GOPTEN 0,5 MG cps 28x0,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

alebo ich podávanie prerušiť.
Liečba sa má začať najmenšou jednorazovou dávkou 0,5 mg trandolaprilu (1 kapsula Goptenu 0,5 mg), užitou ráno.
Po podaní prvej dávky a pri každom zvýšení dávky Goptenu a/alebo diuretika je potrebné sledovať pacienta počas asi 6 hodín, aby boli prípadné nadmerné zmeny krvného tlaku pod kontrolou.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na trandolapril alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
· Predchádzajúci výskyt angioneurotického edému spojený spodávaním ACE inhibítora
· Hereditárny alebo idiopatický angioedém
· Gravidita
· Laktácia

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Trandolapril nemajú užívať pacienti so stenózou aorty alebo obštrukciou výtokovej časti srdca.

U niektorých pacientov užívajúcich diuretiká, najmä u tých, u ktorých liečba diuretikami začala nedávno, sa môže vyskytnúť výrazný pokles tlaku krvi, najmä na začiatku podávania trandolaprilu.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min môže byť potrebné znížiť dávky trandolaprilu; u týchto pacientov sa má obličková funkcia pozorne sledovať.

Hypotenzia a porucha funkcie obličiek

Po podaní úvodnej dávky trandolaprilu a rovnako aj po zvýšení dávky trandolaprilu sa u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia. Symptomatická hypotenzia je pravdepodobnejšia u pacientov s depléciou objemu a/alebo soli po dlhšej liečbe diuretikami, dietetickom obmedzení soli, dialýze, hnačke alebo vracaní. Preto sa má u týchto pacientov prerušiť diuretická terapia a pred začatím liečby trandolaprilom upraviť deplécia objemu a/alebo soli.

U pacientov s poruchou vodnej a/alebo soľnej bilancie v dôsledku dlhšej liečby diuretikami alebo dietetického obmedzenia soli, so stenózou renálnej artérie, srdcovým zlyhávaním alebo cirhózou s ascitom sa vyskytla stimulácia systému renín - angiotenzín - aldosterón. Blokáda tohto systému pri použití ACE inhibítora môže vyvolať významnú hypotenziu, hlavne po prvom podaní trandolaprilu alebo počas prvých dvoch týždňov liečby. U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 30 ml/min sa má znížiť dávka (pozri časť 4.2).

Zriedkavo sa môže vyskytnúť zlyhanie obličiek, v tomto prípade treba pacientov starostlivo sledovať. Ak sa Gopten podáva súčasne s diuretikami, môže byť potrebné podávanie zníženej dávky Goptenu (0,5 mg trandolaprilu denne) alebo prerušenie liečby diuretikami aspoň v prvých 3 dňoch pred začatím podávania Goptenu. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou má byť úvodná denná dávka 0,5 mg trandolaprilu. U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním alebo renovaskulárnou hypertenziou sa majú monitorovať sérové hladiny kreatinínu, hlavne na začiatku liečby.

U pacientou s ťažkou poruchou obličkovej funkcie môže byť potrebné zníženie dávok trandolaprilu; ich obličková funkcia sa má pozorne monitorovať.

Porucha funkcie pečene
Trandolapril je proliečivo, ktoré sa metabolizuje na aktívnu látku v pečeni. Pacientom s poruchou funkcie pečene sa má preto venovať zvýšená pozornosť a majú byť podrobne monitorovaní.

Angioneurotický edém
Trandolapril môže spôsobiť angioedém, ktorý zahŕňa opuch tváre, končatín, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. V porovnaní s pacientmi iných rás bol u pacientov čiernej rasy, liečených ACE inhibítormi, zaznamenaný vyšší výskyt angioedému. U pacientov s angioedémom sa musí okamžite prerušiť liečba trandolaprilom a musia byť sledovaní až do ústupu edému. Pri angioedéme jazyka, hlasiviek alebo hrtana sa musí okamžite subkutánne podať 0,3 až 0,5 ml roztoku adrenalínu (1:1000) a musia sa urobiť ďalšie primerané terapeutické opatrenia.
U pacientov s idiopatickým angioedémom v anamnéze je potrebná opatrnosť. Trandolapril je kontraindikovaný, ak bol angioedém nežiaducou reakciou na podanie ACE inhibítora (pozri časť 4.3).
U pacientov liečených ACE inhibítormi bol hlásený aj intestinálny angioedém. U pacientov, u ktorých sa vyskytne pri užívaní trandolaprilu bolesť brucha (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich), sa má preskúmať táto možnosť.

Agranulocytóza a útlm kostnej drene
U pacientov liečených ACE inhibítormi sa zriedka vyskytla agranulocytóza a útlm kostnej drene. Tieto účinky sú častejšie u pacientov s poruchou funkcie obličiek, najmä ak majú vaskulárnu kolagenózu. U pacientov s vaskulárnou kolagenózou (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek a liečbou inými liekmi, obzvlášť kortikosteroidmi alebo antimetabolitmi, sa má zvážiť pravidelné monitorovanie počtu bielych krviniek a hladín proteínov v moči.

Hyperkaliémia
U hypertenzných pacientov sa pozorovali zvýšené hladiny sérového draslíka.

Neutropénia
Zriedka sa zaznamenali prípady neutropénie, avšak bez kauzálneho vzťahu. Rovnako ako u iných ACE inhibítorov, odporúčajú sa pravidelné kontroly séra, najmä u pacientov s vaskulárnou kolagenózou s poruchou funkcie obličiek alebo bez nej.

Starší pacienti
Farmakokinetické štúdie u starších pacientov s normálnou funkciou obličiek preukázali, že nie je potrebné zníženie dávky. Pre starších pacientov s poruchou funkcie obličiek, pozri časť 4.2.

Chirurgia/anestézia
U pacientov, ktorí sa podrobujú chirurgickému zákroku alebo sú pod anestéziou látkami, ktoré spôsobujú hypotenziu, môžu ACE inhibítory vyvolať hypotenziu, ktorá sa môže upraviť primeranými opatreniami (zvýšenie objemu).

Deti
Bezpečnosť a účinnosť trandolaprilu u detí sa nestanovila.

Hemodialýza
U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorí sú na dialýze, pri ktorej sa používajú vysokoprietokové polyakrylonitrilové membrány, sa môže vyskytnúť anafylaktická reakcia ako opuch tváre, sčervenanie, arteriálna hypotenzia a dyspnoe. U týchto pacientov sa nemajú podávať ACE inhibítory. Ak je nutná dialýza alebo hemofiltrácia ako naliehavé opatrenie, je potrebné pacienta pred zákrokom prestaviť na iné antihypertenzívum (nie na ACE inhibítor) alebo sa musí použiť na dialyzátore iná membrána.

Iné stavy:
· po transplantácii obličiek
· idiopatický hyperaldosteronizmus
· hemodynamicky relevantná stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne a/alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Pomocné látky
Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózovo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, amilorid, triamteren), výživové doplnky s draslíkom a nesteroidové protizápalové lieky môžu zvýšiť riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov so zlyhaním obličiek. Trandolapril môže stlmiť pokles draslíka, vyvolaný diuretikami tiazidového typu. Pri súčasnom použití Goptenu s uvedenými látkami je potrebná zvýšená opatrnosť a pravidelné monitorovanie sérového draslíka.

Trandolapril, podobne ako iné ACE inhibítory, môže pri súčasnom užívaní s antidiabetikami (inzulínom alebo perorálnymi hypoglykemickými liekmi) zvýšiť hypoglykemizujúci účinok týchto liekov. U pacientov s diabetom mellitus je potrebné starostlivo sledovať hladiny glukózy v sére.

U Goptenu a iných ACE inhibítorov sa zaznamenali interakcie s nasledovnými látkami:

- diuretiká a iné antihypertenzíva: zvýšený antihypertenzívny účinok Goptenu
- sodík: oslabenie antihypertenzívneho účinku Goptenu a jeho pozitívny vplyv na symptómy srdcového zlyhávania;
- lítium: znížené vylučovanie lítia (kontrolovať v pravidelných intervaloch);
- nesteroidové protizápalové lieky: oslabenie antihypertenzného účinku Goptenu. Tlak krvi sa má monitorovať častejšie, ak sa pri podávaní trandolaprilu začne podávať akékoľvek nesteroidové antiflogistikum alebo sa jeho podávanie ukončí. Pri zhoršenej funkcii obličiek sa vyskytol aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka.

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzný účinok určitých inhalačných anestetík.

Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresívne lieky, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid môžu zvýšiť pri súčasnom užívaní s ACE inhibítormi riziko leukopénie.

Antacidá môžu zapríčíniť zníženie biodostupnosti ACE inhibítorov.

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Pacientov je potrebné pozorne sledovať.

Ako pri všetkých antihypertenzívach, kombinácia s neuroleptikami alebo tricyklickými antidepresívami zvyšuje riziko ortostatickej hypotenzie.

Nezaznamenali sa žiadne klinicky významné interakcie u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po infarkte myokardu pri súčasnom podávaní Goptenu s trombolytikami, kyselinou acetylsalicylovou, betablokátormi, blokátormi kalciového kanála, nitrátmi, antikoagulanciami a digoxínom.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; nie je ale možné vylúčiť malé zvýšenie rizika. Pokiaľ sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, majú pacientky, ktoré plánujú graviditu, prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, u ktorej sa zistil bezpečnostný profil vhodný na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravitita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že u ľudí expozícia ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje fetotoxicitu plodu (zníženie obličkovej funkcie, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (obličkové zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu). Ak dôjde k expozícii trandolaprilu od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie obličkovej funkcie a lebky. Deti matiek, ktoré užívali ACE inhibítory, majú byť kvôli hypotenzii pozorne sledované.

Trandolapril je v gravidite kontraindikovaný. Pred podaním trandolaprilu a počas liečby sa má vylúčiť gravidita. Užívanie ACE inhibítorov v 2. alebo 3. trimestri gravidity viedlo k oligohydramniónu a neonatálnej hypotenzii s anúriou alebo zlyhaním obličiek.

Laktácia

Nakoľko nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa užívania trandolaprilu počas dojčenia, trandolapril je kontraindikovaný. Počas dojčenia je vhodnejšia alternatívna liečba s overeným bezpečnostným profilom, a to najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakologických vlastností trandolaprilu sa nepredpokladá, že Gopten ovplyvní schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak u niektorých pacientov môžu mať ACE inhibítory vplyv na tieto schopnosti, najmä na začiatku liečby, pri prechode z iného lieku alebo pri súčasnom požití alkoholu. Z tohto dôvodu sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje počas niekoľkých hodín po podaní prvej dávky alebo následných zvýšených dávok.

4.8 Nežiaduce účinky

Hypertenzia
V klinickom skúšaní s trandolaprilom u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou hypertenziou (n = 2520) boli s frekvenciou výskytu < 1 % hlásené nasledujúce nižšie uvedené reakcie. Reakcie považované za prinajmenšom možno súvisiace s trandolaprilom sú usporiadané v rámci každej triedy orgánového systému podľa zostupnej frekvencie za použitia nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10).


V dlhodobom klinickom skúšaní s trandolaprilom pri hypertenzii (n = 1049) sa s frekvenciou ≥ 0,5 % vyskytli nižšie uvedené nežiaduce reakcie. Tieto reakcie sú usporiadané v rámci každej triedy orgánového systému podľa zostupnej frekvencie za použitia nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (³1/1000 až <1/100).


Stav po infarkte myokardu
V klinickom skúšaní TRACE s trandolaprilom u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po srdcovom infarkte (n = 876) boli s frekvenciou väčšou ako 1 % hlásené nižšie uvedené nežiaduce reakcie. Tieto reakcie sú v rámci každej triedy orgánového systému usporiadané podľa zostupnej frekvencie za použitia nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10).


Menej časté reakcie
V kombinovanom klinickom skúšaní s trandolaprilom (hypertenzia [n = 2520] a stavy po infarkte myokardu [n = 876]) boli menej často hlásené nižšie uvedené nežiaduce reakcie. V rámci každej triedy orgánového systému sú reakcie usporiadané podľa zostupnej frekvencie za použitia nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1000).




Nežiaduce reakcie po uvedení lieku do klinickej praxe alebo počas IV. fázy klinického skúšania

Trieda orgánového systému	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	agranulocytóza pancytopénia
Poruchy endokrinného systému	hyperkaliémia
Poruchy nervového systému	prechodná ischemická príhoda mozgové krvácanie porucha rovnováhy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	atrioventrikulárna blokáda zastavenie srdca arytmia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	ileus pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia urtikária Stevensov-Johnsonov syndróm toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie sérového kreatinínu zvýšenie alkalickej fosfatázy zvýšenie močoviny v krvi zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi anomálie EKG abnormálna laboratórna skúška abnormálna skúška funkcie pečene zníženie počtu trombocytov zvýšenie transamináz zníženie hemoglobínu zníženie hematokritu

U pacientov, liečených triedou ACE inhibítorov, sa pozorovali aj nasledujúce nežiaduce udalosti:

Trieda orgánového systému	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	hemolytická anémia
Poruchy nervového systému	zmätenosť
Ochorenia oka	rozmazané videnie
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	sinusitída rinitída glositída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	intestinálny angioedém'
Poruchy kože a podkožného tkaniva	multiformný erytém psoriatiformná dermatitída

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Očakávané príznaky predávkovania ACE inhibítormi sú ťažká hypotenzia, šok, strnulosť, bradykardia, nerovnováha elektrolytov a renálne zlyhanie.

Liečba predávkovania
V prípade hypotenzie sa odporúča infúzia fyziologického roztoku (0,9 % chloridu sodného) alebo iných expandérov objemu plazmy a uloženie pacienta do ležiacej polohy. Ak tieto opatrenia nie sú dostatočné, majú sa intravenózne podať katecholamíny. Možno tiež zvážiť liečbu angiotenzínom II.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum / ACE inhibítor.
ATC kód: C09AA10

Trandolapril je účinný perorálny nesulfhydrylový inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ktorého účinok sa prejavuje v plazme a tkanive, osobitne v cievnom systéme, srdci a nadobličkách. Po perorálnom podaní a absorpcii sa trandolapril v pečeni primárne hydrolyticky konvertuje na aktívny diacidový metabolit, trandolaprilát.

Angiotenzín konvertujúci enzým je dipeptidyl-peptidáza, ktorá katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a štiepenie bradykinínu na inaktívne fragmenty.

Už malé koncentrácie trandolaprilu postačujú na vyvolanie silného inhibičného účinku na angiotenzín konvertujúci enzým; čím sa zamedzuje vzniku angiotenzínu II. Potlačenie negatívnej spätnej väzby spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu a zvýšenie aktivity plazmatického renínu. Trandolapril má teda účinok na systém renín - angiotenzín - aldosterón, ktorý má rozhodujúcu úlohu pri regulácii krvného objemu a tlaku.

Ďalšie mechanizmy účinku, ktoré môžu mať vzťah k vazodilatačnému účinku ACE inhibítorov sú inhibícia degradácie bradykinínu a uvoľňovania prostaglandínov ako aj útlm činnosti sympatikového nervového systému. Kombinácia týchto vlastností trandolaprilu môže mať význam pri regresii hypertrofie srdca a zlepšení cievnej poddajnosti, pozorovanej u ľudí.

Gopten je inhibítor enzýmu konvertujúceho plazmatický a tkanivový angiotenzín (najmä v cievnom systéme, srdci a nadobličkách). Trandolapril neobsahuje sulfhydrylovú skupinu a je aktívny po perorálnom podaní.

ACE je dipeptidyl-peptidáza, ktorá sa nachádza v celom organizme vrátane pľúc, obličiek, mozgu, krvných ciev a plazmy, pričom je lokalizovaná vo vaskulárnom endoteli týchto orgánov a katalyzuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II. Tým, že Gopten silne inhibuje tento enzým už pri malých koncentráciách, spôsobuje pokles koncentrácie angiotenzínu II, determinuje zníženie sekrécie aldosterónu a zvyšuje aktivitu plazmatického renínu mechanizmom spätnej väzby. Gopten tak moduluje systém renín - angiotenzín - aldosterón, ktorý zohráva hlavnú úlohu pri regulácii krvného objemu a tlaku.
Iné mechanizmy účinku, ktoré sú spojené s vazodilatačným účinkom ACE inhibítora sú inhibícia degradácie bradykinínu, uvoľňovania prostaglandínov a zníženie aktivity sympatikového nervového sytému.
Tieto vlastnosti môžu vysvetliť výsledky, získané pri hypertrofii srdca a zlepšenie funkcie ciev u zvierat.

U hypertenzných pacientov vedie liečba trandolaprilom k zníženiu tak systolického, ako aj diastolického krvného tlaku. Trandolapril má antihypertenzívnu aktivitu, nezávislú od hladiny plazmatického renínu.
Antihypertenzívny účinok trandolaprilu začína hodinu po podaní a pretrváva najmenej 24 hodín, bez ovplyvnenia cirkadiánneho rytmu krvného tlaku, čo umožňuje jeho podávanie v jednorazovej dennej dávke.
Pri dlhodobej liečbe pretrváva antihypertenzívna aktivita bez objavenia sa tolerancie. Po prerušení liečby sa nevyskytuje „rebound fenomén“.
Kombinácia s diuretikami alebo blokátormi kalciového kanála môže potencovať antihypertenzívny účinok trandolaprilu.
U pacientov s infarktom myokardu alebo dysfunkciou ľavej komory so srdcovým zlyhávaním alebo bez neho v anamnéze Gopten znižuje výskyt náhleho úmrtia a kardiovaskulárnu mortalitu a rovnako aj vývoj závažného alebo neliečiteľného srdcového zlyhania.
Pozitívny vplyv Goptenu sa pozoroval u pacientov nezávisle od veku, pohlavia, miesta a závažnosti infarktu.

Trandolapril znižuje systolický a diastolický krvný tlak u pacientov s hypertenziou. Táto antihypertenzívna účinnosť sa dosahuje aj keď sú plazmatické hladiny renínu nízke.
Pokles periférneho odporu, indukovaný trandolaprilom nie je spojený s retenciou vody a sodíka ani s tachykardiou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia trandolaprilu po perorálnom podaní je veľmi rýchla.
Maximálna plazmatická koncentrácia trandolaprilu (C_max) sa dosiahne asi do 1 hodiny (t_max) po podaní. Absolútna biologická dostupnosť trandolaprilu je asi 10 %.
Trandolapril sa hydrolyzuje v pečeni na aktívny diacidový metabolit trandolaprilát. Medián vrcholových plazmatických koncentrácií trandolaprilátu sa dosiahne po 3 až 8 hodinách. Absolútna biodostupnosť trandolaprilátu po podaní dávky trandolaprilu je asi 13 %. Potrava neovplyvňuje C_max alebo AUC trandolaprilátu.
Väzba trandolaprilu na plazmatické bielkoviny je asi 80% a nezávisí od koncentrácie. Distribučný objem trandolaprilu je asi 18 l. Väzba trandolaprilátu závisí od koncentrácie a kolíše od 65 % pri 1000 ng/ml do 94 % pri 0,1 ng/ml, čo naznačuje saturáciu väzby so zvyšujúcou sa koncentráciou.
U zdravých dobrovoľníkov vymizne trandolapril z plazmy s polčasom menej ako hodinu.
Po viacnásobných dávkach trandolaprilu sa ustálený stav dosiahne u zdravých dobrovoľníkov, ako aj u mladších a starších pacientov s hypertenziou asi po 4 dňoch. V ustálenom stave je efektívny polčas trandolaprilátu medzi 15 až 23 hodinami, zahrňujúci malú časť podaného lieku, pravdepodobne naviazanú na plazmatický a tkanivový ACE.
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného lieku sa 33 % izotopom značenej látky detekovalo v moči a 66 % v stolici.
Asi 9 až 14 % podanej dávky trandolaprilu sa vylučuje močom ako trandolaprilát. Zanedbateľné množstvo trandolaprilu sa vylúči močom nezmenené (< 0,5 %). Po i.v. podaní približne 2 mg dávok je celkový plazmatický klírens trandolaprilu asi 52 l/h a trandolaprilátu asi 7 l/h. Renálny klírens trandolaprilátu kolíše v závislosti od dávky od 0,5 do 4 l/hodinu.

Osobitné skupiny pacientov

Detskí pacienti
Farmakokinetika trandolaprilu sa nehodnotila u pacientov mladších ako 18 rokov.

Starší pacienti a pacienti rôzneho pohlavia
Farmakokinetika trandolaprilu sa skúmala u starších pacientov (nad 65 rokov) a u oboch pohlaví. Plazmatická koncentrácia trandolaprilu je zvýšená u starších pacientov s hypertenziou, ale plazmatická koncentrácia trandolaprilátu a inhibícia účinku ACE je u starších aj mladších pacientov podobná. Farmakokinetika trandolaprilu a trandolaprilátu a inhibícia ACE účinku sú u starších pacientov mužského a ženského pohlavia s hypertenziou podobné.

Rasa

Farmakokinetické rozdiely u rôznych rás sa nehodnotili.

Renálna insuficiencia

U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min a u hemodialyzovaných pacientov sú v porovnaní so zdravými subjektmi plazmatické koncentrácie trandolaprilu a trandolaprilátu približne dvojnásobne vyššie a renálny klírens je znížený asi o 85 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min možno bude potrebné zníženie dávok trandolaprilu; funkciu obličiek týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať. U pacientov s renálnym poškodením sa odporúča úprava dávky.

Hepatálna insuficiencia

U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou spôsobenou alkoholom boli v porovnaní so zdravými subjektmi plazmatické koncentrácie trandolaprilu 9-násobne a trandolaprilátu 2-násobne vyššie, ale inhibícia ACE účinku nebola ovplyvnená. U pacientov s hepatálnou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Po perorálnom podaní bola LD₅₀ trandolaprilu4875 mg/kg u samcov myší, 3990 mg/kg u samíc myší a 2000 mg/kg u psov. Po intraperitoneálnom podaní bola LD₅₀ 1285 mg/kg u potkanov a 1435 mg/kg u myší. Dávka 1000 mg/kg trandolaprilu neusmrtila samice ani samcov psov. Nezistili sa klinicky relevantné nálezy.

Chronická toxicita
V štúdiách chronickej toxicity na potkanoch (do 78 týždňov) a psoch (do 52 týždňov) sa zaznamenala najmä anémia a renálne účinky. Tieto nálezy boli výraznejšie u potkanov než u psov. Pozorovali sa tiež gastrointestinálne lézie. Histopatologickými vyšetreniami sa identifikovali poškodenia obličiek ako glomerulonefritída u potkanov a dilatácia dreňových tubulov u psov.

Výsledky štúdií chronickej toxicity (potkany - denná dávka 0,25 – 1,5 a 9 mg/kg počas 18 mesiacov, psy – denná dávka 0,25 – 2,5 a 25 mg/kg počas 12 mesiacov) nepreukázali žiadny relevantný toxický účinok trandolaprilu, okrem niektorých zmien chemicko-fyzikálnych parametrov, ktoré sa vzťahovali k špecifickému farmakodynamickému účinku ACE inhibítorov.

Karcinogenita a mutagenita
Štúdie karcinogenity u myší (18 mesiacov, dávky 1,5 a 25 mg/kg) a potkanov (2 roky, dávky 0,25 mg, 2 mg a 8 mg/kg) neposkytli dôkaz o karcinogenite trandolaprilu. Štúdie karcinogenity, mutagenity a teratogenity na rôznych druhoch zvierat (myši, králiky, potkany a opice) poskytli negatívne výsledky.
Okrem nežiaducich účinkov ako je úbytok hmotnosti u obidvoch druhov (myši, potkany) a vplyv na konzumáciu vody a potravy u potkanov, spôsobil trandolapril u myší renálne lézie pri stredných a vysokých dávkach.
Extenzívne štúdie mutagenity trandolaprilu poskytli negatívne výsledky.

Reprodukčná toxicita
Štúdie na potkanoch: vykonanala sa štúdia peri- a postnatálnej teratogenity a fertility. Embryotoxická dávka bola zreteľne nižšia ako toxická dávka pre gravidné samice. U mláďat pokusných samíc sa zistil vyšší výskyt dilatácie obličkovej panvičky pri dávkach 10 mg/kg/deň a vyšších, ale tieto zmeny neovplyvnili normálny vývoj potomstva. Okrem toho výskyt neúplnej osifikácie kostí lebky, stavcov a sterna bol vyšší v F₁ generácii zvierat, ktoré dostávali trandolapril ako u kontrolnej skupiny.

Štúdie na králikoch: zistili sa veľmi nízke dávky, toxické pre gravidné samice aj embryá (vzostup množstva abortov). Štyri mláďatá z dvoch vrhov vykazovali malformácie lebečných kostí pri dávke 0,8 mg/kg/deň.

Štúdia na opiciach rodu Cynomolgus: trandolapril zvýšil pomer potratov, avšak konštatovanie, týkajúce sa možného teratogénneho potenciálu u primátov nie je možné urobiť vzhľadom na málopočetné vzorky.

Imunotoxicita

Antigénny potenciál trandolaprilu sa sledoval na testovacích systémoch myší a morčiat. Podanie trandolaprilu neviedlo k nárastu senzibilizácie v žiadnom teste.
Špeciálne skúšky neodhalili žiadny imunotoxický účinok, vyvolaný trandolaprilom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Granuly:
Maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, stearylis natrii fumaras.
Obal:
gelatina, titanii dioxidum E 171, ferri oxidum flavum E 172, natrii laurilsulphas, erythrosinum, ferri oxidum nigrum E 172 (iba v Goptene 4 mg).

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

Gopten 0,5 mg: 2 roky
Gopten 2 mg: 4 roky
Gopten 4 mg: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Gopten 0,5 mg a Gopten 2 mg:
- fľaša z bezfarebného skla s PE uzáverom, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov;
- PVC/PVDC/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.
Gopten 4 mg:
- PVC/PVDC/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

Veľkosť balenia
Gopten 0,5 mg: fľaša: 20 kapsúl, blister: 20, 28, 50 alebo 100 kapsúl
Gopten 2 mg: fľaša: 20 kapsúl, blister: 20, 28, 50, 98 alebo 100 kapsúl
Gopten 4 mg: blister: 14, 28, 56 alebo 98 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky. Nepoužitý liek sa má vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Abbott GmbH & Co. KG, Wiesbaden, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gopten 0,5 mg a Gopten 2 mg: 58/0122/95-S
Gopten 4 mg: 58/0244/04-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Gopten 0,5 mg a Gopten 2 mg: 3.3.1995
Gopten 4 mg: 13.09.2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2010