GIOTRIF 30 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x1x30 mg (blis.PVC/PVDC-perf.)

Tabuľka 3: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 3

	GIOTRIF (40 mg/deň) N=229			Pemetrexed/ Cisplatina N=111
Stupeň NCI-CTC	Akýkoľ- vek stupeň	3	4	Akýkoľ- vek stupeň	3	4
Preferovaný termín MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infekcie a nákazy
Paronychia1	57,6	11,4	0	0	0	0
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka Stomatitída2 Zápal pery	95,2 69,9 12,2	14,4 8,3 0	0 0,4 0	15,3 13,5 0,9	0 0,9 0	0 0 0
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Suchá koža5 Svrbenie6	70,3 34,9 29,7 19,2	14 2,6 0,4 0,4	0 0 0 0	6,3 0 1,8 0,9	0 0 0 0	0 0 0 0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zníženie telesnej hmotnosti	10,5	0	0	9,0	0	0

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu
6 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

Abnormality funkčných testov pečene
Abnormality funkčných testov pečene (vrátane zvýšenej ALT a AST) sa pozorovali u pacientov, ktorí užívali
GIOTRIF 40 mg. Tieto zvýšenia boli prevažne prechodné a neviedli k ukončeniu liečby. Stupeň 2 (> 2,5 až
5,0-násobok nad hornú hranicu normy (ULN)) zvýšenia ALT sa vyskytol u < 8 % pacientov liečených týmto liekom. Stupeň 3 (> 5,0 až 20,0-násobok ULN) zvýšenia sa vyskytol u < 4 % pacientov liečených GIOTRIFOM (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Najvyššia dávka afatinibu skúmaná na obmedzenom počte pacientov vo fáze I klinických štúdií bola 160 mg jedenkrát denne počas 3 dní a 100 mg jedenkrát denne počas 2 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované pri týchto dávkach boli primárne dermatologické (vyrážka/akné) a gastrointestinálne udalosti (predovšetkým hnačka). Predávkovanie u 2 zdravých dospievajúcich sa u každého týkalo požitia 360 mg afatinibu (ako súčasť kombinovaného požitia liekov) a spájalo sa s nežiaducimi udalosťami nauzeou, vracaním, asténiou,

závratom, bolesťou hlavy, bolesťou brucha a zvýšenou amylázou (< 1,5-násobok ULN). Obidvaja jedinci sa zotavili z týchto nežiaducich udalostí.

Liečba
Na predávkovanie týmto liekom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípadoch podozrení na predávkovanie sa GIOTRIF nesmie podať a má sa začať podporná liečba.

Ak je to indikované, možno dosiahnuť elimináciu neabsorbovaného afatinibu vracaním alebo výplachom žalúdka.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE13. Mechanizmus účinku
Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB. Afatinib sa kovalentne viaže na a
ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4.

Farmakodynamické účinky

Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie
a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc.

Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Tumory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R) a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom
v predklinických a klinických podmienkach.

Afatinib si uchováva signifikantnú protinádorovú aktivitu v líniách buniek NSCLC in vitro a/alebo na modeloch nádorov in vivo (xenografty alebo transgenické modely) riadených pomocou mutantov izoforiem EGFR známych rezistenciou na reverzibilné inhibítory EGFR erlotinib a gefitinib, ako je T790M alebo T854A. Klinicky sa dokázala aj aktivita v tumoroch s prítomnou mutáciou v exóne 20 T790M. Obmedzené predklinické a/alebo klinické aktivity sa pozorovali v tumoroch NSCLC s inzerčnými mutáciami v exóne 20.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

LUX-Lung 3

®

V režime liečby prvej línie sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v globálnej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných
mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR) (TheraScreen : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu GIOTRIFOM
40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina.
Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa
ECOG na začiatku bol 0 (39 %) alebo 1 (61 %), 26% bolo belochov a 72 % bolo Ázijcov.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia.V čase primárnej analýzy sa o celkovo 45 (20 %) pacientoch liečených GIOTRIFOM a 3 (3 %) pacientoch liečených chemoterapiou vedelo, že prežijú a budú bez progresie ochorenia a sú zohľadnení na Obrázku 1 a v Tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v štúdii
LUX-Lung 3 (Celková populácia)

Počet pacientov v ohrození

Čas do progresie ochorenia (mesiace)

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti GIOTRIFU voči pemetrexedu/cisplatine v štúdii LUX-Lung 3 založené na
primárnej analýze (Nezávislé hodnotenie)

GIOTRIF (N=230) Pemetrexed/ Cisplatina (N=115) Hazard ratio (HR)/ Odds ratio (OR) (95%CI) p-hodnota PFS, Celková populácia štúdieMesiace (medián) 1-ročná miera PFS 11,1 46,5% 6,9 22,0% HR 0,58 (0,43-0,78) - 0,0004 - Objektívna miera odpovede (CR+PR) 1 56,1% 22,6% OR 4,66 (2,77-7,83) <0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián) 2 28,1 28,2 HR 0,91 (0,66-1,25) 0,55

1 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď
2 Aktualizovaná analýza OS z januára 2013

Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (Del 19, L858R) bol pre GIOTRIF (N=204)
a chemoterapiu (N=104) medián PFS 13,6 mesiaca voči 6,9 mesiacom (HR 0,47; 95 % CI
0,34-0,65; p<0,0001) a medián OS bol 30,3 mesiaca voči 26,2 mesiacom
(HR 0,82; 95 % CI 0,59-1,14; p=0,2244).

Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením symptómov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (pozri Tabuľka 5). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, spoločenské a kognitívne činnosti boli časom významne lepšie pre GIOTRIF.

Tabuľka 5: Výsledky symptómov pre GIOTRIF voči chemoterapii v štúdii LUX-Lung 3 (EORTC QLQ-C30
& QLQ-LC13)

Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so zlepšením a 67 % voči 60 %; p=0,2444 64 % voči 50 %; p=0,0103 59 % voči 48 %; p=0,0513 Oddialenie času do zhoršenia (mesiace) a NRb voči 8,0 HR 0,60; p=0,0072 10,3 voči 2,9 HR 0,68; p=0,0145 4,2 voči 3,1 HR 0,83; p=0,1913

a hodnoty uvedené pre GIOTRIF voči chemoterapii
b NR= nedosiahnuté

LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 bola jednoramenná klinická štúdia fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKI so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N=61) alebo druhej línie liečby (N=68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U
61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdilo ORR 65,6 % a DCR bolo podľa nezávislého
hodnotenia 86,9 %. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia 12,0 mesiacov. Účinnosť bola podobne vyššia v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N=68; ORR 57,4 %; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov (v uvedenom poradí).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v NSCLC indikáciách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní GIOTRIFU sa pozorovali Cmax afatinibu približne 2 až 5 hodín po podaní dávky. Cmax a AUC0-∞ sa zvýšili trochu viac než proporcionálne v rozsahu dávky od 20 mg do 50 mg GIOTRIFU. Systémová expozícia afatinibu sa znížila o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞) pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických skúšok s rôznymi typmi nádorov sa pozorovalo priemerné zníženie AUCτ,ss
o 26 %, ak sa konzumovala potrava v priebehu 3 hodín pred alebo 1 hodiny po užití GIOTRIFU. Preto sa
potrava nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne 1 hodinu po užití GIOTRIFU (pozri časti
4.2 a 4.5).

Distribúcia
In vitro je väzba afatinibu na ľudské plazmatické proteíny približne 95 %. Afatinib sa viaže na proteíny nekovalentne (tradičná väzba proteínov) aj kovalentne.

Biotransformácia
Metabolické reakcie katalyzované enzýmami hrajú zanedbateľnú úlohu pri afatinibe in vivo. Kovalentné zlúčeniny s proteínmi boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi afatinibu.

Eliminácia
U ľudí je vylučovanie afatinibu primárne prostredníctvom stolice. Po podaní perorálneho roztoku 15 mg afatinibu sa 85,4 % dávky vylúčilo v stolici a 4,3 % v moči. Základné liečivo afatinib predstavovalo 88 % vylúčenej dávky. Terminálny polčas afatinibu bol približne 37 hodín. Plazmatické koncentrácie afatinibu
v rovnovážnom stave sa dosiahli v priebehu 8 dní po opakovanom podávaní afatinibu, čo viedlo ku
2,77-násobnej (AUC0-∞) a 2,11-násobnej (Cmax) kumulácii.

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek
Menej než 5 % jednorazovej dávky afatinibu sa vylúčilo prostredníctvom obličiek. Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť GIOTRIFU sa špeciálne u pacientov s poškodením funkcie obličiek neskúmali. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov sa nezdá nevyhnutná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (pozri „Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie
a časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
Afatinib sa eliminuje hlavne vylučovaním v žlči/stolici. Jedinci s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým (Child Pugh B) poškodením funkcie pečene mali podobnú expozíciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi po jednorazovej dávke 50 mg GIOTRIFU. Je to s súlade s populačnými farmakokinetickými
údajmi získanými z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov (pozri “Populačná farmakokinetická
analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie). Zdá sa, že nie je nevyhnutná žiadna začiatočná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2). Farmakokinetika afatinibu sa neskúmala u jedincov s ťažkou (Child Pugh C) dysfunkciou pečene (pozri časť
4.4).

Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov
Populačná farmakokinetická analýza sa vykonala s 927 pacientmi s nádorom (764 s NSCLC), ktorí dostávali monoterapiu GIOTRIFOM. Pri žiadnom z nasledovných testovaných kovariantov sa začiatočná úprava
dávky nepovažovala za nevyhnutnú.

Vek
Na farmakokinetiku afatinibu sa nepozoroval žiaden významný vplyv veku (rozsah: 28 rokov - 87 rokov).

Telesná hmotnosť
Plazmatická expozícia (AUCτ,ss) sa zvýšila o 26 % u 42 kg pacienta (2,5. percentilov) a znížila sa o 22 % u
95 kg pacienta (97,5. percentilov) v porovnaní s pacientom vážiacim 62 kg (medián telesnej hmotnosti
pacientov v celkovej populácii pacientov).

Pohlavie
Ženy mali o 15 % vyššiu plazmatickú expozíciu (AUCτ,ss, upravená telesná hmotnosť) než muži.

Rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá rasa vplyv na farmakokinetiku afatinibu zahŕňajúc pacientov ázijskej, bielej a čiernej rasy. Údaje o čiernej rase sú obmedzené.

Poškodenie funkcie obličiek
Expozícia afatinibu sa mierne zvýšila pri znižujúcom sa klírense kreatinínu (CrCl, vypočítaný podľa Cockcrofta a Gaulta), t.j. pre pacientov s CrCl 60 ml/min alebo 30 ml/min je expozícia (AUCτ,ss) afatinibu zvýšená o 13 % a 42 %, v uvedenom poradí a znížená o 6 % a 20 % u pacientov s CrCl 90 ml/min alebo
120 ml/min, v uvedenom poradí v porovnaní s pacientmi s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientov v celkovej analyzovanej populácii pacientov).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene identifikovaní podľa abnormálnych testov pečene neboli vo vzájomnom vzťahu zo žiadnou signifikantnou zmenou expozície afatinibu. Pre stredne ťažké a ťažké poškodenie funkcie pečene boli dostupné obmedzené údaje.

Ďalšie charakteristiky pacientov/vnútorné faktory
Ďalšie zistené charakteristiky pacientov/vnútorné faktory s významným vplyvom na expozíciu afatinibu boli: výkonnostné skóre ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalickej fosfatázy a celkových proteínov. Individuálne rozsahy účinkov týchto kovariantov sa považovali za klinicky nevýznamné.
Fajčenie v anamnéze, požívanie alkoholu (obmedzené údaje) alebo prítomnosť metastáz v pečeni nemali

významný vplyv na farmakokinetiku afatinibu.

Ďalšie informácie o interakciách liečivo-liečivo

Interakcie s transportnými systémami vychytávania liečiv
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície transportérov
OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, a OCT3 sa považujú za nepravdepodobné.

Interakcie s enzýmami cytochrómu P450 (CYP)
U ľudí sa zistilo, že enzýmy katalyzujúce metabolické reakcie hrajú zanedbateľnú úlohu v metabolizme afatinibu. Približne 2 % dávky afatinibu sa metabolizovalo prostredníctvom FMO3 a CYP3A4-závislá N-
demetylácia bola príliš nízka na kvantitatívnu analýzu. Afatinib nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov
CYP. Preto je nepravdepodobné, že tento liek bude interagovať s inými liekmi, ktoré sa modulujú alebo sa metabolizujú enzýmami CYP.

Účinok inhibície UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície UGT1A1 sa považujú za nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perorálne podanie jednorazových dávok myšiam a potkanom naznačilo nízky potenciál akútnej toxicity afatinibu. V štúdiách s perorálnym opakovaným podávaním do 26 týždňov u potkanov alebo do 52 týždňov
u morských prasiat sa identifikovali hlavné účinky na koži (dermálne zmeny, epiteliálna atrofia a folikulitída u potkanov), v gastrointestinálnom trakte (hnačka, erózie v žalúdku, epiteliálna atrofia u potkanov a mini prasiat) a na obličky (papilárna nekróza u potkanov). V závislosti od nálezov sa tieto zmeny vyskytli pri expozíciách nižších, v rozsahu alebo vyšších ako klinicky významné hladiny. Navyše sa u oboch druhov pozorovali rôzne orgánové farmakodynamicky sprostredkované atrofie epitelu.

Reprodukčná toxicita
Na základe mechanizmu účinku, všetky lieky cielené voči EGFR vrátane GIOTRIFU mali potenciál spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie embryo-fetálneho vývoja vykonané s afatinibom neodhalili žiadne známky teratogenity. Príslušná celková systémová expozícia (AUC) bola buď mierne vyššia (2,2-násobne u
potkanov) alebo nižšia (0,3-násobne u králikov) v porovnaní s hladinami u pacientov.

Rádiom značený afatinib, ktorý sa podával perorálne potkanom, na 11. deň laktácie prestupoval do materského mlieka samíc.

Štúdia fertility u samcov a samičiek potkanov do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na fertilitu. Celková systémová expozícia (AUC0-24) u samcov a samíc potkanov bola v rozsahu alebo bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (1,3-násobne a 0,51-násobne,
v uvedenom poradí).
Štúdia na potkanoch do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na
pre-/postnatálny vývoj. Najvyššia celková systémová expozícia (AUC0-24) u samíc potkanov bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (0,23-násobne).

Fototoxicita
In vitro 3T3 test fototoxicity potvrdil, že afatinib môže mať fototoxický potenciál.

Karcinogenita
Štúdie karcinogenity sa s GIOTRIFOM nevykonali.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460)
Bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551) Krospovidón typ A
Magnéziumstearát (E470b)

Film na obaľovanie Hypromelóza (E464) Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b) Polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC perforované jednodávkové blistre. Každý blister je zabalený spolu s vysúšadlom v laminovanom hliníkovom vrecku a obsahuje 7 x 1 filmom obalenú tabletu. Veľkosti balení so 7 x 1, 14 x 1 alebo
28 x 1 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/879/001
EU/1/13/879/002
EU/1/13/879/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

GIOTRIF 30 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 30 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 176 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tablety).

Tmavomodrá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta so skosenými hranami a s vyrazeným kódom
„T30“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

GIOTRIF je ako monoterapia indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKI (pozri časť
5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu GIOTRIFOM má začať a kontrolovať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby. Pred začatím liečby GIOTRIFOM sa má zistiť stav mutácie EGFR (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 40 mg jedenkrát denne.

Tento liek sa má užívať bez jedla. Jedlo sa nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne
1 hodinu po užití tohto lieku (pozri časti 4.5 a 5.2).

Liečba GIOTRIFOM má pokračovať do progresie ochorenia alebo dovtedy, kým ho už pacient viac netoleruje (pozri Tabuľku 1 nižšie).

Zvyšovanie dávky
Zvyšovanie dávky na maximum 50 mg/deň možno zvážiť u pacientov, ktorí znášajú dávku 40 mg/deň (t.j.
s absenciou hnačky, kožnej vyrážky, stomatitídy a iných nežiaducich reakcií podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich reakcií (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stupeň > 1)

počas prvých 3 týždňov. Dávka sa nesmie zvýšiť u žiadneho z pacientov s predtým zníženou dávkou. Maximálna denná dávka je 50 mg.

Úprava dávky pri nežiaducich reakciách
Symptomatické nežiaduce reakcie (napr. závažná/pretrvávajúca hnačka alebo nežiaduce reakcie súvisiace s kožou) možno úspešne zvládnuť prerušením liečby a znížením dávok alebo ukončením liečby GIOTRIFOM podľa prehľadu v Tabuľke 1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 1: Informácie o úprave dávky pri nežiaducich reakciách

CTCAEa Nežiaduce reakcie	Odporúčané dávkovanie
Stupeň 1 alebo Stupeň 2	Bez prerušeniab	Bez úpravy dávky
Stupeň 2 (dlhotrvajúcac alebo netolerovateľná) alebo Stupeň  > 3	Prerušiť do Stupňa 0/1 b	Pokračovať s dávkou zníženou o úbytok 10 mg d

a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich reakcií podľa National Cancer Institute (NCI)
b V prípade hnačky sa majú okamžite užiť antidiaroiká (napr. loperamid) a má sa pokračovať pri pretrvávajúcej hnačke až do zastavenia voľného pohybu čriev.
c > 48-hodinová hnačka a/alebo > 7-dňová vyrážka
d Ak pacient nemôže tolerovať 20 mg/deň, má sa zvážiť trvalé vysadenie GIOTRIFU

Intersticiálna pľúcna choroba (Interstitial Lung Disease, ILD) sa má zvážiť, ak sa u pacienta vyvíjajú akútne alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy, v prípade ktorých sa má liečba prerušiť až do vyhodnotenia. Ak sa diagnostikuje ILD, GIOTRIF sa musí vysadiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, má sa užiť v priebehu toho istého dňa, hneď ako si pacient spomenie. Ak je však nasledujúca plánovaná dávka do 8 hodín, potom sa musí vynechaná dávka preskočiť.

Používanie inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp)
Ak je potrebné užívanie inhibítorov P-gp, ich podanie sa má oddialiť, t.j. inhobítor P-gp sa má užiť v čase čo najvzdialenejšom od dávky GIOTRIFU. To znamená najlepšie s odstupom 6 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných dvakrát denne) alebo 12 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných jedenkrát denne) od GIOTRIFU (pozri časť 4.5).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť tohto lieku sa neskúmali v štúdii venovanej pacientom
s poškodením funkcie obličiek. Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Liečba u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Expozícia afatinibu nie je významne zmenená u pacientov s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým
(Child Pugh B) poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Tento liek sa neskúmal u pacientov s ťažkým (Child Pugh C) poškodením funkcie pečene. Liečba v tejto populácii sa neodporúča (pozri časť
4.4).

Pediatrická populácia
V indikácii NSCLC neexistuje žiadne relevantné použitie GIOTRIFU v pediatrickej populácii. Liečba detí alebo dospievajúcich týmto liekom sa preto neodporúča.

Spôsob podávania
Tento liek je na perorálne používanie. Tablety sa majú prehĺtať celé a zapiť vodou. Ak nie je možné prehĺtanie celých tabliet, môžu sa rozpustiť v približne 100 ml nesýtenej pitnej vody. Žiadne iné tekutiny sa

nesmú použiť. Tablety sa majú vložiť do vody bez rozdrvenia a občas zamiešať až do 15 minút, kým sa nerozpadnú na veľmi malé čiastočky. Disperzia sa musí okamžite vypiť. Pohár sa má vypláchnuť s približne
100 ml vody, ktorá sa má tiež vypiť. Disperziu možno tiež podať pomocou gastrickej sondy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na afatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu mutácie EGFR
Pri hodnotení stavu mutácie EGFR u pacienta je dôležité zvoliť dobre validovanú a jednoznačnú metodológiu, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym zisteniam.

Hnačka
Počas liečby GIOTRIFOM sa hlásila hnačka vrátane ťažkej hnačky (pozri časť 4.8). Hnačka môže mať za následok dehydratáciu s poškodením funkcie obličiek alebo bez neho, čo vedie v zriedkavých prípadoch
k fatálnym následkom. Hnačka sa zvyčajne vyskytla v priebehu prvých 2-týždňov liečby. Stupeň 3 hnačky sa najčastejšie vyskytol v priebehu prvých 6-týždňov liečby.

Je dôležitý proaktívny manažment hnačky vrátane dostatočnej hydratácie v kombinácii s antidiaroikami osobitne v priebehu prvých 6 týždňov liečby a má sa začať pri prvých znakoch hnačky. Majú sa použiť antidiaroiká (napr. loperamid) a ak je to nevyhnutné, ich dávka sa má zvýšiť na najvyššiu odporúčanú schválenú dávku. Antidiaroikum musí byť jednoducho dostupné pre pacientov tak, aby bolo možné liečbu začať pri prvých znakoch hnačky a pokračovať v nej až do zastavenia voľného pohybu čriev na 12 hodín. U pacientov s ťažkou hnačkou sa môže vyžadovať prerušenie liečby a zníženie dávky GIOTRIFU alebo vysadenie liečby GIOTRIFOM (pozri časť 4.2). Pacienti, ktorí budú dehydrovaní, si môžu vyžadovať intravenózne podanie elektrolytov a tekutín.

Nežiaduce účinky súvisiace s kožou
U pacientov liečených týmto liekom sa hlásila vyrážka/akné (pozri časť 4.8). Vo všeobecnosti sa vyrážka prejavuje ako mierna až stredne ťažká erytematózna a akneiformná vyrážka, ktorá sa môže vyskytnúť alebo zhoršiť v oblastiach vystavených slnku. Pacientom, ktorí sa vystavujú slnku, sa odporúča nosiť ochranné oblečenie a používať opaľovací krém. Skorá intervencia (ako sú emolienty, antibiotiká) pri dermatologických reakciách môže pomôcť pri pokračovaní liečby GIOTRIFOM. Pacienti s ťažkými kožnými reakciami si môžu vyžadovať aj dočasné prerušenie liečby, zníženia dávky (pozri časť 4.2), ďalšiu terapeutickú intervenciu a odporučenie špecialistovi so skúsenosťami v manažmente týchto dermatologických účinkov.

Hlásili sa bulózne, pľuzgierové a exfoliatívne kožné ochorenia vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyvinú ťažké bulózne, pľuzgierové alebo exfoliatívne stavy, liečba týmto liekom sa má prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.8).

Ženské pohlavie, nižšia telesná hmotnosťa existujúce poškodenie funkcie obličiek
Vyššia expozícia afatinibu sa pozorovala u žien, pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou a u tých, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek (pozri časť 5.2). Toto môže viesť k vyššiemu riziku vývoja nežiaducich reakcií osobitne hnačky, vyrážky/akné a stomatitídy. U pacientov s týmito rizikovými faktormi sa odporúča starostlivý monitoring.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)
U pacientov, ktorí dostávali GIOTRIF na liečbu NSCLC boli hlásenia ILD alebo nežiaducich reakcií podobných ILD (ako je infiltrácia pľúc, pneumonitída, syndróm akútnej respiračnej tiesne, alergická alveolitída) vrátane úmrtí. Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % z viac než 3 800 liečených pacientov. CTCAE Stupeň ≥ 3 nežiaducich reakcií podobných ILD sa hlásil u 0,5 % pacientov. Pacienti s ILD v anamnéze sa neskúmali.

Má sa vykonať dôkladné zhodnotenie všetkých pacientov s akútnym nástupom a/alebo nevysvetliteľným zhoršením pľúcnych symptómov (dyspnoe, kašeľ, horúčka), aby sa vylúčila ILD. Liečba týmto liekom sa musí až do preskúmania týchto symptómov vysadiť. Ak sa diagnostikuje ILD, liečba GIOTRIFOM sa musí natrvalo ukončiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.2).

Ťažké poškodenie funkcie pečene
Počas liečby týmto liekom sa hlásilo zlyhanie pečene vrátane úmrtí u menej než 1 % pacientov. U týchto pacientov zahŕňali súbežne sa vyskytujúce faktory existujúce ochorenie pečene a/alebo komorbidity súvisiace s progresiou existujúcej malignity. U pacientov s existujúcim ochorením pečene sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia funkcie pečene. Stupeň 3 nárastu alanínaminotransferázy (ALT)
a aspartátaminotransferázy (AST) sa pozoroval u 2,4 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov liečených 40 mg/deň, a bol asi 3,5-násobne vyšší u pacientov s abnormálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu funkcie pečene, môže byť nevyhnutné prerušenie užívania (pozri časť 4.2). U pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažké poškodenie funkcie pečene počas užívania GIOTRIFU, sa musí liečba ukončiť.

Keratitída
Symptómy, ako je akútny alebo zhoršujúci sa očný zápal, lakrimácia, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oči, sa majú promptne odporučiť na vyšetrenie oftalmológovi špecialistovi. Ak sa potvrdí diagnóza ulceratívnej keratitídy, liečba sa musí prerušiť alebo ukončiť. Ak sa diagnostikuje
keratitída, pomer prínosu voči rizikám pokračovania liečby sa má starostlivo zvážiť. Tento liek sa má
používať s opatrnosťou u pacientov s keratitídou, ulceratívnou keratitídou alebo závažným syndrómom suchého oka v anamnéze. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikový faktor keratitídy a ulcerácie (pozri časť 4.8).

Funkcia ľavej komory
Dysfunkcia ľavej komory sa spájala s inhibíciou HER2. Na základe dostupných údajov z klinickej štúdie nie sú žiadne náznaky, že tento liek má nežiaduci účinok na kontraktilitu srdca. Tento liek sa však neskúmal
u pacientov s abnormálnou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) ani u tých, ktorí majú významné ochorenie srdca v anamnéze. U pacientov so srdcovými rizikovými faktormi a so stavmi, ktoré môžu ovplyvniť LVEF, sa má zvážiť monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF na začiatku a počas liečby.
U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyvinú relevantné znaky/symptómy ochorenia srdca, sa má zvážiť
monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF.

U pacientov s ejekčnou frakciou pod stanovenú dolnú hranicu normy sa má zvážiť konzultácia u kardiológa ako aj prerušenie či ukončenie liečby.

Interakcie P-glykoproteínu (P-gp)
Súbežná liečba silnými induktormi P-gp môže znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.5).

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s transportnými systémami liečiv
Účinky inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) na afatinib In vitro štúdie potvrdili, že afatinib je substrátom pre P-gp a BCRP. Keď sa silný inhibítor P-gp a BCRP ritonavir (200 mg dvakrát denne počas 3 dní) podával 1 hodinu pred jednorazovou dávkou 20 mg GIOTRIFU, expozícia afatinibu sa zvýšila o 48 % (plochy pod krivkou (AUC0-∞)) a o 39 % (maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax)). Na rozdiel od toho, ak sa ritonavir podával súbežne alebo 6 hodín po
40 mg GIOTRIFU, relatívna biologická dostupnosť afatinibu bola 119 % (AUC0-∞) a 104 % (Cmax) a 111 %
(AUC0-∞) a 105 % (Cmax), v uvedenom poradí. Preto sa odporúča oddialiť podávanie silných inhibítorov P-gp
(vrátane, ale nie len ritonavir, cyklosporín A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, verapamil, chinidín,
takrolimus, nelfinavir, sakvinavir a amiodarón) pokiaľ možno o 6 hodín alebo 12 hodín pred alebo po

GIOTRIFE (pozri časť 4.2).

Účinky induktorov P-gp na afatinib
U pacientov predtým liečených rifampicínom (600 mg jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom
P-gp, sa po podaní jednorazovej dávky 40 mg GIOTRIFU znížila plazmatická expozícia afatinibu o 34 % (AUC0-∞) a o 22 % (Cmax). Silné induktory P-gp (vrátane, ale nie len rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.4).

Účinky afatinibu na substráty P-gp
Na základe údajov in vitro je afatinib stredne silný inhibítor P-gp. Na základe klinických údajov sa však považuje za nepravdepodobné, že liečba GIOTRIFOM bude viesť k zmenám plazmatických koncentrácií iných substrátov P-gp.

Interakcie s BCRP
In vitro štúdie naznačili, že afatinib je substrátom a inhibítorom transportéra BCRP. Afatinib môže zvýšiť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov BCRP (vrátane, ale nie len rosuvastatín a sulfasalazín).

Účinok jedla na afatinib
Súbežné podávanie jedla s vysokým obsahom tuku a GIOTRIFU malo za následok významné zníženie expozície afatinibu o asi 50 % čo sa týka Cmax a o 39 % čo sa týka AUC0-∞. Tento liek sa má podávať bez jedla (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku
Ženám v plodnom veku sa má ako bezpečnostné opatrenie odporučiť, aby sa vyvarovali otehotneniu počas užívania GIOTRIFU. Počas liečby a minimálne 1 mesiac po poslednej dávke sa majú používať adekvátne kontraceptívne metódy.

Gravidita
Mechanicky, všetky lieky cielené voči EGFR majú potenciál spôsobiť poškodenie plodu.
Štúdie na zvieratách s afatinibom nenaznačili priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne znaky teratogenity až do
a vrátane hladín dávok letálnych pre matku. Nežiaduce zmeny boli obmedzené na hladiny toxických dávok.
Systémové expozície dosiahnuté u zvierat však boli buď v podobnom rozsahu alebo pod hladinami pozorovanými u ľudí (pozri časť 5.3).

Čas potrebný na úplnú elimináciu afatinibu nie je známy. K dispozícii nie sú údaje alebo je obmedzené množstvo údajov o použití tohto lieku u gravidných žien. Preto nie je známe riziko pre ľudí. Ak sa použije počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania alebo po skončení užívania GIOTRIFU, má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Laktácia
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách potvrdili, že sa afatinib vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Na základe toho je pravdepodobné, že sa afatinib vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Matkám sa má odporučiť, aby počas užívania tohto lieku nedojčili.

Fertilita
Štúdie fertility s ľuďmi sa s afatinibom nevykonali. Dostupné predklinické toxikologické údaje potvrdili účinky na reprodukčné orgány pri vyšších dávkach (pozri časť 5.3). Preto nemožno vylúčiť nežiaduci účinok liečby týmto liekom na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

GIOTRIF má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby sa hlásili u niektorých pacientov nežiaduce účinky na očiach (konjunktivitída, syndróm suchého oka, keratitída) (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosti pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Druhy nežiaducich reakcií (adverse reactions, ADRs) sa vo všeobecnosti spájali s inhibičným mechanizmom účinku afatinibu na EGFR. Zhrnutie všetkých nežiaducich reakcií na liek je uvedené v Tabuľke 2. Najčastejšími ADRs boli hnačka a nežiaduce príhody súvisiace s kožou (pozri časť 4.4) ako aj stomatitída a paronychia (pozri tiež Tabuľku 3). Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % pacientov liečených afatinibom. Celkovo viedlo zníženie dávky (pozri časť 4.2) k nižšej frekvencii častých nežiaducich reakcií.

U pacientov liečených GIOTRIFOM 40 mg zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek sa vyskytlo u 57 % pacientov. Ukončenie liečby bolo z dôvodu nežiaducej reakcie hnačka 1,3 % a vyrážky/akné 0 %.

Boli zaznamenané stavy bulóznych, pľuzgierovitých a exfoliatívnych kožných lézií vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm, hoci v týchto prípadoch existovali možné alternatívne etiológie.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Tabuľka 2 sumarizuje frekvencie nežiaducich reakcií na liek zhromaždených zo všetkých klinických štúdií s
NSCLC s dennými dávkami GIOTRIF 40 mg (N=497) alebo 50 mg (N=1638) ako monoterapia.
Nasledovné termíny sa používajú v stupnici frekvencií nežiaducich reakcií na liek: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií na liek podľa kategórií frekvencie

Telesný systém	Veľmi časté (   1/10)	Časté (   1/100 až <1/10)	Menej časté (   1/1000 až < 1/100)
Infekcie a nákazy	Paronychia1	Cystitída
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Dehydratácia Hypokaliémia
Poruchy nervového systému		Dysgeúzia
Poruchy oka		Konjunktivitída Syndróm suchého oka	Keratitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa	Rinorea	Intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Stomatitída2	Dyspepsia Zápal pery
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšená alanínamino- transferáza Zvýšená aspartát- aminotransferáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Svrbenie5 Suchá koža6	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		Poškodenie funkcie obličiek/ Zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Znížená telesná hmotnosť

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus
6 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek u pacientov liečených GIOTRIFOM, ktoré sa vyskytli u minimálne
10 % pacientov v klinickej štúdii LUX-Lung 3 sú zhrnuté podľa stupňa všeobecných kritérií toxicity - National Cancer Institute (NCI-CTC) v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 3

	GIOTRIF (40 mg/deň) N=229			Pemetrexed/ Cisplatina N=111
Stupeň NCI-CTC	Akýkoľ- vek stupeň	3	4	Akýkoľ- vek stupeň	3	4
Preferovaný termín MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infekcie a nákazy
Paronychia1	57,6	11,4	0	0	0	0
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka Stomatitída2 Zápal pery	95,2 69,9 12,2	14,4 8,3 0	0 0,4 0	15,3 13,5 0,9	0 0,9 0	0 0 0
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Suchá koža5 Svrbenie6	70,3 34,9 29,7 19,2	14 2,6 0,4 0,4	0 0 0 0	6,3 0 1,8 0,9	0 0 0 0	0 0 0 0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zníženie telesnej hmotnosti	10,5	0	0	9,0	0	0

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu
6 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

Abnormality funkčných testov pečene
Abnormality funkčných testov pečene (vrátane zvýšenej ALT a AST) sa pozorovali u pacientov, ktorí užívali
GIOTRIF 40 mg. Tieto zvýšenia boli prevažne prechodné a neviedli k ukončeniu liečby. Stupeň 2 (> 2,5 až
5,0-násobok nad hornú hranicu normy (ULN)) zvýšenia ALT sa vyskytol u < 8 % pacientov liečených týmto liekom. Stupeň 3 (> 5,0 až 20,0-násobok ULN) zvýšenia sa vyskytol u < 4 % pacientov liečených GIOTRIFOM (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Najvyššia dávka afatinibu skúmaná na obmedzenom počte pacientov vo fáze I klinických štúdií bola 160 mg jedenkrát denne počas 3 dní a 100 mg jedenkrát denne počas 2 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované pri týchto dávkach boli primárne dermatologické (vyrážka/akné) a gastrointestinálne udalosti (predovšetkým hnačka). Predávkovanie u 2 zdravých dospievajúcich sa u každého týkalo požitia 360 mg afatinibu (ako súčasť kombinovaného požitia liekov) a spájalo sa nežiaducimi udalosťami nauzeou, vracaním, asténiou,

závratom, bolesťou hlavy, bolesťou brucha a zvýšenou amylázou (< 1,5-násobok ULN). Obidvaja jedinci sa zotavili z týchto nežiaducich udalostí.

Liečba
Na predávkovanie týmto liekom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípadoch podozrení na predávkovanie, sa GIOTRIF nesmie podať a má sa začať podporná liečba.

Ak je to indikované, možno dosiahnuť elimináciu neabsorbovaného afatinibu vracaním alebo výplachom žalúdka.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE13. Mechanizmus účinku
Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB. Afatinib sa kovalentne viaže na a
ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4.

Farmakodynamické účinky

Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie
a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc.

Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Tumory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R) a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom
v predklinických a klinických podmienkach.

Afatinib si uchováva signifikantnú protinádorovú aktivitu v líniách buniek NSCLC in vitro a/alebo na modeloch nádorov in vivo (xenografty alebo transgenetické modely) riadených pomocou mutantov izoforiem EGFR známych rezistenciou na reverzibilné inhibítory EGFR erlotinib a gefitinib, ako je T790M alebo T854A. Klinicky sa dokázala aj aktivita v tumoroch s prítomnou mutáciou v exóne 20 T790M. Obmedzené predklinické a/alebo klinické aktivity sa pozorovali v tumoroch NSCLC s inzerčnými mutáciami v exóne 20.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

LUX-Lung 3

®

V režime liečby prvej línie sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v globálnej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných
mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR) (TheraScreen : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu GIOTRIFOM
40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina.
Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa
ECOG na začiatku bol 0 (39 %) alebo 1 (61 %), 26% bolo belochov a 72 % bolo Ázijcov.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia.V čase primárnej analýzy sa o celkovo 45 (20 %) pacientoch liečených GIOTRIFOM a 3 (3 %) pacientoch liečených chemoterapiou vedelo, že prežijú a budú bez progresie ochorenia a sú zohľadnení na Obrázku 1 a v Tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v štúdii
LUX-Lung 3 (Celková populácia)

Počet pacientov v ohrození

Čas do progresie ochorenia (mesiace)

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti GIOTRIFU voči pemetrexedu/cisplatine v štúdii LUX-Lung 3 založené na
primárnej analýze (Nezávislé hodnotenie)

GIOTRIF (N=230) Pemetrexed/ Cisplatina (N=115) Hazard ratio (HR)/ Odds ratio (OR) (95%CI) p-hodnota PFS, Celková populácia štúdieMesiace (medián) 1-ročná miera PFS 11,1 46,5% 6,9 22,0% HR 0,58 (0,43-0,78) - 0,0004 - Objektívna miera odpovede (CR+PR) 1 56,1% 22,6% OR 4,66 (2,77-7,83) <0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián)2 28,1 28,2 HR 0,91 (0,66-1,25) 0,55

1 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď
2 Aktualizovaná analýza OS z januára 2013

Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (Del 19, L858R) bol pre GIOTRIF (N=204)
a chemoterapiu (N=104) medián PFS 13,6 mesiaca voči 6,9 mesiacom (HR 0,47; 95 % CI
0,34-0,65; p<0,0001) a medián OS bol 30,3 mesiaca voči 26,2 mesiacom
(HR 0,82; 95 % CI 0,59-1,14; p=0,2244).

Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením symptómov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (pozri Tabuľka 5). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, spoločenské a kognitívne činnosti boli časom významne lepšie pre GIOTRIF.

Tabuľka 5: Výsledky symptómov pre GIOTRIF voči chemoterapii v štúdii LUX-Lung 3 (EORTC QLQ-C30
& QLQ-LC13)

Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so zlepšením a 67 % voči 60 %; p=0,2444 64 % voči 50 %; p=0,0103 59 % voči 48 %; p=0,0513 Oddialenie času do zhoršenia (mesiace)a NRb voči 8,0 HR 0,60; p=0,0072 10,3 voči 2,9 HR 0,68; p=0,0145 4,2 voči 3,1 HR 0,83; p=0,1913

a hodnoty uvedené pre GIOTRIF voči chemoterapii
b NR= nedosiahnuté

LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 bola jednoramenná klinická štúdia fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKI so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N=61) alebo druhej línie liečby (N=68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U
61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdilo ORR 65,6 % a DCR bolo podľa nezávislého
hodnotenia 86,9 %. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia 12,0 mesiacov. Účinnosť bola podobne vyššia v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N=68; ORR 57,4 %; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov (v uvedenom poradí).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v NSCLC indikáciách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní GIOTRIFU sa pozorovali Cmax afatinibu približne 2 až 5 hodín po podaní dávky. Cmax a AUC0-∞ sa zvýšili trochu viac než proporcionálne v rozsahu dávky od 20 mg do 50 mg GIOTRIFU. Systémová expozícia afatinibu sa znížila o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞) pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických skúšok s rôznymi typmi nádorov sa pozorovalo priemerné zníženie AUCτ,ss
o 26 %, ak sa konzumovala potrava v priebehu 3 hodín pred alebo 1 hodiny po užití GIOTRIFU. Preto sa
potrava nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne 1 hodinu po užití GIOTRIFU (pozri časti
4.2 a 4.5).

Distribúcia
In vitro je väzba afatinibu na ľudské plazmatické proteíny približne 95 %. Afatinib sa viaže na proteíny nekovalentne (tradičná väzba proteínov) aj kovalentne.

Biotransformácia
Metabolické reakcie katalyzované enzýmami hrajú zanedbateľnú úlohu pri afatinibe in vivo. Kovalentné zlúčeniny s proteínmi boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi afatinibu.

Eliminácia
U ľudí je vylučovanie afatinibu primárne prostredníctvom stolice. Po podaní perorálneho roztoku 15 mg afatinibu sa 85,4 % dávky vylúčilo v stolici a 4,3 % v moči. Základné liečivo afatinib predstavovalo 88 % vylúčenej dávky. Terminálny polčas afatinibu bol približne 37 hodín. Plazmatické koncentrácie afatinibu
v rovnovážnom stave sa dosiahli v priebehu 8 dní po opakovanom podávaní afatinibu, čo viedlo ku
2,77-násobnej (AUC0-∞) a 2,11-násobnej (Cmax) kumulácii.

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek
Menej než 5 % jednorazovej dávky afatinibu sa vylúčilo prostredníctvom obličiek. Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť GIOTRIFU sa špeciálne u pacientov s poškodením funkcie obličiek neskúmali. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov sa nezdá nevyhnutná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (pozri „Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie
a časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
Afatinib sa eliminuje hlavne vylučovaním v žlči/stolici. Jedinci s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým (Child Pugh B) poškodením funkcie pečene mali podobnú expozíciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi po jednorazovej dávke 50 mg GIOTRIFU. Je to s súlade s populačnými farmakokinetickými
údajmi získanými z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov (pozri “Populačná farmakokinetická
analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie). Zdá sa, že nie je nevyhnutná žiadna začiatočná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2). Farmakokinetika afatinibu sa neskúmala u jedincov s ťažkou (Child Pugh C) dysfunkciou pečene (pozri časť
4.4).

Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov
Populačná farmakokinetická analýza sa vykonala s 927 pacientmi s nádorom (764 s NSCLC), ktorí dostávali monoterapiu GIOTRIFOM. Pri žiadnom z nasledovných testovaných kovariantov sa začiatočná úprava
dávky nepovažovala za nevyhnutnú.

Vek
Na farmakokinetiku afatinibu sa nepozoroval žiaden významný vplyv veku (rozsah: 28 rokov - 87 rokov).

Telesná hmotnosť
Plazmatická expozícia (AUCτ,ss) sa zvýšila o 26 % u 42 kg pacienta (2,5. percentilov) a znížila sa o 22 % u
95 kg pacienta (97,5. percentilov) v porovnaní s pacientom vážiacim 62 kg (medián telesnej hmotnosti
pacientov v celkovej populácii pacientov).

Pohlavie
Ženy mali o 15 % vyššiu plazmatickú expozíciu (AUCτ,ss, upravená telesná hmotnosť) než muži.

Rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá rasa vplyv na farmakokinetiku afatinibu zahŕňajúc pacientov azijskej, bielej a čiernej rasy. Údaje o čiernej rase sú obmedzené.

Poškodenie funkcie obličiek
Expozícia afatinibu sa mierne zvýšila pri znižujúcom sa klírense kreatinínu (CrCl, vypočítaný podľa Cockcrofta a Gaulta), t.j. pre pacientov s CrCl 60 ml/min alebo 30 ml/min je expozícia (AUCτ,ss) afatinibu zvýšená o 13 % a 42 %, v uvedenom poradí a znížená o 6 % a 20 % u pacientov s CrCl 90 ml/min alebo
120 ml/min, v uvedenom poradí v porovnaní s pacientmi s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientov v celkovej analyzovanej populácii pacientov).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene identifikovaní podľa abnormálnych testov pečene neboli vo vzájomnom vzťahu zo žiadnou signifikantnou zmenou expozície afatinibu. Pre stredne ťažké a ťažké poškodenie funkcie pečene boli dostupné obmedzené údaje.

Ďalšie charakteristiky pacientov/vnútorné faktory
Ďalšie zistené charakteristiky pacientov/vnútorné faktory s významným vplyvom na expozíciu afatinibu boli: výkonnostné skóre ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalickej fosfatázy a celkových proteínov. Individuálne rozsahy účinkov týchto kovariantov sa považovali za klinicky nevýznamné.
Fajčenie v anamnéze, požívanie alkoholu (obmedzené údaje) alebo prítomnosť metastáz v pečeni nemali

významný vplyv na farmakokinetiku afatinibu.

Ďalšie informácie o interakciách liečivo-liečivo

Interakcie s transportnými systémami vychytávania liečiv
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície transportérov
OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, a OCT3 sa považujú za nepravdepodobné.

Interakcie s enzýmami cytochrómu P450 (CYP)
U ľudí sa zistilo, že enzýmy katalyzujúce metabolické reakcie hrajú zanedbateľnú úlohu v metabolizme afatinibu. Približne 2 % dávky afatinibu sa metabolizovalo prostredníctvom FMO3 a CYP3A4-závislá N-
demetylácia bola príliš nízka na kvantitatívnu analýzu. Afatinib nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov
CYP. Preto je nepravdepodobné, že tento liek bude interagovať s inými liekmi, ktoré sa modulujú alebo sa metabolizujú enzýmami CYP.

Účinok inhibície UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície UGT1A1 sa považujú za nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perorálne podanie jednorazových dávok myšiam a potkanom naznačilo nízky potenciál akútnej toxicity afatinibu. V štúdiách s perorálnym opakovaným podávaním do 26 týždňov u potkanov alebo do 52 týždňov
u morských prasiat sa identifikovali hlavné účinky na koži (dermálne zmeny, epiteliálna atrofia a folikulitída u potkanov), v gastrointestinálnom trakte (hnačka, erózie v žalúdku, epiteliálna atrofia u potkanov a mini prasiat) a na obličky (papilárna nekróza u potkanov). V závislosti od nálezov sa tieto zmeny vyskytli pri expozíciách nižších, v rozsahu alebo vyšších ako klinicky významné hladiny. Navyše sa u oboch druhov pozorovali rôzne orgánové farmakodynamicky sprostredkované atrofie epitelu.

Reprodukčná toxicita
Na základe mechanizmu účinku, všetky lieky cielené voči EGFR vrátane GIOTRIFU mali potenciál spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie embryo-fetálneho vývoja vykonané s afatinibom neodhalili žiadne známky teratogenity. Príslušná celková systémová expozícia (AUC) bola buď mierne vyššia (2,2-násobne u
potkanov) alebo nižšia (0,3-násobne u králikov) v porovnaní s hladinami u pacientov.

Rádiom značený afatinib, ktorý sa podával perorálne potkanom, na 11. deň laktácie prestupoval do materského mlieka samíc.

Štúdia fertility u samcov a samičiek potkanov do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na fertilitu. Celková systémová expozícia (AUC0-24) u samcov a samíc potkanov bola v rozsahu alebo bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (1,3-násobne a 0,51-násobne,
v uvedenom poradí).
Štúdia na potkanoch do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na
pre-/postnatálny vývoj. Najvyššia celková systémová expozícia (AUC0-24) u samíc potkanov bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (0,23-násobne).

Fototoxicita
In vitro 3T3 test fototoxicity potvrdil, že afatinib môže mať fototoxický potenciál.

Karcinogenita
Štúdie karcinogenity sa s GIOTRIFOM nevykonali.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460)
Bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551) Krospovidón typ A
Magnéziumstearát (E470b)

Film na obaľovanie Hypromelóza (E464) Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b) Polysorbát 80 (E433)
Indigokarmín (E132), oxid hlinitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC perforované jednodávkové blistre. Každý blister je zabalený spolu s vysúšadlom v laminovanom hliníkovom vrecku a obsahuje 7 x 1 filmom obalenú tabletu. Veľkosti balení so 7 x 1, 14 x 1 alebo
28 x 1 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/879/004
EU/1/13/879/005
EU/1/13/879/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

GIOTRIF 40 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 40 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 235 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tablety).

Bledomodrá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta so skosenými hranami a s vyrazeným kódom
„T40“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

GIOTRIF je ako monoterapia indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKI (pozri časť
5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu GIOTRIFOM má začať a kontrolovať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby. Pred začatím liečby GIOTRIFOM sa má zistiť stav mutácie EGFR (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 40 mg jedenkrát denne.

Tento liek sa má užívať bez jedla. Jedlo sa nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne
1 hodinu po užití tohto lieku (pozri časti 4.5 a 5.2).

Liečba GIOTRIFOM má pokračovať do progresie ochorenia alebo dovtedy, kým ho už pacient viac netoleruje (pozri Tabuľku 1 nižšie).

Zvyšovanie dávky
Zvyšovanie dávky na maximum 50 mg/deň možno zvážiť u pacientov, ktorí znášajú dávku 40 mg/deň (t.j.
s absenciou hnačky, kožnej vyrážky, stomatitídy a iných nežiaducich reakcií podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich reakcií (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stupeň > 1)

počas prvých 3 týždňov. Dávka sa nesmie zvýšiť u žiadneho z pacientov s predtým zníženou dávkou. Maximálna denná dávka je 50 mg.

Úprava dávky pri nežiaducich reakciách
Symptomatické nežiaduce reakcie (napr. závažná/pretrvávajúca hnačka alebo nežiaduce reakcie súvisiace s kožou) možno úspešne zvládnuť prerušením liečby a znížením dávok alebo ukončením liečby GIOTRIFOM podľa prehľadu v Tabuľke 1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 1: Informácie o úprave dávky pri nežiaducich reakciách

CTCAEa Nežiaduce reakcie	Odporúčané dávkovanie
Stupeň 1 alebo Stupeň 2	Bez prerušeniab	Bez úpravy dávky
Stupeň 2 (dlhotrvajúcac alebo netolerovateľná) alebo Stupeň  > 3	Prerušiť do Stupňa 0/1 b	Pokračovať s dávkou zníženou o úbytok 10 mg d

a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich reakcií podľa National Cancer Institute (NCI)
b V prípade hnačky sa majú okamžite užiť antidiaroiká (napr. loperamid) a má sa pokračovať pri pretrvávajúcej hnačke až do zastavenia voľného pohybu čriev.
c > 48-hodinová hnačka a/alebo > 7-dňová vyrážka
d Ak pacient nemôže tolerovať 20 mg/deň, má sa zvážiť trvalé vysadenie GIOTRIFU

Intersticiálna pľúcna choroba (Interstitial Lung Disease, ILD) sa má zvážiť, ak sa u pacienta vyvíjajú akútne alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy, v prípade ktorých sa má liečba prerušiť až do vyhodnotenia. Ak sa diagnostikuje ILD, GIOTRIF sa musí vysadiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, má sa užiť v priebehu toho istého dňa, hneď ako si pacient spomenie. Ak je však nasledujúca plánovaná dávka do 8 hodín, potom sa musí vynechaná dávka preskočiť.

Používanie inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp)
Ak je potrebné užívanie inhibítorov P-gp, ich podanie sa má oddialiť, t.j. inhibítor P-gp sa má užiť v čase čo najvzdialenejšom od dávky GIOTRIFU. To znamená najlepšie s odstupom 6 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných dvakrát denne) alebo 12 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných jedenkrát denne) od GIOTRIFU (pozri časť 4.5).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť tohto lieku sa neskúmali v štúdii venovanej pacientom
s poškodením funkcie obličiek. Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Liečba u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Expozícia afatinibu nie je významne zmenená u pacientov s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým
(Child Pugh B) poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Tento liek sa neskúmal u pacientov s ťažkým (Child Pugh C) poškodením funkcie pečene. Liečba v tejto populácii sa neodporúča (pozri časť
4.4).

Pediatrická populácia
V indikácii NSCLC neexistuje žiadne relevantné použitie GIOTRIFU v pediatrickej populácii. Liečba detí alebo dospievajúcich týmto liekom sa preto neodporúča.

Spôsob podávania
Tento liek je na perorálne používanie. Tablety sa majú prehĺtať celé a zapiť vodou. Ak nie je možné prehĺtanie celých tabliet, môžu sa rozpustiť v približne 100 ml nesýtenej pitnej vody. Žiadne iné tekutiny sa

nesmú použiť. Tablety sa majú vložiť do vody bez rozdrvenia a občas zamiešať až do 15 minút, kým sa nerozpadnú na veľmi malé čiastočky. Disperzia sa musí okamžite vypiť. Pohár sa má vypláchnuť s približne
100 ml vody, ktorá sa má tiež vypiť. Disperziu možno tiež podať pomocou gastrickej sondy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na afatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu mutácie EGFR
Pri hodnotení stavu mutácie EGFR u pacienta je dôležité zvoliť dobre validovanú a jednoznačnú metodológiu, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym zisteniam.

Hnačka
Počas liečby GIOTRIFOM sa hlásila hnačka vrátane ťažkej hnačky (pozri časť 4.8). Hnačka môže mať za následok dehydratáciu s poškodením funkcie obličiek alebo bez neho, čo vedie v zriedkavých prípadoch
k fatálnym následkom. Hnačka sa zvyčajne vyskytla v priebehu prvých 2-týždňov liečby. Stupeň 3 hnačky sa najčastejšie vyskytol v priebehu prvých 6-týždňov liečby.

Je dôležitý proaktívny manažment hnačky vrátane dostatočnej hydratácie v kombinácii s antidiaroikami osobitne v priebehu prvých 6 týždňov liečby a má sa začať pri prvých znakoch hnačky. Majú sa použiť antidiaroiká (napr. loperamid) a ak je to nevyhnutné, ich dávka sa má zvýšiť na najvyššiu odporúčanú schválenú dávku. Antidiaroikum musí byť jednoducho dostupné pre pacientov tak, aby bolo možné liečbu začať pri prvých znakoch hnačky a pokračovať v nej až do zastavenia voľného pohybu čriev na 12 hodín. U pacientov s ťažkou hnačkou sa môže vyžadovať prerušenie liečby a zníženie dávky GIOTRIFU alebo vysadenie liečby GIOTRIFOM (pozri časť 4.2). Pacienti, ktorí budú dehydrovaní si môžu vyžadovať intravenózne podanie elektrolytov a tekutín.

Nežiaduce účinky súvisiace s kožou
U pacientov liečených týmto liekom sa hlásila vyrážka/akné (pozri časť 4.8). Vo všeobecnosti sa vyrážka prejavuje ako mierna až stredne ťažká erytematózna a akneiformná vyrážka, ktorá sa môže vyskytnúť alebo zhoršiť v oblastiach vystavených slnku. Pacientom, ktorí sa vystavujú slnku, sa odporúča nosiť ochranné oblečenie a používať opaľovací krém. Skorá intervencia (ako sú emolienty, antibiotiká) pri dermatologických reakciách môže pomôcť pri pokračovaní liečby GIOTRIFOM. Pacienti s ťažkými kožnými reakciami si môžu vyžadovať aj dočasné prerušenie liečby, zníženia dávky (pozri časť 4.2), ďalšiu terapeutickú intervenciu a odporučenie špecialistovi so skúsenosťami v manažmente týchto dermatologických účinkov.

Hlásili sa bulózne, pľuzgierové a exfoliatívne kožné ochorenia vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyvinú ťažké bulózne, pľuzgierové alebo exfoliatívne stavy, liečba týmto liekom sa má prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.8).

Ženské pohlavie, nižšia telesná hmotnosťa existujúce poškodenie funkcie obličiek
Vyššia expozícia afatinibu sa pozorovala u žien, pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou a u tých, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek (pozri časť 5.2). Toto môže viesť k vyššiemu riziku vývoja nežiaducich reakcií osobitne hnačky, vyrážky/akné a stomatitídy. U pacientov s týmito rizikovými faktormi sa odporúča starostlivý monitoring.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)
U pacientov, ktorí dostávali GIOTRIF na liečbu NSCLC, boli hlásenia ILD alebo nežiaducich reakcií podobných ILD (ako je infiltrácia pľúc, pneumonitída, syndróm akútnej respiračnej tiesne, alergická alveolitída) vrátane úmrtí. Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % z viac než 3 800 liečených pacientov. CTCAE Stupeň ≥ 3 nežiaducich reakcií podobných ILD sa hlásil u 0,5 % pacientov. Pacienti s ILD v anamnéze sa neskúmali.

Má sa vykonať dôkladné zhodnotenie všetkých pacientov s akútnym nástupom a/alebo nevysvetliteľným zhoršením pľúcnych symptómov (dyspnoe, kašeľ, horúčka), aby sa vylúčila ILD. Liečba týmto liekom sa musí až do preskúmania týchto symptómov vysadiť. Ak sa diagnostikuje ILD, liečba GIOTRIFOM sa musí natrvalo ukončiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.2).

Ťažké poškodenie funkcie pečene
Počas liečby týmto liekom sa hlásilo zlyhanie pečene vrátane úmrtí u menej než 1 % pacientov. U týchto pacientov zahŕňali súbežne sa vyskytujúce faktory existujúce ochorenie pečene a/alebo komorbidity súvisiace s progresiou existujúcej malignity. U pacientov s existujúcim ochorením pečene sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia funkcie pečene. Stupeň 3 nárastu alanínaminotransferázy (ALT)
a aspartátaminotransferázy (AST) sa pozoroval u 2,4 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov liečených 40 mg/deň, a bol asi 3,5-násobne vyšší u pacientov s abnormálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu funkcie pečene, môže byť nevyhnutné prerušenie užívania (pozri časť 4.2). U pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažké poškodenie funkcie pečene počas užívania GIOTRIFU, sa musí liečba ukončiť.

Keratitída
Symptómy, ako je akútny alebo zhoršujúci sa očný zápal, lakrimácia, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oči, sa majú promptne odporučiť na vyšetrenie oftalmológovi špecialistovi. Ak sa potvrdí diagnóza ulceratívnej keratitídy, liečba sa musí prerušiť alebo ukončiť. Ak sa diagnostikuje
keratitída, pomer prínosu voči rizikám pokračovania liečby sa má starostlivo zvážiť. Tento liek sa má
používať s opatrnosťou u pacientov s keratitídou, ulceratívnou keratitídou alebo závažnými syndrómom suchého oka v anamnéze. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikový faktor keratitídy a ulcerácie (pozri časť 4.8).

Funkcia ľavej komory
Dysfunkcia ľavej komory sa spájala s inhibíciou HER2. Na základe dostupných údajov z klinickej štúdie nie sú žiadne náznaky, že tento liek má nežiaduci účinok na kontraktilitu srdca. Tento liek sa však neskúmal
u pacientov s abnormálnou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) ani u tých, ktorí majú významné ochorenie srdca v anamnéze. U pacientov so srdcovými rizikovými faktormi a so stavmi, ktoré môžu ovplyvniť LVEF, sa má zvážiť monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF na začiatku a počas liečby.
U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyvinú relevantné znaky/symptómy ochorenia srdca, sa má zvážiť
monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF.

U pacientov s ejekčnou frakciou pod stanovenú dolnú hranicu normy sa má zvážiť konzultácia u kardiológa ako aj prerušenie či ukončenie liečby.

Interakcie P-glykoproteínu (P-gp)
Súbežná liečba silnými induktormi P-gp môže znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.5).

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s transportnými systémami liečiv
Účinky inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) na afatinib In vitro štúdie potvrdili, že afatinib je substrátom pre P-gp a BCRP. Keď sa silný inhibítor P-gp a BCRP ritonavir (200 mg dvakrát denne počas 3 dní) podával 1 hodinu pred jednorazovou dávkou 20 mg GIOTRIFU, expozícia afatinibu sa zvýšila o 48 % (plochy pod krivkou (AUC0-∞)) a o 39 % (maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax)). Na rozdiel od toho, ak sa ritonavir podával súbežne alebo 6 hodín po
40 mg GIOTRIFU, relatívna biologická dostupnosť afatinibu bola 119 % (AUC0-∞) a 104 % (Cmax) a 111 %
(AUC0-∞) a 105 % (Cmax), v uvedenom poradí. Preto sa odporúča oddialiť podávanie silných inhibítorov P-gp
(vrátane, ale nie len ritonavir, cyklosporín A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, verapamil, chinidín,
takrolimus, nelfinavir, sakvinavir a amiodarón) pokiaľ možno o 6 hodín alebo 12 hodín pred alebo po

GIOTRIFE (pozri časť 4.2).

Účinky induktorov P-gp na afatinib
U pacientov predtým liečených rifampicínom (600 mg jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom
P-gp, sa po podaní jednorazovej dávky 40 mg GIOTRIFU znížila plazmatická expozícia afatinibu o 34 % (AUC0-∞) a o 22 % (Cmax). Silné induktory P-gp (vrátane, ale nie len rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.4).

Účinky afatinibu na substráty P-gp
Na základe údajov in vitro je afatinib stredne silný inhibítor P-gp. Na základe klinických údajov sa však považuje za nepravdepodobné, že liečba GIOTRIFOM bude viesť k zmenám plazmatických koncentrácií iných substrátov P-gp.

Interakcie s BCRP
In vitro štúdie naznačili, že afatinib je substrátom a inhibítorom transportéra BCRP. Afatinib môže zvýšiť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov BCRP (vrátane, ale nie len rosuvastatín a sulfasalazín).

Účinok jedla na afatinib
Súbežné podávanie jedla s vysokým obsahom tuku a GIOTRIFU malo za následok významné zníženie expozície afatinibu o asi 50 % čo sa týka Cmax a o 39 % čo sa týka AUC0-∞. Tento liek sa má podávať bez jedla (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku
Ženám v plodnom veku sa má ako bezpečnostné opatrenie odporučiť, aby sa vyvarovali otehotneniu počas užívania GIOTRIFU. Počas liečby a minimálne 1 mesiac po poslednej dávke sa majú používať adekvátne kontraceptívne metódy.

Gravidita
Mechanicky, všetky lieky cielené voči EGFR majú potenciál spôsobiť poškodenie plodu.
Štúdie na zvieratách s afatinibom nenaznačili priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne znaky teratogenity až do
a vrátane hladín dávok letálnych pre matku. Nežiaduce zmeny boli obmedzené na hladiny toxických dávok.
Systémové expozície dosiahnuté u zvierat však boli buď v podobnom rozsahu alebo pod hladinami pozorovanými u ľudí (pozri časť 5.3).

Čas potrebný na úplnú elimináciu afatinibu nie je známy. K dispozícii nie sú údaje alebo je obmedzené množstvo údajov o použití tohto lieku u gravidných žien. Preto nie je známe riziko pre ľudí. Ak sa použije počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania alebo po skončení úžívania GIOTRIFU, má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Laktácia
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách potvrdili, že sa afatinib vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Na základe toho je pravdepodobné, že sa afatinib vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Matkám sa má odporučiť, aby počas užívania tohto lieku nedojčili.

Fertilita
Štúdie fertility s ľuďmi sa s afatinibom nevykonali. Dostupné predklinické toxikologické údaje potvrdili účinky na reprodukčné orgány pri vyšších dávkach (pozri časť 5.3). Preto nemožno vylúčiť nežiaduci účinok liečby týmto liekom na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

GIOTRIF má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby sa hlásili u niektorých pacientov nežiaduce účinky na očiach (konjunktivitída, syndróm suchého oka, keratitída) (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosti pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Druhy nežiaducich reakcií (adverse reactions, ADRs) sa vo všeobecnosti spájali s inhibičným mechanizmom účinku afatinibu na EGFR. Zhrnutie všetkých nežiaducich reakcií na liek je uvedené v Tabuľke 2. Najčastejšími ADRs boli hnačka a nežiaduce príhody súvisiace s kožou (pozri časť 4.4) ako aj stomatitída a paronychia (pozri tiež Tabuľku 3). Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % pacientov liečených afatinibom. Celkovo viedlo zníženie dávky (pozri časť 4.2) k nižšej frekvencii častých nežiaducich reakcií.

U pacientov liečených GIOTRIFOM 40 mg zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek sa vyskytlo u 57 % pacientov. Ukončenie liečby bolo z dôvodu nežiaducej reakcie hnačka 1,3 % a vyrážky/akné 0 %.

Boli zaznamenané stavy bulóznych, pľuzgierovitých a exfoliatívnych kožných lézií vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm, hoci v týchto prípadoch existovali možné alternatívne etiológie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Tabuľka 2 sumarizuje frekvencie nežiaducich reakcií na liek zhromaždených zo všetkých klinických štúdií s
NSCLC s dennými dávkami GIOTRIF 40 mg (N=497) alebo 50 mg (N=1638) ako monoterapia.
Nasledovné termíny sa používajú v stupnici frekvencií nežiaducich reakcií na liek: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií na liek podľa kategórií frekvencie

Telesný systém	Veľmi časté (   1/10)	Časté (   1/100 až <1/10)	Menej časté (   1/1000 až < 1/100)
Infekcie a nákazy	Paronychia1	Cystitída
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Dehydratácia Hypokaliémia
Poruchy nervového systému		Dysgeúzia
Poruchy oka		Konjunktivitída Syndróm suchého oka	Keratitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa	Rinorea	Intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Stomatitída2	Dyspepsia Zápal pery
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšená alanínamino- transferáza Zvýšená aspartát- aminotransferáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Svrbenie5 Suchá koža6	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		Poškodenie funkcie obličiek/ Zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Znížená telesná hmotnosť

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus
6 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek u pacientov liečených GIOTRIFOM, ktoré sa vyskytli u minimálne
10 % pacientov v klinickej štúdii LUX-Lung 3 sú zhrnuté podľa stupňa všeobecných kritérií toxicity - National Cancer Institute (NCI-CTC) v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 3

	GIOTRIF (40 mg/deň) N=229			Pemetrexed/ Cisplatina N=111
Stupeň NCI-CTC	Akýkoľ- vek stupeň	3	4	Akýkoľ- vek stupeň	3	4
Preferovaný termín MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infekcie a nákazy
Paronychia1	57,6	11,4	0	0	0	0
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka Stomatitída2 Zápal pery	95,2 69,9 12,2	14,4 8,3 0	0 0,4 0	15,3 13,5 0,9	0 0,9 0	0 0 0
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Suchá koža5 Svrbenie6	70,3 34,9 29,7 19,2	14 2,6 0,4 0,4	0 0 0 0	6,3 0 1,8 0,9	0 0 0 0	0 0 0 0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zníženie telesnej hmotnosti	10,5	0	0	9,0	0	0

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu
6 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

Abnormality funkčných testov pečene
Abnormality funkčných testov pečene (vrátane zvýšenej ALT a AST) sa pozorovali u pacientov, ktorí užívali
GIOTRIF 40 mg. Tieto zvýšenia boli prevažne prechodné a neviedli k ukončeniu liečby. Stupeň 2 (> 2,5 až
5,0-násobok nad hornú hranicu normy (ULN)) zvýšenia ALT sa vyskytol u < 8 % pacientov liečených týmto liekom. Stupeň 3 (> 5,0 až 20,0-násobok ULN) zvýšenia sa vyskytol u < 4 % pacientov liečených GIOTRIFOM (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Najvyššia dávka afatinibu skúmaná na obmedzenom počte pacientov vo fáze I klinických štúdií bola 160 mg jedenkrát denne počas 3 dní a 100 mg jedenkrát denne počas 2 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované pri týchto dávkach boli primárne dermatologické (vyrážka/akné) a gastrointestinálne udalosti (predovšetkým hnačka). Predávkovanie u 2 zdravých dospievajúcich sa u každého týkalo požitia 360 mg afatinibu (ako súčasť kombinovaného požitia liekov) a spájalo s nežiaducimi udalosťami nauzeou, vracaním, asténiou,

závratom, bolesťou hlavy, bolesťou brucha a zvýšenou amylázou (< 1,5-násobok ULN). Obidvaja jedinci sa zotavili z týchto nežiaducich udalostí.

Liečba
Na predávkovanie týmto liekom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípadoch podozrení na predávkovanie, sa GIOTRIF nesmie podať a má sa začať podporná liečba.

Ak je to indikované, možno dosiahnuť elimináciu neabsorbovaného afatinibu vracaním alebo výplachom žalúdka.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE13. Mechanizmus účinku
Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB. Afatinib sa kovalentne viaže na a
ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4.

Farmakodynamické účinky

Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie
a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc.

Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Tumory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R) a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom
v predklinických a klinických podmienkach.

Afatinib si uchováva signifikantnú protinádorovú aktivitu v líniách buniek NSCLC in vitro a/alebo na modeloch nádorov in vivo (xenografty alebo transgenické modely) riadených pomocou mutantov izoforiem EGFR známych rezistenciou na reverzibilné inhibítory EGFR erlotinib a gefitinib, ako je T790M alebo T854A. Klinicky sa dokázala aj aktivita v tumoroch s prítomnou mutáciou v exóne 20 T790M. Obmedzené predklinické a/alebo klinické aktivity sa pozorovali v tumoroch NSCLC s inzerčnými mutáciami v exóne 20.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

LUX-Lung 3

®

V režime liečby prvej línie sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v globálnej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných
mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR) (TheraScreen : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu GIOTRIFOM
40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina.
Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa
ECOG na začiatku bol 0 (39 %) alebo 1 (61 %), 26% bolo belochov a 72 % bolo Ázijcov.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia.V čase primárnej analýzy sa o celkovo 45 (20 %) pacientoch liečených GIOTRIFOM a 3 (3 %) pacientoch liečených chemoterapiou vedelo, že prežijú a budú bez progresie ochorenia a sú zohľadnení na Obrázku 1 a v Tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v štúdii
LUX-Lung 3 (Celková populácia)

Počet pacientov v ohrození

Čas do progresie ochorenia (mesiace)

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti GIOTRIFU voči pemetrexedu/cisplatine v štúdii LUX-Lung 3 založené na
primárnej analýze (Nezávislé hodnotenie)

GIOTRIF (N=230) Pemetrexed/ Cisplatina (N=115) Hazard ratio (HR)/ Odds ratio (OR) (95%CI) p-hodnota PFS, Celková populácia štúdieMesiace (medián) 1-ročná miera PFS 11,1 46,5% 6,9 22,0% HR 0,58 (0,43-0,78) - 0,0004 - Objektívna miera odpovede (CR+PR) 1 56,1% 22,6% OR 4,66 (2,77-7,83) <0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián)2 28,1 28,2 HR 0,91 (0,66-1,25) 0,55

1 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď
2 Aktualizovaná analýza OS z januára 2013

Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (Del 19, L858R) bol pre GIOTRIF (N=204)
a chemoterapiu (N=104) medián PFS 13,6 mesiaca voči 6,9 mesiacom (HR 0,47; 95 % CI
0,34-0,65; p<0,0001) a medián OS bol 30,3 mesiaca voči 26,2 mesiacom
(HR 0,82; 95 % CI 0,59-1,14; p=0,2244).

Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením symptómov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (pozri Tabuľka 5). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, spoločenské a kognitívne činnosti boli časom významne lepšie pre GIOTRIF.

Tabuľka 5: Výsledky symptómov pre GIOTRIF voči chemoterapii v štúdii LUX-Lung 3 (EORTC QLQ-C30
& QLQ-LC13)

Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so zlepšením a 67 % voči 60 %; p=0,2444 64 % voči 50 %; p=0,0103 59 % voči 48 %; p=0,0513 Oddialenie času do zhoršenia (mesiace)a NRb voči 8,0 HR 0,60; p=0,0072 10,3 voči 2,9 HR 0,68; p=0,0145 4,2 voči 3,1 HR 0,83; p=0,1913

a hodnoty uvedené pre GIOTRIF voči chemoterapii
b NR= nedosiahnuté

LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 bola jednoramenná klinická štúdia fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKI so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N=61) alebo druhej línie liečby (N=68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U
61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdilo ORR 65,6 % a DCR bolo podľa nezávislého
hodnotenia 86,9 %. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia 12,0 mesiacov. Účinnosť bola podobne vyššia v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N=68; ORR 57,4 %; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov (v uvedenom poradí).'

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v NSCLC indikáciách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní GIOTRIFU sa pozorovali Cmax afatinibu približne 2 až 5 hodín po podaní dávky. Cmax a AUC0-∞ sa zvýšili trochu viac než proporcionálne v rozsahu dávky od 20 mg do 50 mg GIOTRIFU. Systémová expozícia afatinibu sa znížila o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞) pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických skúšok s rôznymi typmi nádorov sa pozorovalo priemerné zníženie AUCτ,ss
o 26 %, ak sa konzumovala potrava v priebehu 3 hodín pred alebo 1 hodiny po užití GIOTRIFU. Preto sa
potrava nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne 1 hodinu po užití GIOTRIFU (pozri časti
4.2 a 4.5).

Distribúcia
In vitro je väzba afatinibu na ľudské plazmatické proteíny približne 95 %. Afatinib sa viaže na proteíny nekovalentne (tradičná väzba proteínov) aj kovalentne.

Biotransformácia
Metabolické reakcie katalyzované enzýmami hrajú zanedbateľnú úlohu pri afatinibe in vivo. Kovalentné zlúčeniny s proteínmi boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi afatinibu.

Eliminácia
U ľudí je vylučovanie afatinibu primárne prostredníctvom stolice. Po podaní perorálneho roztoku 15 mg afatinibu sa 85,4 % dávky vylúčilo v stolici a 4,3 % v moči. Základné liečivo afatinib predstavovalo 88 % vylúčenej dávky. Terminálny polčas afatinibu bol približne 37 hodín. Plazmatické koncentrácie afatinibu
v rovnovážnom stave sa dosiahli v priebehu 8 dní po opakovanom podávaní afatinibu, čo viedlo ku
2,77-násobnej (AUC0-∞) a 2,11-násobnej (Cmax) kumulácii.

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek
Menej než 5 % jednorazovej dávky afatinibu sa vylúčilo prostredníctvom obličiek. Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť GIOTRIFU sa špeciálne u pacientov s poškodením funkcie obličiek neskúmali. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov sa nezdá nevyhnutná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (pozri „Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie
a časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
Afatinib sa eliminuje hlavne vylučovaním v žlči/stolici. Jedinci s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým (Child Pugh B) poškodením funkcie pečene mali podobnú expozíciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi po jednorazovej dávke 50 mg GIOTRIFU. Je to s súlade s populačnými farmakokinetickými
údajmi získanými z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov (pozri “Populačná farmakokinetická
analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie). Zdá sa, že nie je nevyhnutná žiadna začiatočná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2). Farmakokinetika afatinibu sa neskúmala u jedincov s ťažkou (Child Pugh C) dysfunkciou pečene (pozri časť
4.4).

Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov
Populačná farmakokinetická analýza sa vykonala s 927 pacientmi s nádorom (764 s NSCLC), ktorí dostávali monoterapiu GIOTRIFOM. Pri žiadnom z nasledovných testovaných kovariantov sa začiatočná úprava
dávky nepovažovala za nevyhnutnú.

Vek
Na farmakokinetiku afatinibu sa nepozoroval žiaden významný vplyv veku (rozsah: 28 rokov - 87 rokov).

Telesná hmotnosť
Plazmatická expozícia (AUCτ,ss) sa zvýšila o 26 % u 42 kg pacienta (2,5. percentilov) a znížila sa o 22 % u
95 kg pacienta (97,5. percentilov) v porovnaní s pacientom vážiacim 62 kg (medián telesnej hmotnosti
pacientov v celkovej populácii pacientov).

Pohlavie
Ženy mali o 15 % vyššiu plazmatickú expozíciu (AUCτ,ss, upravená telesná hmotnosť) než muži.

Rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá rasa vplyv na farmakokinetiku afatinibu zahŕňajúc pacientov azijskej, bielej a čiernej rasy. Údaje o čiernej rase sú obmedzené.

Poškodenie funkcie obličiek
Expozícia afatinibu sa mierne zvýšila pri znižujúcom sa klírense kreatinínu (CrCl, vypočítaný podľa Cockcrofta a Gaulta), t.j. pre pacientov s CrCl 60 ml/min alebo 30 ml/min je expozícia (AUCτ,ss) afatinibu zvýšená o 13 % a 42 %, v uvedenom poradí a znížená o 6 % a 20 % u pacientov s CrCl 90 ml/min alebo
120 ml/min, v uvedenom poradí v porovnaní s pacientmi s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientov v celkovej analyzovanej populácii pacientov).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene identifikovaní podľa abnormálnych testov pečene neboli vo vzájomnom vzťahu zo žiadnou signifikantnou zmenou expozície afatinibu. Pre stredne ťažké a ťažké poškodenie funkcie pečene boli dostupné obmedzené údaje.

Ďalšie charakteristiky pacientov/vnútorné faktory
Ďalšie zistené charakteristiky pacientov/vnútorné faktory s významným vplyvom na expozíciu afatinibu boli: výkonnostné skóre ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalickej fosfatázy a celkových proteínov. Individuálne rozsahy účinkov týchto kovariantov sa považovali za klinicky nevýznamné.
Fajčenie v anamnéze, požívanie alkoholu (obmedzené údaje) alebo prítomnosť metastáz v pečeni nemali

významný vplyv na farmakokinetiku afatinibu.

Ďalšie informácie o interakciách liečivo-liečivo

Interakcie s transportnými systémami vychytávania liečiv
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície transportérov
OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, a OCT3 sa považujú za nepravdepodobné.

Interakcie s enzýmami cytochrómu P450 (CYP)
U ľudí sa zistilo, že enzýmy katalyzujúce metabolické reakcie hrajú zanedbateľnú úlohu v metabolizme afatinibu. Približne 2 % dávky afatinibu sa metabolizovalo prostredníctvom FMO3 a CYP3A4-závislá N-
demetylácia bola príliš nízka na kvantitatívnu analýzu. Afatinib nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov
CYP. Preto je nepravdepodobné, že tento liek bude interagovať s inými liekmi, ktoré sa modulujú alebo sa metabolizujú enzýmami CYP.

Účinok inhibície UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície UGT1A1 sa považujú za nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perorálne podanie jednorazových dávok myšiam a potkanom naznačilo nízky potenciál akútnej toxicity afatinibu. V štúdiách s perorálnym opakovaným podávaním do 26 týždňov u potkanov alebo do 52 týždňov
u morských prasiat sa identifikovali hlavné účinky na koži (dermálne zmeny, epiteliálna atrofia a folikulitída u potkanov), v gastrointestinálnom trakte (hnačka, erózie v žalúdku, epiteliálna atrofia u potkanov a mini prasiat) a na obličky (papilárna nekróza u potkanov). V závislosti od nálezov sa tieto zmeny vyskytli pri expozíciách nižších, v rozsahu alebo vyšších ako klinicky významné hladiny. Navyše sa u oboch druhov pozorovali rôzne orgánové farmakodynamicky sprostredkované atrofie epitelu.

Reprodukčná toxicita
Na základe mechanizmu účinku, všetky lieky cielené voči EGFR vrátane GIOTRIFU mali potenciál spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie embryo-fetálneho vývoja vykonané s afatinibom neodhalili žiadne známky teratogenity. Príslušná celková systémová expozícia (AUC) bola buď mierne vyššia (2,2-násobne u potkanov) alebo nižšia (0,3-násobne u králikov) v porovnaní s hladinami u pacientov.

Rádiom značený afatinib, ktorý sa podával perorálne potkanom, na 11. deň laktácie prestupoval do materského mlieka samíc.

Štúdia fertility u samcov a samičiek potkanov do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na fertilitu. Celková systémová expozícia (AUC0-24) u samcov a samíc potkanov bola v rozsahu alebo bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (1,3-násobne a 0,51-násobne,
v uvedenom poradí).
Štúdia na potkanoch do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na
pre-/postnatálny vývoj. Najvyššia celková systémová expozícia (AUC0-24) u samíc potkanov bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (0,23-násobne).

Fototoxicita
In vitro 3T3 test fototoxicity potvrdil, že afatinib môže mať fototoxický potenciál.

Karcinogenita
Štúdie karcinogenity sa s GIOTRIFOM nevykonali.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460)
Bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551) Krospovidón typ A
Magnéziumstearát (E470b)

Film na obaľovanie Hypromelóza (E464) Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b) Polysorbát 80 (E433)
Indigokarmín (E132), oxid hlinitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC perforované jednodávkové blistre. Každý blister je zabalený spolu s vysúšadlom v laminovanom hliníkovom vrecku a obsahuje 7 x 1 filmom obalenú tabletu. Veľkosti balení so 7 x 1, 14 x 1 alebo
28 x 1 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/879/007
EU/1/13/879/008
EU/1/13/879/009

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

GIOTRIF 50 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 50 mg afatinibu (ako dimaleát).

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 294 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tablety).

Tmavomodrá, oválna, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrazeným kódom „T50“ na jednej strane a logom spoločnosti Boehringer Ingelheim na opačnej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

GIOTRIF je ako monoterapia indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcou mutáciou (aktivujúcimi mutáciami) receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) predtým neliečených EGRF TKI (pozri časť
5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu GIOTRIFOM má začať a kontrolovať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby. Pred začatím liečby GIOTRIFOM sa má zistiť stav mutácie EGFR (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 40 mg jedenkrát denne.

Tento liek sa má užívať bez jedla. Jedlo sa nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne
1 hodinu po užití tohto lieku (pozri časti 4.5 a 5.2).

Liečba GIOTRIFOM má pokračovať do progresie ochorenia alebo dovtedy, kým ho už pacient viac netoleruje (pozri Tabuľku 1 nižšie).

Zvyšovanie dávky
Zvyšovanie dávky na maximum 50 mg/deň možno zvážiť u pacientov, ktorí znášajú dávku 40 mg/deň (t.j.
s absenciou hnačky, kožnej vyrážky, stomatitídy a iných nežiaducich reakcií podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich reakcií (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stupeň > 1)

počas prvých 3 týždňov. Dávka sa nesmie zvýšiť u žiadneho z pacientov s predtým zníženou dávkou. Maximálna denná dávka je 50 mg.

Úprava dávky pri nežiaducich reakciách
Symptomatické nežiaduce reakcie (napr. závažná/pretrvávajúca hnačka alebo nežiaduce reakcie súvisiace s kožou) možno úspešne zvládnuť prerušením liečby a znížením dávok alebo ukončením liečby GIOTRIFOM podľa prehľadu v Tabuľke 1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 1: Informácie o úprave dávky pri nežiaducich reakciách

CTCAEa Nežiaduce reakcie	Odporúčané dávkovanie
Stupeň 1 alebo Stupeň 2	Bez prerušeniab	Bez úpravy dávky
Stupeň 2 (dlhotrvajúcac alebo netolerovateľná) alebo Stupeň  > 3	Prerušiť do Stupňa 0/1 b	Pokračovať s dávkou zníženou o úbytok 10 mg d

a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich reakcií podľa National Cancer Institute (NCI)
b V prípade hnačky sa majú okamžite užiť antidiaroiká (napr. loperamid) a má sa pokračovať pri pretrvávajúcej hnačke až do zastavenia voľného pohybu čriev.
c > 48-hodinová hnačka a/alebo > 7-dňová vyrážka
d Ak pacient nemôže tolerovať 20 mg/deň, má sa zvážiť trvalé vysadenie GIOTRIFU

Intersticiálna pľúcna choroba (Interstitial Lung Disease, ILD) sa má zvážiť, ak sa u pacienta vyvíjajú akútne alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy, v prípade ktorých sa má liečba prerušiť až do vyhodnotenia. Ak sa diagnostikuje ILD, GIOTRIF sa musí vysadiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, má sa užiť v priebehu toho istého dňa, hneď ako si pacient spomenie. Ak je však nasledujúca plánovaná dávka do 8 hodín, potom sa musí vynechaná dávka preskočiť.

Používanie inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp)
Ak je potrebné užívanie inhibítorov P-gp, ich podanie sa má oddialiť, t.j. inhibítor P-gp sa má užiť v čase čo najvzdialenejšom od dávky GIOTRIFU. To znamená najlepšie s odstupom 6 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných dvakrát denne) alebo 12 hodín (u inhibítorov P-gp dávkovaných jedenkrát denne) od GIOTRIFU (pozri časť 4.5).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť tohto lieku sa neskúmali v štúdii venovanej pacientom
s poškodením funkcie obličiek. Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Liečba u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Expozícia afatinibu nie je významne zmenená u pacientov s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým
(Child Pugh B) poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Úpravy začiatočnej dávky nie sú nevyhnutné u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Tento liek sa neskúmal u pacientov s ťažkým (Child Pugh C) poškodením funkcie pečene. Liečba v tejto populácii sa neodporúča (pozri časť
4.4).

Pediatrická populácia
V indikácii NSCLC neexistuje žiadne relevantné použitie GIOTRIFU v pediatrickej populácii. Liečba detí alebo dospievajúcich týmto liekom sa preto neodporúča.

Spôsob podávania
Tento liek je na perorálne používanie. Tablety sa majú prehĺtať celé a zapiť vodou. Ak nie je možné prehĺtanie celých tabliet, môžu sa rozpustiť v približne 100 ml nesýtenej pitnej vody. Žiadne iné tekutiny sa

nesmú použiť. Tablety sa majú vložiť do vody bez rozdrvenia a občas zamiešať až do 15 minút, kým sa nerozpadnú na veľmi malé čiastočky. Disperzia sa musí okamžite vypiť. Pohár sa má vypláchnuť s približne
100 ml vody, ktorá sa má tiež vypiť. Disperziu možno tiež podať pomocou gastrickej sondy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na afatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu mutácie EGFR
Pri hodnotení stavu mutácie EGFR u pacienta je dôležité zvoliť dobre validovanú a jednoznačnú metodológiu, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym zisteniam.

Hnačka
Počas liečby GIOTRIFOM sa hlásila hnačka vrátane ťažkej hnačky (pozri časť 4.8). Hnačka môže mať za následok dehydratáciu s poškodením funkcie obličiek alebo bez neho, čo vedie v zriedkavých prípadoch
k fatálnym následkom. Hnačka sa zvyčajne vyskytla v priebehu prvých 2-týždňov liečby. Stupeň 3 hnačky sa najčastejšie vyskytol v priebehu prvých 6-týždňov liečby.

Je dôležitý proaktívny manažment hnačky vrátane dostatočnej hydratácie v kombinácii s antidiaroikami osobitne v priebehu prvých 6 týždňov liečby a má sa začať pri prvých znakoch hnačky. Majú sa použiť antidiaroiká (napr. loperamid) a ak je to nevyhnutné, ich dávka sa má zvýšiť na najvyššiu odporúčanú schválenú dávku. Antidiaroikum musí byť jednoducho dostupné pre pacientov tak, aby bolo možné liečbu začať pri prvých znakoch hnačky a pokračovať v nej až do zastavenia voľného pohybu čriev na 12 hodín. U pacientov s ťažkou hnačkou sa môže vyžadovať prerušenie liečby a zníženie dávky GIOTRIFU alebo vysadenie liečby GIOTRIFOM (pozri časť 4.2). Pacienti, ktorí budú dehydrovaní si môžu vyžadovať intravenózne podanie elektrolytov a tekutín.

Nežiaduce účinky súvisiace s kožou
U pacientov liečených týmto liekom sa hlásila vyrážka/akné (pozri časť 4.8). Vo všeobecnosti sa vyrážka prejavuje ako mierna až stredne ťažká erytematózna a akneiformná vyrážka, ktorá sa môže vyskytnúť alebo zhoršiť v oblastiach vystavených slnku. Pacientom, ktorí sa vystavujú slnku, sa odporúča nosiť ochranné oblečenie a používať opaľovací krém. Skorá intervencia (ako sú emolienty, antibiotiká) pri dermatologických reakciách môže pomôcť pri pokračovaní liečby GIOTRIFOM. Pacienti s ťažkými kožnými reakciami si môžu vyžadovať aj dočasné prerušenie liečby, zníženia dávky (pozri časť 4.2), ďalšiu terapeutickú intervenciu a odporučenie špecialistovi so skúsenosťami v manažmente týchto dermatologických účinkov.

Hlásili sa bulózne, pľuzgierové a exfoliatívne kožné ochorenia vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyvinú ťažké bulózne, pľuzgierové alebo exfoliatívne stavy, liečba týmto liekom sa má prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.8).

Ženské pohlavie, nižšia telesná hmotnosťa existujúce poškodenie funkcie obličiek
Vyššia expozícia afatinibu sa pozorovala u žien, pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou a u tých, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek (pozri časť 5.2). Toto môže viesť k vyššiemu riziku vývoja nežiaducich reakcií osobitne hnačky, vyrážky/akné a stomatitídy. U pacientov s týmito rizikovými faktormi sa odporúča starostlivý monitoring.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD)
U pacientov, ktorí dostávali GIOTRIF na liečbu NSCLC, boli hlásenia ILD alebo nežiaducich reakcií podobných ILD (ako je infiltrácia pľúc, pneumonitída, syndróm akútnej respiračnej tiesne, alergická alveolitída) vrátane úmrtí. Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % z viac než 3 800 liečených pacientov. CTCAE Stupeň ≥ 3 nežiaducich reakcií podobných ILD sa hlásil u 0,5 % pacientov. Pacienti s ILD v anamnéze sa neskúmali.

Má sa vykonať dôkladné zhodnotenie všetkých pacientov s akútnym nástupom a/alebo nevysvetliteľným zhoršením pľúcnych symptómov (dyspnoe, kašeľ, horúčka), aby sa vylúčila ILD. Liečba týmto liekom sa musí až do preskúmania týchto symptómov vysadiť. Ak sa diagnostikuje ILD, liečba GIOTRIFOM sa musí natrvalo ukončiť a podľa potreby sa má začať náležitá liečba (pozri časť 4.2).

Ťažké poškodenie funkcie pečene
Počas liečby týmto liekom sa hlásilo zlyhanie pečene vrátane úmrtí u menej než 1 % pacientov. U týchto pacientov zahŕňali súbežne sa vyskytujúce faktory existujúce ochorenie pečene a/alebo komorbidity súvisiace s progresiou existujúcej malignity. U pacientov s existujúcim ochorením pečene sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia funkcie pečene. Stupeň 3 nárastu alanínaminotransferázy (ALT)
a aspartátaminotransferázy (AST) sa pozoroval u 2,4 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov liečených 40 mg/deň, a bol asi 3,5-násobne vyšší u pacientov s abnormálnymi východiskovými hodnotami pečeňových testov (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu funkcie pečene, môže byť nevyhnutné prerušenie užívania (pozri časť 4.2). U pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažké poškodenie funkcie pečene počas užívania GIOTRIFU, sa musí liečba ukončiť.

Keratitída
Symptómy, ako je akútny alebo zhoršujúci sa očný zápal, lakrimácia, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oči, sa majú promptne odporučiť na vyšetrenie oftalmológovi špecialistovi. Ak sa potvrdí diagnóza ulceratívnej keratitídy, liečba sa musí prerušiť alebo ukončiť. Ak sa diagnostikuje
keratitída, pomer prínosu voči rizikám pokračovania liečby sa má starostlivo zvážiť. Tento liek sa má
používať s opatrnosťou u pacientov s keratitídou, ulceratívnou keratitídou alebo závažnými syndrómom suchého oka v anamnéze. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikový faktor keratitídy a ulcerácie (pozri časť 4.8).

Funkcia ľavej komory
Dysfunkcia ľavej komory sa spájala s inhibíciou HER2. Na základe dostupných údajov z klinickej štúdie nie sú žiadne náznaky, že tento liek má nežiaduci účinok na kontraktilitu srdca. Tento liek sa však neskúmal
u pacientov s abnormálnou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) ani u tých, ktorí majú významné ochorenie srdca v anamnéze. U pacientov so srdcovými rizikovými faktormi a so stavmi, ktoré môžu ovplyvniť LVEF, sa má zvážiť monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF na začiatku a počas liečby.
U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyvinú relevantné znaky/symptómy ochorenia srdca, sa má zvážiť
monitoring srdca vrátane hodnotenia LVEF.

U pacientov s ejekčnou frakciou pod stanovenú dolnú hranicu normy sa má zvážiť konzultácia u kardiológa ako aj prerušenie či ukončenie liečby.

Interakcie P-glykoproteínu (P-gp)
Súbežná liečba silnými induktormi P-gp môže znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.5).

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s transportnými systémami liečiv
Účinky inhibítorov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) na afatinib In vitro štúdie potvrdili, že afatinib je substrátom pre P-gp a BCRP. Keď sa silný inhibítor P-gp a BCRP ritonavir (200 mg dvakrát denne počas 3 dní) podával 1 hodinu pred jednorazovou dávkou 20 mg GIOTRIFU, expozícia afatinibu sa zvýšila o 48 % (plochy pod krivkou (AUC0-∞)) a o 39 % (maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax)). Na rozdiel od toho, ak sa ritonavir podával súbežne alebo 6 hodín po
40 mg GIOTRIFU, relatívna biologická dostupnosť afatinibu bola 119 % (AUC0-∞) a 104 % (Cmax) a 111 %
(AUC0-∞) a 105 % (Cmax), v uvedenom poradí. Preto sa odporúča oddialiť podávanie silných inhibítorov P-gp
(vrátane, ale nie len ritonavir, cyklosporín A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, verapamil, chinidín,
takrolimus, nelfinavir, sakvinavir a amiodarón) pokiaľ možno o 6 hodín alebo 12 hodín pred alebo po

GIOTRIFE (pozri časť 4.2).

Účinky induktorov P-gp na afatinib
U pacientov predtým liečených rifampicínom (600 mg jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom
P-gp, sa po podaní jednorazovej dávky 40 mg GIOTRIFU znížila plazmatická expozícia afatinibu o 34 % (AUC0-∞) a o 22 % (Cmax). Silné induktory P-gp (vrátane, ale nie len rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znížiť expozíciu afatinibu (pozri časť 4.4).

Účinky afatinibu na substráty P-gp
Na základe údajov in vitro je afatinib stredne silný inhibítor P-gp. Na základe klinických údajov sa však považuje za nepravdepodobné, že liečba GIOTRIFOM bude viesť k zmenám plazmatických koncentrácií iných substrátov P-gp.

Interakcie s BCRP
In vitro štúdie naznačili, že afatinib je substrátom a inhibítorom transportéra BCRP. Afatinib môže zvýšiť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov BCRP (vrátane, ale nie len rosuvastatín a sulfasalazín).

Účinok jedla na afatinib
Súbežné podávanie jedla s vysokým obsahom tuku a GIOTRIFU malo za následok významné zníženie expozície afatinibu o asi 50 % čo sa týka Cmax a o 39 % čo sa týka AUC0-∞. Tento liek sa má podávať bez jedla (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku
Ženám v plodnom veku sa má ako bezpečnostné opatrenie odporučiť, aby sa vyvarovali otehotneniu počas užívania GIOTRIFU. Počas liečby a minimálne 1 mesiac po poslednej dávke sa majú používať adekvátne kontraceptívne metódy.

Gravidita
Mechanicky, všetky lieky cielené voči EGFR majú potenciál spôsobiť poškodenie plodu.
Štúdie na zvieratách s afatinibom nenaznačili priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne znaky teratogenity až do
a vrátane hladín dávok letálnych pre matku. Nežiaduce zmeny boli obmedzené na hladiny toxických dávok.
Systémové expozície dosiahnuté u zvierat však boli buď v podobnom rozsahu alebo pod hladinami pozorovanými u ľudí (pozri časť 5.3).

Čas potrebný na úplnú elimináciu afatinibu nie je známy. K dispozícii nie sú údaje alebo je obmedzené množstvo údajov o použití tohto lieku u gravidných žien. Preto nie je známe riziko pre ľudí. Ak sa použije počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania alebo po skončení užívania GIOTRIFU, má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Laktácia
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách potvrdili, že sa afatinib vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Na základe toho je pravdepodobné, že sa afatinib vylučuje do materského mlieka u ľudí. Riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť. Matkám sa má odporučiť, aby počas užívania tohto lieku nedojčili.

Fertilita
Štúdie fertility s ľuďmi sa s afatinibom nevykonali. Dostupné predklinické toxikologické údaje potvrdili účinky na reprodukčné orgány pri vyšších dávkach (pozri časť 5.3). Preto nemožno vylúčiť nežiaduci účinok liečby týmto liekom na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

GIOTRIF má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby sa hlásili u niektorých pacientov nežiaduce účinky na očiach (konjunktivitída, syndróm suchého oka, keratitída) (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosti pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Druhy nežiaducich reakcií (adverse reactions, ADRs) sa vo všeobecnosti spájali s inhibičným mechanizmom účinku afatinibu na EGFR. Zhrnutie všetkých nežiaducich reakcií na liek je uvedené v Tabuľke 2. Najčastejšími ADRs boli hnačka a nežiaduce príhody súvisiace s kožou (pozri časť 4.4) ako aj stomatitída a paronychia (pozri tiež Tabuľku 3). Nežiaduce reakcie podobné ILD sa hlásili u 0,7 % pacientov liečených afatinibom. Celkovo viedlo zníženie dávky (pozri časť 4.2) k nižšej frekvencii častých nežiaducich reakcií.

U pacientov liečených GIOTRIFOM 40 mg zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií na liek sa vyskytlo u 57 % pacientov. Ukončenie liečby bolo z dôvodu nežiaducej reakcie hnačka 1,3 % a vyrážky/akné 0 %.

Boli zaznamenané stavy bulóznych, pľuzgierovitých a exfoliatívnych kožných lézií vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm, hoci v týchto prípadoch existovali možné alternatívne etiológie (pozri časť 4.4)

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Tabuľka 2 sumarizuje frekvencie nežiaducich reakcií na liek zhromaždených zo všetkých klinických štúdií s
NSCLC s dennými dávkami GIOTRIF 40 mg (N=497) alebo 50 mg (N=1638) ako monoterapia.
Nasledovné termíny sa používajú v stupnici frekvencií nežiaducich reakcií na liek: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Súhrn nežiaducich reakcií na liek podľa kategórií frekvencie

Telesný systém	Veľmi časté (   1/10)	Časté (   1/100 až <1/10)	Menej časté (   1/1000 až < 1/100)
Infekcie a nákazy	Paronychia1	Cystitída
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Dehydratácia Hypokaliémia
Poruchy nervového systému		Dysgeúzia
Poruchy oka		Konjunktivitída Syndróm suchého oka	Keratitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa	Rinorea	Intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Stomatitída2	Dyspepsia Zápal pery
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšená alanínamino- transferáza Zvýšená aspartát- aminotransferáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Svrbenie5 Suchá koža6	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		Poškodenie funkcie obličiek/ Zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Znížená telesná hmotnosť

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus
6 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek u pacientov liečených GIOTRIFOM, ktoré sa vyskytli u minimálne
10 % pacientov v klinickej štúdii LUX-Lung 3 sú zhrnuté podľa stupňa všeobecných kritérií toxicity - National Cancer Institute (NCI-CTC) v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek v klinickej štúdii LUX-Lung 3

	GIOTRIF (40 mg/deň) N=229			Pemetrexed/ Cisplatina N=111
Stupeň NCI-CTC	Akýkoľ- vek stupeň	3	4	Akýkoľ- vek stupeň	3	4
Preferovaný termín MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infekcie a nákazy
Paronychia1	57,6	11,4	0	0	0	0
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka Stomatitída2 Zápal pery	95,2 69,9 12,2	14,4 8,3 0	0 0,4 0	15,3 13,5 0,9	0 0,9 0	0 0 0
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka3 Akneiformná dermatitída4 Suchá koža5 Svrbenie6	70,3 34,9 29,7 19,2	14 2,6 0,4 0,4	0 0 0 0	6,3 0 1,8 0,9	0 0 0 0	0 0 0 0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zníženie telesnej hmotnosti	10,5	0	0	9,0	0	0

1 Zahŕňa paronychiu, zápal nechtu, zápal nechtového lôžka
2 Zahŕňa stomatitídu, aftoidnú stomatitídu, mukózny zápal, vriedky v ústach, erózie na sliznici úst, mukózne erózie, mukózne ulcerácie
3 Zahŕňa skupinu preferovaných termínov vyrážky
4 Zahŕňa akné, pustulárne akné, akneiformnú dermatitídu
5 Zahŕňa suchú kožu, popraskanú kožu
6 Zahŕňa svrbenie, generalizovaný pruritus

Abnormality funkčných testov pečene
Abnormality funkčných testov pečene (vrátane zvýšenej ALT a AST) sa pozorovali u pacientov, ktorí užívali
GIOTRIF 40 mg. Tieto zvýšenia boli prevažne prechodné a neviedli k ukončeniu liečby. Stupeň 2 (> 2,5 až
5,0-násobok nad hornú hranicu normy (ULN)) zvýšenia ALT sa vyskytol u < 8 % pacientov liečených týmto liekom. Stupeň 3 (> 5,0 až 20,0-násobok ULN) zvýšenia sa vyskytol u < 4 % pacientov liečených GIOTRIFOM (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Najvyššia dávka afatinibu skúmaná na obmedzenom počte pacientov vo fáze I klinických štúdií bola 160 mg jedenkrát denne počas 3 dní a 100 mg jedenkrát denne počas 2 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované pri týchto dávkach boli primárne dermatologické (vyrážka/akné) a gastrointestinálne udalosti (predovšetkým hnačka). Predávkovanie u 2 zdravých dospievajúcich sa u každého týkalo požitia 360 mg afatinibu (ako súčasť kombinovaného požitia liekov) a spájalo s nežiaducimi udalosťami nauzeou, vracaním, asténiou,

závratom, bolesťou hlavy, bolesťou brucha a zvýšenou amylázou (< 1,5-násobok ULN). Obidvaja jedinci sa zotavili z týchto nežiaducich udalostí.

Liečba
Na predávkovanie týmto liekom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípadoch podozrení na predávkovanie, sa GIOTRIF nesmie podať a má sa začať podporná liečba.

Ak je to indikované, možno dosiahnuť elimináciu neabsorbovaného afatinibu vracaním alebo výplachom žalúdka.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE13. Mechanizmus účinku
Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB. Afatinib sa kovalentne viaže na a
ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4.

Farmakodynamické účinky

Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie
a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc.

Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Tumory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R) a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom
v predklinických a klinických podmienkach.

Afatinib si uchováva signifikantnú protinádorovú aktivitu v líniách buniek NSCLC in vitro a/alebo na modeloch nádorov in vivo (xenografty alebo transgenické modely) riadených pomocou mutantov izoforiem EGFR známych rezistenciou na reverzibilné inhibítory EGFR erlotinib a gefitinib, ako je T790M alebo T854A. Klinicky sa dokázala aj aktivita v tumoroch s prítomnou mutáciou v exóne 20 T790M. Obmedzené predklinické a/alebo klinické aktivity sa pozorovali v tumoroch NSCLC s inzerčnými mutáciami v exóne 20.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

LUX-Lung 3

®

V režime liečby prvej línie sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v globálnej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných
mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR) (TheraScreen : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu GIOTRIFOM
40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina.
Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa
ECOG na začiatku bol 0 (39 %) alebo 1 (61 %), 26% bolo belochov a 72 % bolo Ázijcov.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia.V čase primárnej analýzy sa o celkovo 45 (20 %) pacientoch liečených GIOTRIFOM a 3 (3 %) pacientoch liečených chemoterapiou vedelo, že prežijú a budú bez progresie ochorenia a sú zohľadnení na Obrázku 1 a v Tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v štúdii
LUX-Lung 3 (Celková populácia)

Počet pacientov v ohrození

Čas do progresie ochorenia (mesiace)

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti GIOTRIFU voči pemetrexedu/cisplatine v štúdii LUX-Lung 3 založené na
primárnej analýze (Nezávislé hodnotenie)

GIOTRIF (N=230) Pemetrexed/ Cisplatina (N=115) Hazard ratio (HR)/ Odds ratio (OR) (95%CI) p-hodnota PFS, Celková populácia štúdieMesiace (medián) 1-ročná miera PFS 11,1 46,5% 6,9 22,0% HR 0,58 (0,43-0,78) - 0,0004 - Objektívna miera odpovede (CR+PR) 1 56,1% 22,6% OR 4,66 (2,77-7,83) <0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián)2 28,1 28,2 HR 0,91 (0,66-1,25) 0,55

1 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď
2 Aktualizovaná analýza OS z januára 2013

Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (Del 19, L858R) bol pre GIOTRIF (N=204)
a chemoterapiu (N=104) medián PFS 13,6 mesiaca voči 6,9 mesiacom (HR 0,47; 95 % CI
0,34-0,65; p<0,0001) a medián OS bol 30,3 mesiaca voči 26,2 mesiacom
(HR 0,82; 95 % CI 0,59-1,14; p=0,2244).

Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením symptómov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (pozri Tabuľka 5). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, spoločenské a kognitívne činnosti boli časom významne lepšie pre GIOTRIF.

Tabuľka 5: Výsledky symptómov pre GIOTRIF voči chemoterapii v štúdii LUX-Lung 3 (EORTC QLQ-C30
& QLQ-LC13)

Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so zlepšením a 67 % voči 60 %; p=0,2444 64 % voči 50 %; p=0,0103 59 % voči 48 %; p=0,0513 Oddialenie času do zhoršenia (mesiace)a NRb voči 8,0 HR 0,60; p=0,0072 10,3 voči 2,9 HR 0,68; p=0,0145 4,2 voči 3,1 HR 0,83; p=0,1913

a hodnoty uvedené pre GIOTRIF voči chemoterapii
b NR= nedosiahnuté

LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 bola jednoramenná klinická štúdia fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKI so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N=61) alebo druhej línie liečby (N=68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U
61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdilo ORR 65,6 % a DCR bolo podľa nezávislého
hodnotenia 86,9 %. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia 12,0 mesiacov. Účinnosť bola podobne vyššia v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N=68; ORR 57,4 %; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov (v uvedenom poradí).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v NSCLC indikáciách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní GIOTRIFU sa pozorovali Cmax afatinibu približne 2 až 5 hodín po podaní dávky. Cmax a AUC0-∞ sa zvýšili trochu viac než proporcionálne v rozsahu dávky od 20 mg do 50 mg GIOTRIFU. Systémová expozícia afatinibu sa znížila o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞) pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických skúšok s rôznymi typmi nádorov sa pozorovalo priemerné zníženie AUCτ,ss
o 26 %, ak sa konzumovala potrava v priebehu 3 hodín pred alebo 1 hodiny po užití GIOTRIFU. Preto sa
potrava nemá konzumovať minimálne 3 hodiny pred a minimálne 1 hodinu po užití GIOTRIFU (pozri časti
4.2 a 4.5).

Distribúcia
In vitro je väzba afatinibu na ľudské plazmatické proteíny približne 95 %. Afatinib sa viaže na proteíny nekovalentne (tradičná väzba proteínov) aj kovalentne.

Biotransformácia
Metabolické reakcie katalyzované enzýmami hrajú zanedbateľnú úlohu pri afatinibe in vivo. Kovalentné zlúčeniny s proteínmi boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi afatinibu.

Eliminácia
U ľudí je vylučovanie afatinibu primárne prostredníctvom stolice. Po podaní perorálneho roztoku 15 mg afatinibu sa 85,4 % dávky vylúčilo v stolici a 4,3 % v moči. Základné liečivo afatinib predstavovalo 88 % vylúčenej dávky. Terminálny polčas afatinibu bol približne 37 hodín. Plazmatické koncentrácie afatinibu
v rovnovážnom stave sa dosiahli v priebehu 8 dní po opakovanom podávaní afatinibu, čo viedlo ku
2,77-násobnej (AUC0-∞) a 2,11-násobnej (Cmax) kumulácii.

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek
Menej než 5 % jednorazovej dávky afatinibu sa vylúčilo prostredníctvom obličiek. Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť GIOTRIFU sa špeciálne u pacientov s poškodením funkcie obličiek neskúmali. Na základe populačných farmakokinetických údajov získaných z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov sa nezdá nevyhnutná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (pozri „Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie
a časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
Afatinib sa eliminuje hlavne vylučovaním v žlči/stolici. Jedinci s miernym (Child Pugh A) alebo stredne ťažkým (Child Pugh B) poškodením funkcie pečene mali podobnú expozíciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi po jednorazovej dávke 50 mg GIOTRIFU. Je to s súlade s populačnými farmakokinetickými
údajmi získanými z klinických štúdií na rôznych typoch nádorov (pozri “Populačná farmakokinetická
analýza v špeciálnych skupinách pacientov” nižšie). Zdá sa, že nie je nevyhnutná žiadna začiatočná úprava dávky u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2). Farmakokinetika afatinibu sa neskúmala u jedincov s ťažkou (Child Pugh C) dysfunkciou pečene (pozri časť
4.4).

Populačná farmakokinetická analýza v špeciálnych skupinách pacientov
Populačná farmakokinetická analýza sa vykonala s 927 pacientmi s nádorom (764 s NSCLC), ktorí dostávali monoterapiu GIOTRIFOM. Pri žiadnom z nasledovných testovaných kovariantov sa začiatočná úprava
dávky nepovažovala za nevyhnutnú.

Vek
Na farmakokinetiku afatinibu sa nepozoroval žiaden významný vplyv veku (rozsah: 28 rokov - 87 rokov).

Telesná hmotnosť
Plazmatická expozícia (AUCτ,ss) sa zvýšila o 26 % u 42 kg pacienta (2,5. percentilov) a znížila sa o 22 % u
95 kg pacienta (97,5. percentilov) v porovnaní s pacientom vážiacim 62 kg (medián telesnej hmotnosti
pacientov v celkovej populácii pacientov).

Pohlavie
Ženy mali o 15 % vyššiu plazmatickú expozíciu (AUCτ,ss, upravená telesná hmotnosť) než muži.

Rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá rasa vplyv na farmakokinetiku afatinibu zahŕňajúc pacientov azijskej, bielej a čiernej rasy. Údaje o čiernej rase sú obmedzené.

Poškodenie funkcie obličiek
Expozícia afatinibu sa mierne zvýšila pri znižujúcom sa klírense kreatinínu (CrCl, vypočítaný podľa Cockcrofta a Gaulta), t.j. pre pacientov s CrCl 60 ml/min alebo 30 ml/min je expozícia (AUCτ,ss) afatinibu zvýšená o 13 % a 42 %, v uvedenom poradí a znížená o 6 % a 20 % u pacientov s CrCl 90 ml/min alebo
120 ml/min, v uvedenom poradí v porovnaní s pacientmi s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientov v celkovej analyzovanej populácii pacientov).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene identifikovaní podľa abnormálnych testov pečene neboli vo vzájomnom vzťahu zo žiadnou signifikantnou zmenou expozície afatinibu. Pre stredne ťažké a ťažké poškodenie funkcie pečene boli dostupné obmedzené údaje.

Ďalšie charakteristiky pacientov/vnútorné faktory
Ďalšie zistené charakteristiky pacientov/vnútorné faktory s významným vplyvom na expozíciu afatinibu boli: výkonnostné skóre ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalickej fosfatázy a celkových proteínov. Individuálne rozsahy účinkov týchto kovariantov sa považovali za klinicky nevýznamné.
Fajčenie v anamnéze, požívanie alkoholu (obmedzené údaje) alebo prítomnosť metastáz v pečeni nemali

významný vplyv na farmakokinetiku afatinibu.

Ďalšie informácie o interakciách liečivo-liečivo

Interakcie s transportnými systémami vychytávania liečiv
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície transportérov
OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, a OCT3 sa považujú za nepravdepodobné.

Interakcie s enzýmami cytochrómu P450 (CYP)
U ľudí sa zistilo, že enzýmy katalyzujúce metabolické reakcie hrajú zanedbateľnú úlohu v metabolizme afatinibu. Približne 2 % dávky afatinibu sa metabolizovalo prostredníctvom FMO3 a CYP3A4-závislá N-
demetylácia bola príliš nízka na kvantitatívnu analýzu. Afatinib nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov
CYP. Preto je nepravdepodobné, že tento liek bude interagovať s inými liekmi, ktoré sa modulujú alebo sa metabolizujú enzýmami CYP.

Účinok inhibície UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib
In vitro údaje naznačujú, že interakcie liečivo-liečivo s afatinibom z dôvodu inhibície UGT1A1 sa považujú za nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perorálne podanie jednorazových dávok myšiam a potkanom naznačilo nízky potenciál akútnej toxicity afatinibu. V štúdiách s perorálnym opakovaným podávaním do 26 týždňov u potkanov alebo do 52 týždňov
u morských prasiat sa identifikovali hlavné účinky na koži (dermálne zmeny, epiteliálna atrofia a folikulitída u potkanov), v gastrointestinálnom trakte (hnačka, erózie v žalúdku, epiteliálna atrofia u potkanov a mini prasiat) a na obličky (papilárna nekróza u potkanov). V závislosti od nálezov sa tieto zmeny vyskytli pri expozíciách nižších, v rozsahu alebo vyšších ako klinicky významné hladiny. Navyše sa u oboch druhov pozorovali rôzne orgánové farmakodynamicky sprostredkované atrofie epitelu.

Reprodukčná toxicita
Na základe mechanizmu účinku, všetky lieky cielené voči EGFR vrátane GIOTRIFU mali potenciál spôsobiť poškodenie plodu. Štúdie embryo-fetálneho vývoja vykonané s afatinibom neodhalili žiadne známky teratogenity. Príslušná celková systémová expozícia (AUC) bola buď mierne vyššia (2,2-násobne u
potkanov) alebo nižšia (0,3-násobne u králikov) v porovnaní s hladinami u pacientov.

Rádiom značený afatinib, ktorý sa podával perorálne potkanom, na 11. deň laktácie prestupoval do materského mlieka samíc.

Štúdia fertility u samcov a samičiek potkanov do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na fertilitu. Celková systémová expozícia (AUC0-24) u samcov a samíc potkanov bola v rozsahu alebo bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (1,3-násobne a 0,51-násobne,
v uvedenom poradí).
Štúdia na potkanoch do maximálne tolerovaných dávok neodhalila žiadny významný vplyv na
pre-/postnatálny vývoj. Najvyššia celková systémová expozícia (AUC0-24) u samíc potkanov bola nižšia než tá, ktorá sa pozorovala u pacientov (0,23-násobne).

Fototoxicita
In vitro 3T3 test fototoxicity potvrdil, že afatinib môže mať fototoxický potenciál.

Karcinogenita
Štúdie karcinogenity sa s GIOTRIFOM nevykonali.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460)
Bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551) Krospovidón typ A
Magnéziumstearát (E470b)

Film na obaľovanie Hypromelóza (E464) Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b) Polysorbát 80 (E433)
Indigokarmín (E132), oxid hlinitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC perforované jednodávkové blistre. Každý blister je zabalený spolu s vysúšadlom v laminovanom hliníkovom vrecku a obsahuje 7 x 1 filmom obalenú tabletu. Veľkosti balení so 7 x 1, 14 x 1 alebo
28 x 1 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/879/010
EU/1/13/879/011
EU/1/13/879/012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU