povrchu (Body Surface Area, BSA) až maximálne 20 mg každý druhý týždeň v jednej dávke subkutánnou injekciou aspoň po dobu
24 týždňov. V priebehu štúdie väčšina subjektov používala súbežne MTX, menej bolo hlásené používanie kortikosteroidov alebo NSAIDs.

Z pozorovaných údajov vyplýva, že v 12. týždni a 24. týždni bola odpoveď PedACR 30 93,5 % resp.
90,0 %. Pomer subjektov s PedACR 50/70/90 v 12. týždni a v 24. týždni bol 90,3 %/61,3 %/38,7 % resp. 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Medzi tými, ktorí odpovedali (pediatrická ACR 30) v 24. týždni (n = 27 z 30 pacientov), sa pediatrická ACR odpoveď 30 zachovala po dobu až 60 týždňov vo fáze OLE
u pacientov, ktorí dostávali Humiru po celé toto obdobie. Celkovo bolo 20 subjektov liečených po
dobu 60 týždňov alebo dlhšie.

Artritída spojená s entezitídou

Bezpečnosť a účinnosť Humiry bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej
štúdii u 46 pediatrických pacientoch (vo veku 6 až 17 rokov) so stredne ťažkou artritídou spojenou
s entezitídou. Pacienti boli randomizovaní buď na podávanie Humiry v dávke 24 mg/m2 BSA až do maximálnej dávky 40 mg, alebo na podávanie placeba každý druhý týždeň po dobu 12 týždňov. Po
dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená (open-label – OL) fáza, počas ktorej pacienti dostávali
24 mg/m2 BSA Humiry až do maximálnej dávky 40 mg každý druhý týždeň subkutánne po dobu ďalších až 192 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bola percentuálna zmena od
východiskovej hodnoty do 12. týždňa v počte aktívnych kĺbov s artritídou (opuch nie pre deformáciu

alebo kĺby so stratou pohyblivosti plus bolesť a/alebo citlivosť), ktorá bolo dosiahnutá s priemerným percentuálnym poklesom o - 62,6 % (medián percentuálnej zmeny - 88,9 %) u pacientov v skupine liečenej Humirou v porovnaní s - 11,6 % (medián percentuálnej zmeny - 50,0 %) u pacientov
v skupine, ktorá dostávala placebo. Zlepšenie v počte aktívnych kĺbov s artritídou sa udržalo
v priebehu otvorenej fázy až do 52. týždňa štúdie. Aj keď to nie je štatisticky významné, u väčšiny
pacientov sa prejavilo klinické zlepšenie sekundárnych koncových ukazovateľov, ako je počet miest entezitídy, počet bolestivých kĺbov (TJC), počet opuchnutých kĺbov (SJC), pediatrická odpoveď ACR 50 a pediatrická odpoveď ACR 70.

Dospelí s reumatoidnou artritídou

Humira bola hodnotená vo všetkých klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou u viac ako
3000 pacientov. Účinnosť a bezpečnosť Humiry v liečbe reumatoidnej artritídy bola hodnotená
v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených a dobre kontrolovaných štúdiách.
Niektorí pacienti boli liečení až 120 mesiacov.

V RA štúdii I bolo hodnotených 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, vo veku ≥ 18 rokov, u ktorých zlyhala terapia aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom a liečba metotrexátom v dávkach od 12,5 do 25 mg (10 mg v prípade neznášanlivosti metotrexátu) každý týždeň pri konštantnej dávke 10 až 25 mg každý týždeň mala nedostatočnú účinnosť. Pacienti dostávali dávky 20, 40 alebo 80 mg Humiry alebo placebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii II sa hodnotilo 544 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, u ktorých zlyhala terapia aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom. Pacientom boli každý druhý týždeň po dobu 26 týždňov podávané subkutánne dávky 20 alebo 40 mg Humiry a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby alebo bolo rovnakú dobu podávané každý týždeň placebo. Nebolo povolené podávanie žiadneho iného chorobu modifikujúceho antireumatického lieku .

V RA štúdii III sa hodnotilo 619 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou
artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, a ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát
v dávkach od 12,5 do 25 mg alebo netolerovali dávku 10 mg metotrexátu každý týždeň. V tejto štúdii boli tri skupiny. Prvá skupina dostávala injekcie placeba raz týždenne počas 52 týždňov. Druhá skupina dostávala 20 mg Humiry každý týždeň počas 52 týždňov. Tretia skupina dostávala 40 mg Humiry každý druhý týždeň a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby. Po uplynutí prvých
52 týždňov bolo 457 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo
40 mg Humiry/MTX každý druhý týždeň až po dobu 10 rokov.

V RA štúdii IV sa primárne hodnotila bezpečnosť u 636 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac. Štúdie sa zúčastnili pacienti, ktorí ešte neboli liečení chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom alebo pacienti
s predchádzajúcou reumatoidnou liečbou, v ktorej naďalej pokračovali, pod podmienkou, že liečba bola stabilná minimálne 28 dní. Tieto terapie zahrňujú metotrexát, leflunomid, hydroxylchlorochín, sulfasalazín a/alebo soli zlata. Pacienti boli randomizovaní na 40 mg Humiry alebo placebo, ktoré dostávali každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii V sa hodnotilo 799 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou včasnou
reumatoidnou artritídou doposiaľ neliečených metotrexátom (priemerné trvanie ochorenia menej ako
9 mesiacov). Táto štúdia hodnotila účinnosť 40 mg Humiry každý druhý týždeň v monoterapii
a metotrexátu v monoterapii na zníženie prejavov a príznakov a rýchlosti progresie poškodenia kĺbov
u reumatoidnej artritídy počas 104 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdiách I, II a III a sekundárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdii IV bolo percento pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20 v 24. alebo 26. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdii V bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 50 v 52. týždni. RA štúdie III a V mali ďalší primárny koncový ukazovateľ

po 52 týždňoch, a to spomalenie progresie ochorenia (hodnotené pomocou výsledkov röntgenu). RA
štúdia III mala primárny koncový ukazovateľ aj zmenu v kvalite života.

ACR odpoveď

Percento pacientov, liečených Humirou, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20, 50 a 70, bolo
konzistentné v RA štúdiách I, II a III. Výsledky pre dávku 40 mg každý druhý týždeň sú zhrnuté
v tabuľke 6.

Tabuľka 6
ACR odpovede v placebom kontrolovaných štúdiách
(percento pacientov)

Odpoveď RA štúdia Ia** RA štúdia IIa** RA štúdia IIIa**

ACR 20

Placebo/ MTXc
n = 60

Humirab/ MTXc
n = 63

Placebo n = 110

Humirab
n = 113

Placebo/ MTXc
n = 200

Humirab/ MTXc
n = 207

6 mesiacov 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %
12 mesiacov NA NA NA NA 24,0 % 58,9 % ACR 50
6 mesiacov 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %
12 mesiacov NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70
6 mesiacov 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %
12 mesiacov NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %
a  RA štúdia I po 24 týždňoch, RA štúdia II po 26 týždňoch a RA štúdia III po 24 a 52 týždňoch
b  40 mg Humiry podávanej každý druhý týždeň
c MTX = metotrexát
**p < 0,01; Humira verzus placebo

V RA štúdiách I - IV sa po 24 alebo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom zlepšili všetky jednotlivé
zložky kritérií odpovede ACR (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, hodnotenie aktivity ochorenia
a bolesti lekárom a pacientom, skóre indexu postihnutia (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)). V RA štúdii
III tieto zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov.

V otvorenej predĺženej fáze RA štúdie III si väčšina pacientov s ACR odozvou udržala odozvu pri sledovaní až po dobu 10 rokov. 114 z 207 pacientov, ktorí boli randomizovaní na Humiru 40 mg každý druhý týždeň pokračovalo s Humirou 40 mg každý druhý týždeň po dobu 5 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 86 pacientov (75,4 %) odpoveď ACR20, 72 pacientov (63,2 %) odpoveď ACR 50 a 41 pacientov (36 %) odpoveď ACR 70. 81 pacientov z 207 pokračovalo s Humirou 40 mg
každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 64 pacientov (79,0 %) odpoveď
ACR 20, 56 pacientov (69,1 %) odpoveď ACR 50 a 43 pacientov (53,1 %) odpoveď ACR70.

V RA štúdii IV bola odpoveď ACR 20 u pacientov liečených Humirou spolu so štandardnou liečbou štatisticky signifikantne lepšia ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo spolu so štandardnou liečbou (p < 0,001).

V RA štúdiách I - IV dosiahli pacienti liečení Humirou štatisticky významné odpovede ACR 20 a 50
v porovnaní s placebom a to už o jeden až dva týždne od začiatku liečby.

V RA štúdii V u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou, ktorí doposiaľ neboli liečení metotrexátom, viedla kombinovaná terapia Humirou a metotrexátom k rýchlejšej a významne väčšej odpovedi ACR ako monoterapia metotrexátom a monoterapia Humirou v 52. týždni a odpoveď pretrvávala aj v 104. týždni (pozri tabuľku 7).

T abuľka 7
AC R odpoveď v RA štúdii V (percento pacientov)

O dpoveď MTX
n = 257

Humira
n = 274

Humira/MTX
n = 268

Hodnota
pa

Hodnota
pb

Hodnota
pc

ACR 20
Týždeň 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043
Týždeň 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140
ACR 50
Týždeň 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317
Týždeň 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162
ACR 70
Týždeň 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656
Týždeň 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864
a hodnota p pochádza z párového porovnania monoterapie metotrexátom a kombinovanej terapie
Humira/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu
b hodnota p pochádza z párového porovnania monoterapie Humirou a kombinovanej terapie
Humira/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu
c hodnota p pochádza z párového porovnania monoterapie Humirou a monoterapie metotrexátom pomocou Mannovho-Whitneyho U testu

V 52. týždni dosiahlo 42,9 % pacientov liečených kombináciou Humira/metotrexát klinickú remisiu
(DAS28 < 2,6) v porovnaní s 20,6 % pacientov liečených metotrexátom v monoterapii
a 23,4 % pacientov liečených Humirou v monoterapii. Kombinovaná terapia Humira/metotrexát bola klinicky a štatisticky lepšia ako monoterapia metotrexátom (p < 0,001) a Humirou (p < 0,001)
z hľadiska dosiahnutia stavu nízkej aktivity ochorenia u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou
reumatoidnej artritídy diagnostikovanou v nedávnom období. Odpoveď v dvoch monoterapeutických ramenách štúdie bola podobná (p = 0,447).

Rádiografická odpoveď

V RA štúdii III, kde priemerná dĺžka trvania reumatoidnej artritídy u pacientov liečených Humirou
bola približne 11 rokov, bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (TSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre
zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených Humirou/metotrexátom sa zistila významne menšia
rádiografická progresia v 6. a 12. mesiaci liečby ako u pacientov liečených metotrexátom
v monoterapii (pozri tabuľku 8).

V otvorenom predĺžení RA štúdie III zníženie stupňa progresie štrukturálneho poškodenia
v podskupinách pacientov pretrvávalo 8 a 10 rokov. Po 8 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 81
z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg Humiry každý druhý týždeň. Z nich u 48 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS)
z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej. Po 10 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 79 z 207
pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg Humiry každý druhý týždeň. Z nich u 40 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, definovaného ako zmena modifikovaného TSS (mTSS)
z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej.

T abuľka 8
P r i e m erné rádiografické zmeny po 12 mesiacoch v RA štúdii III

Placebo/MTXa

Humira/MTX
40 mg každý
druhý týždeň

Placebo/MTX-
Humira/MTX (95 % interval spoľahlivostib)



Hodnota p

Celkové Sharpovo skóre 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c
Skóre erózie 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001
Skóre JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002
a  metotrexát
b  95 % intervaly spoľahlivosti pre rozdiely zmeny skóre medzi metotrexátom a Humirou.
c  na základe analýzy poradia
d  zúženie kĺbovej štrbiny

V RA štúdii V bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena
upraveného celkového Sharpovho skóre (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9
Priemerné rádiografické zmeny v týždni 52 v RA štúdii V

MTX
n = 257
(95 % interval
spoľahlivosti)

Humira
n = 274
(95 % interval
spoľahlivosti)

Humira/MTX
n = 268
(95 % interval
spoľahlivosti)


Hodnota pa


Hodnota pb


Hodnota pc

Celkové Sharpovo skóre

5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Skóre erózie 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001
JSN skóre 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151
a hodnota p pochádza z párového porovnania monoterapie metotrexátom a kombinovanej terapie
Humira/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu
b hodnota p pochádza z párového porovnania monoterapie Humirou a kombinovanej terapie
Humira/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu
c hodnota p pochádza z párového porovnania monoterapie Humirou a monoterapie metotrexátom pomocou Mannovho-Whitneyho U testu

Po 52 a 104 týždňoch terapie bolo percento pacientov bez progresie (zmena upraveného Sharpovho
skóre oproti východiskovej hodnote ≤ 0,5) významne vyššie pri kombinovanej terapii
Humira/metotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnaní s monoterapiou metotrexátom (37,4 %, resp.
33,5 %, p < 0,001) a monoterapiou Humirou (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %, p < 0,001).

Kvalita života a telesné funkcie

Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené v štyroch pôvodných
adekvátnych a dobre kontrolovaných štúdiách indexom obmedzenia pomocou Dotazníka na posudzovanie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire - HAQ). Tento parameter bol
v RA štúdii III vopred určeným primárnym koncovým ukazovateľom v 52. týždni. U všetkých
dávok/schém podávania Humiry vo všetkých štyroch štúdiách sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie indexu obmedzenia HAQ medzi východiskovými hodnotami a hodnotami v 6. mesiaci
v porovnaní s placebom. Rovnaké výsledky boli pozorované v RA štúdii III v 52. týždni. Výsledky
z dotazníka Krátka forma prieskumu zdravotného stavu (Short Form Health Survey - SF 36)
pre všetky dávky/schémy Humiry vo všetkých štyroch štúdiách podporujú tieto nálezy, so štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu telesnej zložky (physical component summary - PCS) a rovnako
aj štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu zložiek bolesti a vitality pre dávku 40 mg každý
druhý týždeň. Vo všetkých troch štúdiách, v ktorých bola posudzovaná únavnosť (RA štúdie I, III,

IV), bolo pozorované štatisticky významné zníženie jej skóre, stanovené Funkčným hodnotením liečby chronickej choroby (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - FACIT).

Väčšina jedincov, ktorá dosiahla zlepšenie fyzických funkcií v RA štúdii III a ktorá pokračovala v liečbe v otvorenej fáze štúdie, si udržala zlepšenie až do týždňa 520 (120 mesiacov). Zlepšenie kvality života sa hodnotilo až do týždňa 156 (36 mesiacov) a pretrvávalo počas tejto doby.

V RA štúdii V zlepšenie indexu obmedzenia HAQ a skóre súhrnu telesných komponentov v SF 36 preukázalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) pri kombinovanej liečbe Humira/metotrexát ako pri monoterapii metotrexátom a monoterapii Humirou v týždni 52 a zostalo väčšie až do týždňa 104.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Účinnosť Humiry bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 114 pediatrických pacientov vo veku od 4 rokov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou hodnotami skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment, PGA) ≥ 4 alebo postihnutím > 20 % BSA alebo postihnutím > 10 % BSA s veľmi hrubými léziami alebo indexom plochy postihnutia a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20 alebo ≥ 10 s klinicky relevantným postihnutím tváre, pohlavných orgánov alebo rúk/nôh), ktorí boli nedostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou a helioterapiou alebo fototerapiou.'

Pacienti dostávali Humiru 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 40 mg); 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 20 mg) alebo metotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg jedenkrát týždenne (maximálne 25 mg). V týždni 16. malo viac pacientov randomizovaných do skupiny liečenej Humirou 0,8 mg/kg pozitívnu reakciu, pokiaľ ide o účinnosť, (napr. PASI 75) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli randomizovaní do skupiny liečenej 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (every other week, eow) alebo MTX.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti liečby ložiskovej psoriázy u detí v týždni 16

MTXa
N = 37

Humira 0,8 mg/kg eow
N = 38

PASI 75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %) PGA: čisté/minimálne c 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)
a MTX = metotrexát
b P = 0,027; Humira 0,8 mg/kg verzus MTX
c P = 0,083; Humira 0,8 mg/kg verzus MTX


Pacienti, ktorí dosiahli PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne, boli vysadení z liečby po dobu najviac
36 týždňov a boli sledovaní z hľadiska straty kontroly nad ochorením (t. j. zhoršenie PGA aspoň
o 2 stupne). Pacienti boli potom znova liečení adalimumabom 0,8 mg/kg eow počas ďalších
16 týždňov a miera odpovede pozorovaná pri opakovanej liečbe bola podobná ako v predchádzajúcom dvojito zaslepenom období: PASI 75 odpoveď 78,9 % (15 z 19 subjektov) a PGA čisté alebo minimálne 52,6 % (10 z 19 subjektov).

V otvorenom období štúdie boli odpovede PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne zachované až počas ďalších 52 týždňov bez nových bezpečnostných zistení.

Ložisková psoriáza u dospelých
Bezpečnosť a účinnosť Humiry bola študovaná v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách
u dospelých pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou (postihnutie ≥ 10 % BSA a PASI ≥ 12 alebo
≥ 10), ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fotoliečbu. 73 % pacientov zahrnutých do štúdií I a II so psoriázou bolo predtým liečených systémovou liečbou alebo fotoliečbou. Bezpečnosť a účinnosť Humiry sa študovala aj u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou so súčasnou psoriázou na rukách a/alebo chodidlách, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu, v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii (štúdia III so psoriázou).

V štúdii I (REVEAL) so psoriázou bolo počas troch liečebných intervalov hodnotených 1212 pacientov. V intervale A dostali pacienti placebo alebo Humiru v úvodnej dávke 80 mg a po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky 40 mg každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí dosiahli aspoň odpoveď PASI 75 (skóre zlepšenia PASI aspoň 75 % v porovnaní s počiatočným stavom), pokračovali po 16 týždňoch liečby v intervale B a v otvorenej fáze dostávali 40 mg Humiry každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí si aj v týždni 33 udržali odpoveď ≥ PASI 75 a v intervale A boli randomizovaní na
aktívnu liečbu, boli v intervale C znovu randomizovaní na podanie 40 mg Humiry každý druhý týždeň
alebo placeba počas ďalších 19 týždňov. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby
priemerné skóre PASI 18,9 a PGA sa pohybovalo od “stredne ťažkého” (53 % hodnotených pacientov)
po “ťažké” (41 %) až “veľmi ťažké” (6 %).

V štúdii II (CHAMPION) so psoriázou sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť Humiry v porovnaní s metotrexátom a placebom u 271 pacientov. Pacienti dostávali počas 16 týždňov placebo, úvodnú dávku MTX 7,5 mg, ktorá sa potom zvyšovala do 12. týždňa na maximálnu dávku 25 mg alebo dostali úvodnú dávku Humiry 80 mg a potom 40 mg Humiry každý druhý týždeň (po 1. týždni od úvodnej dávky). K dispozícii nie sú údaje porovnávajúce Humiru a MTX po liečbe trvajúcej viac ako
16 týždňov. Pacientom, ktorým sa podával MTX, a ktorí v týždni 8 a/alebo 12 mali odpoveď
≥ PASI 50, sa nepodali ďalšie zvýšené dávky. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 19,7 a skóre PGA sa pohybovalo od “mierneho” (< 1 %) po “stredne ťažké” (48 %), “ťažké” (46 %) až “veľmi ťažké” (6 %).

Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní fázy 2 aj fázy 3 zameraných na psoriázu, boli vhodní na zaradenie do otvoreného rozšíreného klinického skúšania s podávaním Humiry najmenej ďalších
108 týždňov.

V štúdiách I a II so psoriázou bol primárnym koncovým ukazovateľom pomer pacientov, ktorí
v porovnaní so stavom na začiatku liečby dosiahli v týždni 16 odpoveď PASI 75 (pozri tabuľky 11
a 12).

Tabuľka 11
Štúdia I so psoriázou (REVEAL)
Účinnosť v týždni 16

Placebo N = 398 n (%)

H umira 40 mg každý
druhý týždeň
N = 814
n (%)

≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: čisté/minimálne 17 (4,3) 506 (62,2)b
a percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75, bolo vypočítané ako
priemerná hodnota
b p < 0,001; Humira verzus placebo

T abuľka 12
Štúdia II so psoriázou (CHAMPION)
Ú činnosť v týždni 16

Placebo N = 53 n (%)


MTX N = 110 n (%)

H umira 40 mg
každý druhý
t ýždeň
N = 108
n (%)

≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

P GA :
čisté/minimálne

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b

a p < 0,001 Humira verzus placebo
b p < 0,001 Humira verzus metotrexát
c p < 0,01 Humira verzus placebo
d p < 0,05 Humira verzus metotrexát

V štúdii I so psoriázou u pacientov, ktorí mali odpoveď PASI 75 a v týždni 33 boli znovu
randomizovaní na placebo, stratilo adekvátnu odpoveď 28 % v porovnaní s 5 %, ktorým sa ďalej
podávala Humira, p < 0,001 (skóre PASI po týždni 33 a v týždni 52 alebo pred ním vyústilo do odpovede < PASI 50 v porovnaní s počiatočným stavom s minimálne 6–bodovým zvýšením skóre
PASI v porovnaní s týždňom 33). Z pacientov, ktorí po opätovnej randomizácii na placebo stratili
schopnosť adekvátne odpovedať, a ktorí boli potom zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie, 38 %
(25/66) znova získalo odpoveď PASI 75 po 12 týždňoch liečby a 55 % (36/66) po 24 týždňoch liečby.

Celkovo 233 pacientov, ktorí dosiahli skóre PASI 75 v týždni 16 a 33, dostávalo kontinuálnu liečbu Humirou v trvaní 52 týždňov v štúdii I so psoriázou a v liečbe Humirou pokračovali v otvorenom rozšírenom skúšaní. Po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) dosiahlo skóre PASI 75 74,7 % týchto pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 59,0 % pacientov. V analýze sa všetci pacienti vylúčení zo skúšania kvôli nežiaducim udalostiam alebo nedostatočnej účinnosti a tí, ktorým sa zvýšila dávka, považovali za pacientov bez odpovede, po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní
160 týždňov) skóre PASI 75 dosiahlo 69,6 % pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke
alebo minimálne postihnutej pokožke 55,7 %.

V otvorenom rozšírenom skúšaní sa hodnotilo pri vysadení liečby a pri pokračovaní v liečbe celkovo
347 pacientov so stálou odpoveďou na liečbu. V období vysadenia liečby sa príznaky psoriázy časom
vrátili, s mediánom času po relaps (pokles skóre PGA na “stredne ťažká psoriáza” alebo horšie skóre) približne 5 mesiacov. Žiadny z týchto pacientov nezaznamenal zhoršenie po náhlom vysadení liečby. Celkovo 76,5 % (218/285) pacientov, ktorí sa zúčastnili pokračujúcej liečby, malo po 16 týždňoch pokračujúcej liečby skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke, bez ohľadu na to, či u nich počas vysadenia liečby došlo k relapsu (k relapsu došlo u 69,1 % [123/178] pacientov a bez relapsu bolo 88,8 % [95/107] pacientov). Bezpečnostný profil počas pokračujúcej liečby bol podobný ako pred vysadením.

Pri hodnotení indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) sa preukázali významné zlepšenia
v týždni 16 v porovnaní so stavom na začiatku liečby a s placebom (štúdie I a II) a MTX (štúdia II). Zlepšenia vo fyzickej a mentálnej zložke súhrnných skór SF-36 v porovnaní s placebom v štúdii I boli
tiež významné.

V otvorenej rozšírenej štúdii u pacientov, ktorých dávka bola kvôli odpovedi PASI pod 50 % stupňovaná zo 40 mg každý druhý týždeň na 40 mg týždenne, dosiahlo v 12. týždni 26,4 % (92/349) a v 24. týždni 37,8 % (132/349) pacientov odpoveď PASI 75.

Štúdia III so psoriázou (REACH) porovnávala účinnosť a bezpečnosť Humiry v porovnaní s placebom u 71 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukách a/alebo chodidlách. Pacienti dostali úvodnú dávku 80 mg Humiry, po ktorej nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 16 týždňov. V týždni 16 dosiahol PGA "čisté" alebo "takmer čisté" pre ruky a/alebo chodidlá štatisticky signifikantne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali Humiru v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (30,6 % verzus 4,3 %, respektíve [P = 0,014]).

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Humira sa hodnotila v multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní zameranom na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti úvodnej a udržiavacej liečby dávkami závislými od telesnej hmotnosti (< 40 kg alebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických jedincov vo veku od 6 do 17 rokov (vrátane) s mierne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CD), definovanou indexom aktivity Crohnovej choroby u detí (PCDAI) so skóre > 30. U týchto jedincov musela zlyhať konvenčná liečba CD (vrátane kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov). Jedinci mohli tiež predtým stratiť odpoveď na infliximab alebo ho netolerovať.

Všetci jedinci dostávali v otvorenej fáze úvodnú liečbu dávkou založenou na ich východiskovej
telesnej hmotnosti: jedinci ≥ 40 kg 160 mg v týždni 0 a 80 mg v týždni 2, prípadne jedinci < 40 kg
80 mg a 40 mg.

V týždni 4 boli jedinci randomizovaní 1:1 na základe ich telesnej hmotnosti v tom čase buď na
dávkovací režim s nízkou dávkou alebo štandardnou udržiavacou dávkou, ako je uvedené v tabuľke
13.

Hm o t nosť
pacienta

T abuľka 13
U držiavací režim
N í z ka dávka Štandardná dávka

< 40 kg 10 mg každý
druhý týždeň
≥ 40 kg 20 mg každý
druhý týždeň

20 mg každý
druhý týždeň
40 mg každý
druhý týždeň

Výsledky účinnosti

Primárny koncový ukazovateľ v štúdii bola klinická remisia v týždni 26, definovaná ako skóre PCDAI
≤ 10.

Klinická remisia a klinická odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie skóre PCDAI o najmenej
15 bodov v porovnaní s východiskovou hodnotou) sú uvedené v tabuľke 14. Percentá vysadenia kortikosteroidov alebo imunomodulátorov sú uvedené v tabuľke 15.

T abuľka 14
P ediatrická CD štúdia
K l i nická remisia PCDAI a odpoveď
Štandardná

T ýždeň 26

dávka
40/20 mg každý druhý týždeň N = 93

N í z ka dávka
20/10 mg každý druhý týždeň
N = 95



Ho dnota p*

Klinická remisia 38,7 % 28,4 % 0,075
Klinická odpoveď 59,1 % 48,4 % 0,073
Týždeň 52
Klinická remisia 33,3 % 23,2 % 0,100
Klinická odpoveď 41,9 % 28,4 % 0,038
* porovnanie hodnoty p štandardná dávka verzus nízka dávka

Tabuľka 15
Pediatrická CD štúdia
Vysadenie kortikosteroidov alebo imunomodulátorov a remisia fistúl

Štandardná dávka
40/20 mg každý
druhý týždeň


N í z ka dávka
20/10 mg každý
druhý týždeň



H odnota p 1

V ysadenie kortikosteroidov N = 33 N = 38
Týždeň 26 84,8 % 65,8 % 0,066
Týždeň 52 69,7 % 60,5 % 0,420
Vysadenie imunomodulátorov2 N = 60 N = 57
Týždeň 52 30,0 % 29.8% 0,983
Remisia fistúl3 N = 15 N = 21
Týždeň 26 46,7 % 38,1 % 0,608
Týždeň 52 40,0 % 23,8 % 0,303
1 porovnanie hodnoty p štandardná dávka verzus nízka dávka
2 imunosupresívna liečba mohla byť zastavená len v týždni 26 alebo neskôr na základe uváženia skúšajúceho lekára o tom, či jedinec spĺňa kritéria klinickej odpovede
3 definované ako uzavretie všetkých fistúl, ktoré secernovali na začiatku liečby, prinajmenšom
pri 2 po sebe nasledujúcich návštevách po východiskovej návšteve

Štatisticky významné zvýšenia (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti a rýchlosti rastu
z východiskového stavu do týždňa 26 a 52 boli pozorované u oboch liečebných skupín.

Štatisticky a klinicky významné zlepšenia v porovnaní s východiskovým stavom boli pozorované u oboch liečebných skupín aj pre parametre kvality života (vrátane IMPACT III).

Crohnova choroba u dospelých

Bezpečnosť a účinnosť Humiry sa hodnotila u viac ako 1500 pacientov s miernou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovej choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Boli povolené súbežné stabilné dávky aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov a 80 % pacientov pokračovalo
v užívaní najmenej jedného z týchto liekov.

Indukcia klinickej remisie (definovaná ako CDAI < 150) sa hodnotila v dvoch štúdiách, CD štúdii I (CLASSIC I) a v CD štúdii II (GAIN). V CD štúdii I boli 299 pacienti bez predchádzajúcej liečby antagonistami TNF randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín; placebo v týždňoch 0 a 2,
160 mg Humiry v týždni 0 a 80 mg v týždni 2, 80 mg v týždni 0 a 40 mg v týždni 2, a 40 mg

v týždni 0 a 20 mg v týždni 2. V CD štúdii II bolo 325 pacientov, ktorí stratili schopnosť odpovedať alebo mali neznášanlivosť infliximabu, randomizovaných tak, že dostávali buď 160 mg Humiry
v týždni 0 a 80 mg v týždni 2 alebo placebo v týždňoch 0 a 2. Primárne na liečbu neodpovedajúci
pacienti boli zo štúdií vylúčení, a preto neboli ďalej hodnotení.

Pretrvávanie klinickej remisie sa hodnotilo v CD štúdii III (CHARM). V otvorenej fáze CD štúdie III
dostalo 854 pacientov 80 mg v týždni 0 a 40 mg v týždni 2. V týždni 4 boli pacienti v štúdii
s celkovým trvaním 56 týždňov randomizovaní do skupín so 40 mg každý druhý týždeň, 40 mg každý
týždeň alebo placebo. Pacienti s klinickou odpoveďou na liečbu v týždni 4 (pokles v CDAI ≥ 70) boli stratifikovaní a analyzovaní oddelene od tých, ktorí boli do týždňa 4 bez klinickej odpovede. Znižovanie kortikosteroidu bolo povolené po týždni 8.

Indukcia remisie a percento odpovede v CD štúdii I a CD štúdii II sú uvedené v tabuľke 16.

T abuľka 16
Indukcia klinickej remisie a odpovede
( percento pacientov)


C D štúdia I: Pacienti doteraz






C D štúdia II: Pacienti

neliečení infliximabom

s predchádzajúcou liečbou
i n fli x i m abom

Týždeň 4

Placebo
N = 74

Humira
80/40 mg
N = 75

Humira
160/80 mg
N = 76

Placebo
N = 166

Humira
160/80 mg
N =59

Klinická remisia 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinická odpoveď
(CR-100)

24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Všetky hodnoty p sú párové porovnania Humira verzus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01


V oboch úvodných dávkovacích režimoch, 160/80 mg a 80/40 mg, sa do týždňa 8 pozorovali podobné
počty remisií a nežiaduce účinky boli častejšie pozorované v skupine so 160/80 mg.

V CD štúdii III malo 58 % (499/854) pacientov v týždni 4 klinickú odpoveď a boli hodnotení v primárnej analýze. Z tých s klinickou odpoveďou na liečbu v týždni 4 bolo 48 % predtým vystavených liečbe iným antagonistom TNF. Doba trvania remisie a počty pacientov s odpoveďou na liečbu sú uvedené v tabuľke 17. Výsledky klinickej remisie zostali pomerne nemenné bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu antagonistovi TNF.

Počet hospitalizácií a chirurgických zákrokov súvisiacich s ochorením bol v 56. týždni štatisticky signifikantne znížený pri používaní adalimumabu v porovnaní s placebom.

T abuľka 17
P r etrvávanie klinickej remisie a odpovede
( percento pacientov)

Placebo

H umira 40 mg
každý druhý
t ýždeň

H umira 40 mg
každý týždeň

T ýždeň 26 N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpoveď (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Pacienti v remisii bez steroidov
počas >=90 dnía

3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

T ýždeň 56 N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpoveď (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Pacienti v remisii bez steroidov
počas >=90 dnía

5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 pre Humiru verzus placebo, porovnania párových hodnôt
**  p < 0,02 pre Humira verzus placebo, porovnania párových hodnôt
a u tých, ktorí užívali kortikosteroidy na začiatku liečby


Z pacientov, ktorí boli v týždni 4 bez odpovede, do týždňa 12 odpovedalo 43 % pacientov liečených
Humirou v porovnaní s 30 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Tieto výsledky naznačujú, že niektorí pacienti, ktorí neodpovedajú na liečbu do týždňa 4, majú prínos z pokračujúcej udržiavacej
liečby do týždňa 12. Liečba, pokračujúca po 12. týždni, neviedla k signifikantne vyššiemu počtu
odpovedí (pozri časť 4.2).

117 z 276 pacientov zo štúdie CD I a 272 zo 777 pacientov zo štúdií CD II a III bolo sledovaných počas otvorenej liečby adalimumabom minimálne 3 roky. 88 pacientov z CD I a 189 pacientov z CD II a III pokračovalo v liečbe až do klinickej remisie. Klinická odpoveď (CR-100) sa udržala
u 102 pacientov z CD I a 233 pacientov z CD II a III.

Kvalita života

V CD štúdii I a CD štúdii II sa v týždni 4 dosiahlo štatisticky signifikantné zlepšenie celkového skóre
v dotazníku pre zápalového ochorenia čreva (IBDQ) u pacientov randomizovaných do skupín
Humira 80/40 mg a Humira 160/80 mg v porovnaní s placebom a v týždňoch 26 a 56 sa pozorovalo
v CD štúdii III vo všetkých skupinách liečených adalimumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

V RA štúdii V zlepšenie indexu obmedzenia HAQ a skóre súhrnu telesných komponentov v SF 36 preukázali väčšie zlepšenie (p < 0,001) pri kombinovanej liečbe Humira/metotrexát ako pri monoterapii metotrexátom a monoterapii Humirou v 52. týždni a zostali väčšie až do 104. týždňa.

Imunogenicita

Tvorba protilátok proti adalimumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou
adalimumabu. Nie je zrejmý vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti adalimumabu a výskytom
nežiaducich účinkov.

U pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, boli protilátky proti adalimumabu zistené u 15,8 % (27/171) pacientov liečených adalimumabom.
U pacientov, ktorí neboli súbežne liečení metotrexátom, bol výskyt 25,6 % (22/86) v porovnaní s 5,9 % (5/85), keď sa adalimumab používal spolu s metotrexátom.

U pacientov s artritídou spojenou s entezitídou sa protilátky proti adalimumabu zistili u 10,9 % (5/46) pacientov liečených adalimumabom. U pacientov, ktorým sa súbežne nepodával metotrexát, bol výskyt 13,6 % (3/22) v porovnaní s 8,3 % (2/24), keď sa adalimumab používal spolu s metotrexátom.

Pacienti v štúdiách s reumatoidnou artritídou I, II a III boli testovaní na protilátky proti adalimumabu v rôznych časových intervaloch počas 6 až 12 mesiacov. V kľúčových štúdiách sa zistili protilátky proti adalimumabu u 5,5 % (58/1053) pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s 0,5 % (2/370) u placeba. U pacientov, ktorí nedostávali súbežne metotrexát, bol výskyt 12,4 % v porovnaní s 0,6 %, keď sa adalimumab používal spolu s metotrexátom.

U pediatrických pacientov so psoriázou sa protilátky proti adalimumabu zistili u 5/38 subjektov
(13 %) liečených adalimumabom 0,8 mg/kg v monoterapii.

U dospelých pacientov so psoriázou sa protilátky proti adalimumabu zistili u 77/920 subjektov (8,4 %)
liečených adalimumabom v monoterapii.

Pretože analýzy imunogenicity sú pre každý produkt špecifické, nie je vhodné porovnanie s výskytom protilátok proti iným liekom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia a disribúcia

Po podávaní dávky 24 mg/m2 (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom
s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA), ktorí mali 4 až 17 rokov, bola najnižšia priemerná sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave (hodnoty merané v týždňoch 20 až
48) 5,6 ± 5,6 μg/ml (102 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 10,9 ± 5,2 μg/ml
(47,7 % CV) so súbežným metotrexátom.

U pacientov s polyartikulárnou JIA, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky alebo 4 roky a viac a mali hmotnosť < 15 kg, ktorým bol podávaný adalimumab 24 mg/m2, boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) so súbežným metotrexátom.

Po podávaní dávky 24 mg/m² (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí mali 6 až 17 rokov, boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 8,8 ± 6,6 mg/ml pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 11,8 ± 4,3 pg/ml so súbežným metotrexátom (hodnoty merané v 24. týždni).

V otvorenej liečbe detských pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD bola úvodná dávka adalimamu
160/80 alebo 80/40 mg v týždni 0 a 2, a to v závislosti od hranice telesnej hmotnosti40 kg. V týždni 4
boli pacienti randomizovaní 1:1 do skupín s udržiavacou liečbou buď so štandardnou dávkou
(40/20 mg každý druhý týždeň (eow)) alebo nízkou dávkou (20/10 mg eow) v závislosti od telesnej hmotnosti. Priemerné najnižšie (± SD) sérové koncentrácie adalimabu dosiahnuté v týždni 4 boli
15,7 ± 6,6 µg/ml u pacientov ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ± 6,1 µg/ml u pacientov < 40 kg (80/40 mg).

U pacientov, ktorí ostali na randomizovanej liečbe, boli v týždni 52 priemerné najnižšie (± SD) koncentrácie adalimabu 9,5 ± 5,6 µg/ml pre skupinu so štandardnou dávkou a 3,5 ± 2,2 µg/ml pre skupinu s nízkou dávkou. Priemerné najnižšie koncentrácie sa udržali u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom každý druhý týždeň počas 52 týždňov. U pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila z režimu každý druhý týždeň na raz týždenne boli v týždni 52 priemerné (± SD) sérové koncentrácie adalimumabu 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, raz týždenne) a 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, raz týždenne).

Po podávaní dávky 0,8 mg/kg (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pediatrickým
pacientom s chronickou ložiskovou psoriázou bola priemerná najnižšia (± SD) sérová koncentrácia

D ospelí

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 40 mg bola absorpcia a distribúcia adalimumabu pomalá.
Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahli asi 5 dní po podaní. Priemerná absolútna biologická
dostupnosť adalimumabu, na základe troch štúdií, bola 64 % po podaní jednorazovej subkutánnej dávky 40 mg. Po jednorazových intravenóznych dávkach v rozpätí od 0,25 do 10 mg/kg boli koncentrácie lieku úmerné dávke. Po dávkach 0,5 mg/kg (~ 40 mg) bol klírens v rozsahu
od 11 do 15 ml/hodinu, distribučný objem (Vss) v rozsahu od 5 do 6 litrov a priemerný polčas terminálnej fázy bol približne dva týždne. Koncentrácie adalimumabu v synoviálnej tekutine, stanovené u niekoľkých pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou, boli v rozsahu od 31 do 96 % sérových koncentrácií.

Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň u dospelých pacientov
s reumatoidnou artritídou (RA) boli najnižšie priemerné rovnovážne koncentrácie približne 5 µg/ml (bez súčasnej liečby metotrexátom) a 8 až 9 µg/ml (pri súčasnej liečbe metotrexátom). Najnižšie sérové hladiny adalimumabu v rovnovážnom stave sa zvyšovali približne úmerne s dávkou
pri subkutánnom podávaní 20, 40 a 80 mg každý druhý týždeň aj každý týždeň.

U dospelých pacientov so psoriázou bola počas podávania adalimumabu 40 mg každý druhý týždeň
v monoterapii priemerná najnižšia rovnovážna koncentrácia 5 μg/ml.

Eliminácia

Populačná farmakokinetická analýza údajov od viac ako 1300 pacientov s RA odhalila tendenciu
k vyššiemu zdanlivému klírensu adalimumabu so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Po úprave
vzhľadom na hmotnostné rozdiely, pohlavie a vek preukázal minimálny vplyv na klírens adalimumabu. Sérové hladiny voľného adalimumabu (neviazaného na anti-adalimumabové protilátky, AAA) boli nižšie u pacientov s merateľným AAA.

Porucha pečene a obličiek

Humira nebola študovaná u pacientov s poruchou pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje, na základe štúdií toxicity po jednorazovej dávke, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii embryofetálnej toxicity/perinatálneho vývoja, uskutočnenej u opíc rodu Cynomolgus, ktorým sa podávali dávky 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opíc/skupina), sa nezistil žiadny dôkaz poškodenia plodov, spôsobený adalimumabom. Ani štúdie karcinogenity ani štandardné hodnotenie fertility
a postnatálnej toxicity adalimumabu sa neuskutočnili pre nedostatok vhodných modelov pre protilátku s obmedzenou skríženou reaktivitou na TNF hlodavcov a na rozvoj neutralizačných protilátok
u hlodavcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Monohydrát kyseliny citrónovej
Trinátriumcitrát
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný

Polysorbát 80
Hydroxid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku
uchovávajte vo vonkajšej skladačke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Humira 40 mg injekčný roztok v jednodávkovej injekčnej liekovke (sklo typu I) na jednorazové použitie, uzatvorenej gumovou zátkou, hliníkovým krytom a vyklápacím uzáverom.

1 balenie s 2 škatuľami, z ktorých každá obsahuje:
1 injekčnú liekovku (0,8 ml sterilného roztoku), 1 prázdnu sterilnú injekčnú striekačku, 1 ihlu,
1 adaptér na injekčnú liekovku a 2 alkoholom napustené tampóny.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Humira neobsahuje konzervačné látky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má
zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/256/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. september 2003
Dátum posledného predĺženia: 8. september 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.