FULVESTRANT VIPHARM 250 MG sol iru 2x5 ml/250 mg (striek.inj.skl.napl.+2 ihly)

2 rokov po poslednej dávke majú používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Fulvestrant je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Preukázalo sa, že fulvestrant prechádza placentou po jednorazovej dávke u potkanov a králikov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane zvýšeného výskytu abnormalít a úmrtí plodu (pozri časť 5.3). Ak dôjde ku gravidite počas užívaní fulvestrantu, musí byť pacientka informovaná o potenciálnom riziku pre plod a potenciálnom riziku potratu.

Dojčenie
Počas liečby fulvestrantom sa musí dojčenie ukončiť. Fulvestrant sa u samíc potkanov vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa fulvestrant vylučuje do materského mlieka aj u ľudí.
Vzhľadom k možnosti závažných nežiaducich reakcií fulvestrantu u dojčených detí je používanie počas laktácie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita
Účinky fulvestrantu na plodnosť ľudí sa nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fulvestrant nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Vzhľadom na to, že sa počas používania fulvestrantu veľmi často vyskytli prípady asténie, musí sa venovať zvýšená opatrnosť pacientkam, u ktorých sa vyskytla táto nežiaduca reakcia počas vedenia motorových vozidiel alebo obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Monoterapia
V tejto časti sa nachádzajú informácie, vychádzajúce zo všetkých nežiaducich reakcií z klinických
štúdií, postmarketingových štúdií alebo zo spontánnych hlásení. V súhrnnom súbore údajov
z monoterapie fulvestrantom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami reakcie v mieste
podania injekcie, asténia, nauzea a zvýšenie hepatálnych enzýmov (ALT, AST, ALP).

V tabuľke 1 boli zistené nasledujúce kategórie frekvencie nežiaducich reakcií (adverse drug reactions,
ADRs), ktoré sú založené na združených analýzach bezpečnosti v liečebnej skupine užívajúcej
fulvestrant 500 mg v štúdiách porovnávajúcich fulvestrant 500 mg s fulvestrantom 250 mg [CONFIRM (Štúdia D6997C00002), FINDER 1 (Štúdia D6997C00004), FINDER 2 (Štúdia D6997C00006) a NEWEST (Štúdia D6997C00003)], alebo zo samotnej štúdie FALCON (Štúdia D699BC00001), ktorá porovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolom 1 mg. Pri rozdieloch vo frekvenciách pri združených analýzach bezpečnosti a štúdii FALCON sa uvádza najvyššia frekvencia. V tabuľke 1 sú frekvencie založené na všetkých hlásených nežiaducich reakciách bez ohľadu na hodnotenie kauzality skúšajúcim. Medián trvania liečby fulvestrantom 500 mg v združenom súbore údajov (vrátane štúdií uvedených vyššie plus FALCON) bol 6,5 mesiacov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov
(System Organ Class – SOC). Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií
sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené pacientkami liečenými fulvestrantom v monoterapii

Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcie močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Zníženie počtu krvných dostičieke
Poruchy imunitného systému	Veľmi časté	Hypersenzitívne reakciee
	Menej časté	Anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexiaa
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Veľmi časté	Návaly teplae
	Časté	Venózna tromboembóliaa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nauzea
	Časté	Vracanie, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, ALP)a
	Časté	Zvýšený bilirubína
	Menej časté	Zlyhanie pečenec, f, hepatitídaf, zvýšené gama-GTf
Poruchy kože a podkožných tkanív	Veľmi časté	Vyrážkae
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Bolesť kĺbov a muskuloskeletálna bolesťd
	Časté	Bolesť chrbtaa
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté	Vaginálne krvácaniee
	Menej časté	Vaginálna moniliázaf, leukoreaf
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Asténiaa, reakcie v mieste podania injekcieb
	Časté	Periférna neuropatiae, ischiase
	Menej časté	Krvácanie v mieste podania injekcief, hematóm v mieste podania injekcief, neuralgiac, f

^a Vrátane nežiaducich reakcií, pre ktoré presný rozsah závažnosti používania fulvestrantu nemôže byť stanovený vzhľadom na základné ochorenie.
^b Termín reakcie v mieste podania injekcie nezahŕňa termíny krvácanie v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, ischias, neuralgia a periférna neuropatia.
^c Udalosť sa nepozorovala vo veľkých klinických štúdiách (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frekvencia sa vypočítala pomocou hornej hranice 95% intervalu spoľahlivosti pre odhad bodu. Počíta sa ako 3/560 (kde 560 je počet pacientov vo veľkých klinických štúdiách), čo zodpovedá na frekvenciu kategórie "menej časté“.
^d Zahŕňa: artralgiu a menej častú muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu a bolesť v končatinách.
^e Kategória frekvencie je rozdielna medzi údajmi zo združených analýz bezpečnosti a štúdiou FALCON.
^f ADR sa v štúdii FALCON nepozorovala.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Opis uvádzaný nižšie je založený na bezpečnostnej analýze súboru 228 pacientok, ktoré dostali aspoň
jednu (1) dávku fulvestrantu a 232 pacientok, ktoré dostali aspoň jednu (1) dávku anastrozolu vo fáze
3 štúdie FALCON.

Bolesť kĺbov a muskuloskeletálna bolesť
V štúdii FALCON bol počet pacientok, ktoré hlásili nežiaducu reakciu bolesť kĺbov
a muskuloskeletálnu bolesť 65 (31,2%) v skupine s fulvestrantom a 48 (24,1%) v skupine
s anastrozolom. Zo 65 pacientok v skupine s fulvestrantom, 40% (26/65) pacientok hlásilo bolesť kĺbov a muskuloskeletálnu bolesť počas prvého mesiaca liečby a 66,2% (43/65) pacientok počas prvých 3 mesiacov liečby. Žiadna pacientka nehlásila udalosť stupňa ≥ 3 podľa CTCAE, alebo udalosť vyžadujúcu zníženie dávky, prerušenie dávkovania alebo ukončenie liečby z dôvodu týchto
nežiaducich reakcií.

Kombinovaná liečba s palbociklibom
Celkový bezpečnostný profil fulvestrantu pri použití v kombinácii s palbociklibom, je založený na
údajoch od 517 pacientok s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym pokročilým alebo metastatickým
karcinómom prsníka v randomizovanej štúdii PALOMA3 (pozri časť 5.1). Najčastejšími (≥ 20%)
nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa, hlásenými u pacientok dostávajúcich fulvestrant
v kombinácii s palbociklibom, boli neutropénia, leukopénia, infekcie, únava, nauzea, anémia,
stomatitída, hnačka, trombocytopénia a zvracanie. Najčastejšími (≥ 2%) nežiaducimi reakciami stupňa ≥ 3 boli neutropénia, leukopénia, anémia, infekcie, zvýšená hladina AST, trombocytopénia a únava.

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zo štúdie PALOMA3.
Medián trvania expozície fulvestrantu bol v skupine s fulvestrantom + palbociklibom 11,2 mesiacov
a 4,8 mesiacov v skupine s fulvestrantom + placebo. Medián trvania expozície palbociklibu v skupine
s fulvestrantom + palbociklib bol 10,8 mesiacov.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie zo štúdie PALOMA3 (N=517)

Trieda orgánových systémov Frekvencia Preferovaný termína	Fulvestrant + palbociclib (N=345)		Fulvestrant + placebo (N=172)
	Všetky stupne n (%)	Stupeň ≥ 3 n (%)	Všetky stupne n (%)	Stupeň ≥ 3 n (%)
Infekcie a nákazy
Veľmi časté
Infekcieb	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté
Neutropéniac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Leukopéniad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Anémiae	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Trombocytopéniaf	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Menej časté
Febrilná neutropénia	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
Dysgeúzia	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Poruchy oka
Časté
Zvýšené slzenie	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Rozmazané videnie	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Suché oko	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté
Epistaxa	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Nauzea	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Stomatitídag	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Hnačka	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Vracanie	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté
Alopécia	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Vyrážkah	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Časté
Suchá koža	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté
Únava	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Pyrexia	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Časté
Asténia	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Laboratórne vyšetrenia
Veľmi časté
Zvýšená hladina AST	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Časté
Zvýšená hladina ALT	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

ALT=alanínaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza; N/n=počet pacientov; NA=neaplikovateľné
a Preferované termíny (Preferred Terms, PTs) sú uvedené podľa MedDRA 17.1.
b Infekcie zahŕňajú všetky PTs, ktoré sú súčasťou triedy orgánových systémov „Infekcie a nákazy”.
c Neutropénia zahŕňa nasledujúce PTs: neutropénia, znížený počet neutrofilov.
d Leukopénia zahŕňa nasledujúce PTs: leukopénia, znížený počet bielych krviniek.
e Anémia zahŕňa nasledujúce PTs: anémia, znížený hemoglobín, znížený hematokrit.
f Trombocytopénia zahŕňa nasledujúce PTs: trombocytopénia, znížený počet krvných doštičiek.
g Stomatitída zahŕňa nasledujúce PTs: aftózna stomatitída, cheilitída, glositída, glosodýnia, ulcerácia
v ústach, zápal sliznice, bolesť v ústach, orofaryngeálny diskomfort, orofaryngeálna bolesť, stomatitída.
h Vyrážka zahŕňa nasledujúce PTs: vyrážka, makulopapulárna vyrážka, svrbiaca vyrážka, erytematózna vyrážka, papulárna vyrážka, dermatitída, akneiformná dermatitída, toxická kožná erupcia.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Neutropénia
U pacientok, ktoré v štúdii PALOMA3 dostávali fulvestrant v kombinácii s palbociklibom, sa
neutropénia akéhokoľvek stupňa hlásila u 290 (84,1%) pacientok, neutropénia stupňa 3 sa hlásila
u 200 (58,0%) pacientok a neutropénia stupňa 4 sa hlásila u 40 (11,6%) pacientok. V skupine
s fulvestrantom + placebo (n=172) sa neutropénia akéhokoľvek stupňa hlásila u 6 (3,5%) pacientok.
V skupine s fulvestrantom + placebo sa nehlásila žiadna neutropénia stupňa 3 a 4.

U pacientok dostávajúcich fulvestrant v kombinácii s palbociklibom bol medián času do prvej epizódy neutropénie akéhokoľvek stupňa 15 dní (rozsah: 13 – 512 dní) a medián trvania neutropénie stupňa ≥ 3 bol 16 dní. Febrilná neutropénia sa hlásila u 3 (0,9%) pacientok dostávajúcich fulvestrant v kombinácii s palbociklibom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Sú známe jednotlivé hlásenia predávkovania fulvestrantom u ľudí. V prípade predávkovania sa
odporúča symptomatická podporná liečba. Štúdie na zvieratách udávajú, že okrem účinkov priamo
alebo nepriamo spojených s antiestrogénnou aktivitou, sa pri vyšších dávkach fulvestrantu
nepreukázali žiadne iné účinky (pozri časť 5.3).


5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiestrogény, ATC kód: L02BA03

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitívny antagonista estrogénového receptora (ER) s afinitou porovnateľnou
s estradiolom. Fulvestrant blokuje trofický účinok estrogénov bez akejkoľvek čiastočnej agonistickej
(estrogénu podobnej) aktivity. Mechanizmus účinku je spojený s potlačením hladín proteínu
estrogénového receptora.
Klinické skúšky u postmenopauzálnych žien s primárnym karcinómom prsníka preukázali, že fulvestrant významne znižuje hladinu proteínu ER v ER pozitívnych nádoroch v porovnaní s placebom. Taktiež sa pozorovalo významné zníženie expresie progesterónového receptora v súlade s chýbajúcim vnútorným agonistickým estrogénovým účinkom. Tiež sa preukázalo, že fulvestrant 500 mg znižuje počet ER a proliferáciu markeru Ki67, vo väčšej miere ako fulvestrant 250 mg v nádoroch prsníka v postmenopauzálnej neoadjuvantnej liečbe.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pokročilom karcinóme prsníka
Monoterapia
Klinickú štúdiu fázy 3 ukončilo 736 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka,
ktoré mali rekurenciu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo progresii
následnej endokrinnej liečby pokročilého ochorenia. Štúdia zahŕňala 423 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby (AE podskupina) a 313 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas liečby inhibítorom aromatázy (AI podskupina). Táto štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantom 250 mg (n=374). Prežitie bez progresie (Progression-free survival, PFS) bolo primárnym cieľom, kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR), mieru klinického úžitku (clinical benefit rate, CBR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Výsledky účinnosti pre CONFIRM štúdiu sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Prehľad výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS - primary efficacy endpoint) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti v štúdii CONFIRM

Rôzne	Typ odhadu; porovnanie liečby	fulvestrant 500 mg (N=362)	fulvestrant 250 mg (N=374)	Porovnanie medzi skupinami (fulvestrant 500 mg /fulvestrant 250 mg)
				Hazard ratio	95% CI	p-hodnota
PFS	K-M medián v mesiacoch; hazard ratio
Všetci pacienti		6,5	5,5	0,80	0,68; 0,94	0,006
-AE podskupina (n=423)		8,6	5,8	0,76	0,62; 0,94	0,013
-AI podskupina (n=313)a		5,4	4,1	0,85	0,67; 1,08	0,195
OSb	K-M medián v mesiacoch; hazard ratio
Všetci pacienti		26,4	22,3	0,81	0,69; 0,96	0,016c
-AE podskupina (n=423)		30,6	23,9	0,79	0,63; 0,99	0,038c
-AI podskupina (n=313)a		24,1	20,8	0,86	0,67; 1,11	0,241c
Rôzne	Typ odhadu; porovnanie liečby	fulvestrant 500 mg (N=362)	fulvestrant 250 mg (N=374)	Porovnanie medzi skupinami (fulvestrant 500 mg /fulvestrant 250 mg)
				Absolútny rozdiel v %	95% CI
ORRd	% pacientov s OR; absolútny rozdiel v %
Všetci pacienti		13,8	14,6	-0,8	-5,8; 6,3
-AE podskupina (n=296)		18,1	19,1	-1,0	-8,2; 9,3
-AI podskupina (n=205)a		7,3	8,3	-1,0	-5,5; 9,8
CBRe	% pacientov s CB; absolútny rozdiel v %
Všetci pacienti		45,6	39,6	6,0	-1,1; 13,3
-AE podskupina (n=423)		52,4	45,1	7,3	-2,2; 16,6
-AI podskupina (n=313)a		36,2	32,3	3,9	-6,1; 15,2

a Fulvestrant je indikovaný u pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby. Výsledky v AI podskupine sú nepresvedčivé.
b OS je uvádzané pre finálnu analýzu celkového prežitia pri 75% úplnosti dát.
c Nominálna hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty medzi pôvodnou analýzou celkového prežitia pri 50% úplnosti dát a aktualizovanou analýzou celkového prežitia pri 75% úplnosti dát.
d ORR bol stanovený u pacientok, u ktorých bola dostupná základná odpoveď (t.j., u ktorých bolo
merateľné základné ochorenie: skupina 240 pacientok na fulvestrante 500 mg a skupina 261 pacientok na fulvestrante 250 mg).
e Pacientky s najlepšou objektívnou odpoveďou kompletnej odpovede, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením ≥24 týždňov.
PFS: Prežívanie bez progresie; ORR: Objektívna miera odpovede; OR: Objektívna odpoveď; CBR: Miera klinického prínosu; CB: Klinický prínos; OS:Celkové prežívanie; K-M: Kaplan-Meier; CI: Interval spoľahlivosti; AI: inhibítor aromatázy; AE: antiestrogén.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, „double-dummy“ multicentrická štúdia fázy 3 fulvestrant 500 mg
oproti anastrozolu 1 mg sa uskutočnila u postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým alebo
metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových (ER) a/alebo progesterónových (PgR) receptorov, ktoré neboli v minulosti liečené žiadnou hormonálnou liečbou. Celkovo 462 pacientok bolo postupne randomizovaných 1:1 na podávanie fulvestrantu 500 mg alebo na užívanie anastrozolu 1 mg.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu ochorenia (lokálne pokročilé alebo metastatické),
predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a merateľného ochorenia.

Primárnym cieľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim
pomocou kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in
Solid Tumours, RECIST verzia 1.1). Kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie
(OS) a objektívnu mieru odpovede (ORR).

Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 63 rokov (rozsah 36-90). Väčšina z týchto
pacientok (87,0%) mala metastatické ochorenie na začiatku. Päťdesiatpäť percent (55,0%) pacientok
malo viscerálne metastázy na začiatku. Celkovo 17,1% pacientok dostalo predchádzajúci režim
chemoterapie na liečbu pokročilého ochorenia; 84,2% pacientok malo merateľné ochorenie.

Konzistentné výsledky sa pozorovali naprieč väčšiny vopred špecifikovaných podskupín pacientok.
V podskupine pacientok s len neviscerálnymi metastázami (n=208) bol HR 0,592 (95% CI: 0,419;
0,837) v skupine s fulvestrantom oproti skupine s anastrozolom. V podskupine pacientok s viscerálnymi metastázami (n=254) bol HR 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) v skupine s fulvestrantom oproti skupine s anastrozolom. Výsledky účinnosti zo štúdie FALCON sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázku 1.

Tabuľka 4 Súhrn výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych
cieľov účinnosti (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON

	Fulvestrant 500 mg (N=230)	Anastrozol 1 mg (N=232)
Prežívanie bez progresie
Počet PFS udalostí (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
PFS pomer rizika (95% CI) a hodnota p	HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486
Medián PFS [mesiace (95% CI)]	16,6 (13,8; 21,0)	13,8 (12,0; 16,6)
Počet OS udalostí*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
OS pomer rizika (95% CI) a hodnota p	HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277
ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ORR Odds Ratio (95% CI) a hodnota p	OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290
Medián DoR (mesiace)	20,0	13,2
CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
CBR Odds Ratio (95% CI) a hodnota p	OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045

*(31% úplnosť dát) – nie konečná analýza OS
**u pacientok s merateľným ochorením

Obrázok 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (hodnotené skúšajúcim
v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON


Vykonali sa dve klinické štúdie fázy 3 u celkovo 851 postmenopauzálnych žien s pokročilým
karcinómom prsníka, u ktorých došlo k návratu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej
liečbe, alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia. Sedemdesiatsedem
percent (77%) populácie v štúdii malo karcinóm prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov.
V týchto štúdiách sa porovnávala bezpečnosť a účinnosť podávania fulvestrantu 250 mg raz do mesiaca s každodenným podávaním 1 mg anastrozolu (inhibítora aromatázy). Celkovo bol fulvestrant
v mesačnej dávke 250 mg minimálne rovnako účinný ako anastrozol z hľadiska prežívania bez
progresie, objektívnej reakcie a doby do úmrtia. Medzi oboma liečebnými skupinami neboli
v konečných ukazovateľoch zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely. Primárnym cieľom
štúdie bolo prežívanie bez progresie. Kombinovaná analýza oboch štúdií preukázala, že k progresii
došlo u 83% pacientok, ktorým sa podával fulvestrant, oproti 85% pacientok, ktoré užívali anastrozol.
Kombinovaná analýza oboch štúdií poukázala na to, že pomer rizika fulvestrantu 250 mg a anastrozolu z hľadiska prežívania bez progresie predstavoval 0,95 (95% CI 0,82 až 1,10). Objektívna miera odpovede bola pre fulvestrant 250 mg 19,2% v porovnaní so 16,5% pre anastrozol. Medián času do úmrtia bol 27,4 mesiacov u pacientok liečených fulvestrantom a 27,6 mesiacov u pacientok liečených anastrozolom. Pomer rizika pre fulvestrant 250 mg k anastrozolu v čase do úmrtia bol 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná liečba s palbociklibom
Medzinárodná, randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 s paralelnými
skupinami porovnávajúca fulvestrant 500 mg plus palbociklib 125 mg oproti fulvestrantu 500 mg plus
placebo sa vykonala u žien s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym lokálne pokročilým karcinómom
prsníka nevhodným na resekciu alebo rádioterapiu s kuratívnym zámerom alebo s metastatickým
karcinómom prsníka, nezávisle od ich menopauzálneho stavu, s progresiou ochorenia po
predchádzajúcej endokrinnej liečbe v (neo)adjuvantnom použití alebo použití pri metastatickom
ochorení.

Celkovo 521 pre/peri- a postmenopauzálnych žien, ktorých ochorenie progredovalo v priebehu 12 mesiacov od ukončenia adjuvantnej endokrinnej liečby alebo počas nej, či v rámci 1 mesiaca po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia, alebo počas nej, bolo randomizovaných v pomere 2:1 do skupín fulvestrant plus palbociklib alebo fulvestrant plus placebo a stratifikovaných podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, menopauzálneho stavu pri vstupe do štúdie (pre/perimenopauzálne oproti postmenopauzálnym) a prítomnosti viscerálnych metastáz.
Pre/perimenopauzálne ženy dostali agonistu LHRH, goserelín. Pacientky s pokročilým/ metastatickým, symptomatickým, viscerálnym rozsevom, ktoré mali riziko život ohrozujúcich komplikácií v krátkej dobe (vrátane pacientok s masívnymi nekontrolovanými výpotkami [pleurálny, perikardiálny, peritoneálny], pľúcnou lymfangitídou a viac ako 50% postihnutím pečene), neboli vhodné pre zaradenie do štúdie.

Pacientky pokračovali v užívaní priradenej liečby, kým nedošlo k objektívnej progresii ochorenia,
symptomatickému zhoršeniu, neprijateľnej toxicite, úmrtiu alebo zrušeniu súhlasu, podľa toho, čo sa
vyskytlo ako prvé. Prestup z jednej liečebnej skupiny do druhej nebol povolený.

Rozdelenie pacientok podľa vstupných demografických a prognostických charakteristík do skupiny
fulvestrant plus palbociklib a skupiny fulvestrant plus placebo bolo vyvážené. Medián veku pacientok
zaradených do tejto štúdie bol 57 rokov (rozsah 29 až 88). V každej liečebnej skupine bola väčšina
pacientok bielej rasy s dokumentovanou citlivosťou na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a po
menopauze.
Približne 20% pacientok bolo pre/perimenopauzálnych. Všetky pacientky dostali predchádzajúcu systémovú liečbu a väčšina pacientok v každej z liečebných skupín dostala predchádzajúcu chemoterapiu kvôli primárnej diagnóze. ECOG skóre PS = 0 mala viac ako polovica (62%) pacientok, 60% malo viscerálne metastázy a 60% dostalo viac ako 1 predchádzajúcu hormonálnu liečbu kvôli ich primárnej diagnóze.

Primárnym cieľom štúdie bolo skúšajúcim lekárom hodnotené PFS podľa kritérií RECIST 1.1.
Podporné PFS analýzy boli založené na nezávislej centrálnej rádiologickej kontrole. Sekundárne ciele
zahŕňali OR, CBR, celkové prežívanie (overall survival, OS), bezpečnosť a čas do zhoršenia bolesti (time-to-deterioration, TTD).

Štúdia splnila svoj primárny cieľ, predĺženie PFS hodnotené skúšajúcim lekárom pri predbežnej
analýze vykonanej pri 82% plánovaných PFS udalostí; výsledky prekročili vopred špecifikovanú
Haybittle-Petovu hranicu účinnosti (α = 0,00135), dokazujúc tak štatisticky významné predĺženie PFS
a klinicky významný účinok liečby. Novšia aktualizácia údajov o účinnosti je uvedená v tabuľke 5.

Finálna analýza OS sa uskutočnila po uplynutí mediánu doby sledovania 45 mesiacov vychádzajúc z 310 udalostí (60% randomizovaných pacientok). V skupine s palbociklibom plus fulvestrant sa pozoroval 6,9-mesačný rozdiel v mediáne OS v porovnaní s placebom plus fulvestrant; tento výsledok nebol štatisticky významný vo vopred špecifikovanej hladine významnosti 0,0235 (1-stranný). V skupine s placebom plus fulvestrant 15,5% randomizovaných pacientok dostávalo palbociklib a iné inhibítory CDK ako následnú liečbu po progresii.
Výsledky PFS a finálneho OS hodnotené skúšajúcim lekárom zo štúdie PALOMA3 sú uvedené v tabuľke 5. Príslušné Kaplanove-Meierove krivky sú znázornené na obrázkoch 2 a 3.

Tabuľka 5 Výsledky účinnosti – štúdia PALOMA3 (hodnotené skúšajúcim lekárom
v populácii podľa liečebného zámeru)

	Aktualizovaná analýza (ukončenie zberu údajov 23. októbra 2015)
	Fulvestrant plus palbociclib (N=347)	Fulvestrant plus placebo (N=174)
Prežívanie bez progresie
Medián [mesiace (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)'	4,6 (3,5; 5,6)
Pomer rizika (95% CI) a hodnota p	0,497 (0,398; 0,620), p <0.000001
Sekundárne ciele*
OR [% (95% CI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (merateľné ochorenie) [% (95% CI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Finálne celkové prežívanie (OS) (ukončenie zberu údajov 13. apríla 2018)
Počet udalostí (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Medián [mesiace (95% CI)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Pomer rizika (95% CI) a p-hodnota†	0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†

CBR = miera klinického prínosu; CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientok; OR = objektívna odpoveď
Výsledky sekundárnych cieľov založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1.
* Nie je štatisticky významný.
† 1-stranná p-hodnota z log-rank testu stratifikovaného na základe prítomnosti viscerálnych metastáz a senzitivity na predchádzajúcu endokrinnú liečbu pri randomizácii.

Obrázok 2 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (hodnotenie
skúšajúcim lekárom v populácii podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3 (ukončenie zberu údajov 23. októbra 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v skupine fulvestrant plus palbociklib sa pozorovalo vo všetkých podskupinách pacientok definovaných stratifikačnými faktormi a vstupnými charakteristikami. Bolo to evidentné u pre/perimenopauzálnych žien (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) a postmenopauzálnych žien (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) a pacientok s viscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) a pacientok s neviscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prínos bol tiež pozorovaný nezávisle od počtu línií predchádzajúcej liečby pre metastatické ochorenie, či bol počet 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) alebo ≥ 3 línie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).


Obrázok 3 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3 (ukončenie zberu údajov 13. apríla 2018)



FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Ďalšie ukazovatele účinnosti (OR a TTR) hodnotené v podskupinách pacientok s viscerálnym ochorením alebo bez neho, sú zobrazené v tabuľke 6.

Tabuľka 6 Výsledky účinnosti na viscerálne a neviscerálne ochorenie zo štúdie PALOMA3
(populácia podľa liečebného zámeru)

	Viscerálne ochorenie		Neviscerálne ochorenie
	Fulvestrant plus palbociclib (N=206)	Fulvestrant plus placebo (N=105)	Fulvestrant plus palbociclib (N=141)	Fulvestrant plus placebo (N=69)
OR [% (95% CI)]	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
TTR*, Medián [mesiace (rozsah)]	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6 (3,4; 3,7)

*Výsledky odpovedí založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach.
N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď; TTR = čas do prvej odpovede nádoru.

Pacientkami hlásené príznaky boli hodnotené pomocou dotazníka kvality života (quality of life
questionnaire, QLQ)-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) a jeho modulu rakoviny prsníka (EORTC QLQ-BR23). Celkovo 335 pacientok v skupine fulvestrant plus palbociklib a 166 pacientok v skupine fulvestrant plus placebo vyplnilo dotazník pri vstupe do štúdie a aspoň raz na ďalšej návšteve.
Čas do zhoršenia bol vopred špecifikovaný ako čas medzi vstupom do štúdie a prvým výskytom
≥ 10-bodového vzostupu oproti počiatočnej hodnote skóre príznakov bolesti. Pridanie palbociklibu
k fulvestrantu viedlo k prínosu, pokiaľ ide o príznaky, pretože významne predĺžilo čas do zhoršenia
príznakov bolesti v porovnaní so skupinou fulvestrant plus placebo (medián 8,0 mesiacov oproti 2,8
mesiacov; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Účinky na endometrium po menopauze
Predklinické údaje nenaznačujú stimulačný účinok fulvestrantu na endometrium po menopauze (pozri
časť 5.3). Dvojtýždňová štúdia u zdravých postmenopauzálnych dobrovoľníčok liečených 20 μg
etinylestradiolu denne preukázala, že predliečenie fulvestrantom 250 mg malo za následok signifikantne redukovanú stimuláciu postmenopauzálneho endometria v porovnaní s predliečením placebom, hodnotenú na základe ultrasonografického merania hrúbky endometria.

Neoadjuvantná liečba trvajúca až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka liečených buď fulvestrantom 500 mg alebo 250 mg fulvestrantom, neviedla ku klinicky významným zmenám v hrúbke endometria, čo ukazuje na nedostatočný agonistický účinok. Neexistujú žiadne dôkazy o nepriaznivých účinkoch na endometrium u sledovaných pacientok s karcinómom prsníka. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa endometriálnej morfológie.

V dvoch krátkodobých štúdiách (1 a 12 týždňov) u premenopauzálnych pacientok s benígnym
gynekologickým ochorením sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny v hrúbke endometria
ultrazvukovým meraním pri porovnaní skupín, ktorým sa podával fulvestrant a placebo.

Účinky na kosti
Nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantná liečba trvajúca až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka buď fulvestrantom 500 mg alebo 250 mg fulvestrantom neviedla ku klinicky významným zmenám markerov kostného obratu v sére.

Pediatrická populácia
Fulvestrant nie je indikovaný na použitie u detí. Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s fulvestrantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Otvorená štúdia fázy 2 skúmala bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dievčat vo
veku od 1 do 8 rokov s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCune Albrightovým
syndrómom (MAS). Detské pacientky dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne.
Táto 12 mesačná štúdia skúmala škálu cieľov MAS a ukázala zníženie frekvencie vaginálneho
krvácania a zníženie rýchlosti vzostupu kostného veku. V tejto štúdii bol u detí rovnovážny stav
koncentrácie fulvestrantu v súlade s dospelými (pozri časť 5.2). Z tejto malej štúdie sa nezistili žiadne
nové vyplývajúce obavy týkajúce sa bezpečnosti, ale 5-ročné údaje zatiaľ nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po podaní fulvestrantu vo forme dlhodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcie, sa fulvestrant pomaly vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne po 5 dňoch. Podaním fulvestrantu v režime 500 mg sa dosiahnu hladiny expozície zodpovedajúce alebo blízke rovnovážnemu stavu počas prvého mesiaca dávkovania (priemer [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.dní/ml, C_max 25,1 [35,3%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml). V rovnovážnom stave sa plazmatické koncentrácie fulvestrantu udržiavajú v relatívne úzkom rozmedzí s až približne 3-násobným rozdielom medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou. Po intramuskulárnom podaní je expozícia v rozsahu dávok 50 až 500 mg približne úmerná dávke.

Distribúcia
Fulvestrant sa extenzívne a rýchlo distribuuje. Veľký zdanlivý distribučný objem v ustálenom stave
(volume of distribution at steady state, Vdss) je približne 3 až 5 l/kg, čo naznačuje, že distribúcia je väčšinou extravaskulárna.
Fulvestrant sa vo vysokej miere (99%) viaže na plazmatické bielkoviny. Hlavnými zložkami väzby sú lipoproteínové frakcie veľmi nízkej denzity (very low-density lipoprotein, VLDL), nízkej denzity (low density lipoprotein, LDL) a vysokej denzity (high-density lipoprotein, HDL). Neboli uskutočnené žiadne štúdie interakcie ohľadom kompetitívnej väzby na bielkoviny. Úloha globulínu, ktorý viaže pohlavné hormóny (sex hormone-binding globulin, SHBG), nebola stanovená.

Biotransformácia
Metabolizmus fulvestrantu nebol plne hodnotený, ale zahŕňa kombinácie celého radu možných
biotransformačných ciest, ktoré sú analogické cestám endogénnych steroidov. Identifikované
metabolity (vrátane metabolitov typu 17-ketón, sulfón, 3-síran, 3- a 17-glukuronid) sú v
antiestrogénových modeloch buď menej účinné, alebo vykazujú podobný účinok ako fulvestrant.
Skúšky na preparátoch ľudskej pečene a rekombinantných ľudských enzýmoch udávajú, že na oxidácii fulvestrantu sa podieľa z P-450 izoenzýmov iba CYP3A4, in vivo sa však zdá, že prevládajú cesty nevyužívajúce P-450. Údaje in vitro naznačujú, že fulvestrant neinhibuje izoenzýmy CYP450.

Eliminácia
Fulvestrant sa eliminuje predovšetkým v metabolizovanej forme. Hlavnou cestou vylučovania je
stolica, močom sa vylučuje menej ako 1%. Fulvestrant má vysoký klírens, 11±1,7 ml/min/kg, čo
naznačuje vysoký podiel extrakcie pečeňou. Terminálny polčas (t_1/2) po intramuskulárnom podaní sa
riadi rýchlosťou absorpcie a odhaduje sa na 50 dní.

Osobitné skupiny
Farmakokinetická analýza populácie, podľa údajov zo štúdií fázy 3, nezaznamenala pri fulvestrante
žiadne rozdiely vo farmakokinetickom profile pokiaľ ide o vek (rozsah 33 až 89 rokov), hmotnosť (40-127 kg) alebo rasu.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek neovplyvnila v žiadnom klinicky významnom
rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika fulvestrantu bola hodnotená v klinickom skúšaní s podaním jednorazovej dávky
pacientkám s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (v štádiu A a B podľa Childovej-
Pughovej klasifikácie). Bola použitá vysoká dávka lieku v krátkodobo pôsobiacej intramuskulárnej
injekcii. U žien s poruchou funkcie pečene bolo až 2,5-násobné zvýšenie AUC v porovnaní so
zdravými subjektami. Predpokladá sa, že u pacientok, ktorým sa podáva fulvestrant, bude takéto
zvýšenie expozície dobre tolerované. Ženy so závažnou poruchou funkcie pečene (štádium C podľa
Childovej-Pughovej klasifikácie) neboli hodnotené.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika fulvestrantu sa hodnotila v klinickom skúšaní vykonanom u 30 dievčat s
progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCune Albrightovým syndrómom (pozri časť 5.1).
Detské pacientky boli vo veku 1 až 8 rokov a dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg
mesačne. Geometrický priemer (smerodajná odchýlka) rovnovážneho stavu koncentrácie (C min, ss)
a AUCss bol 4,2 (0,9) ng/ml a 3680 (1020) ng*hod/ml, v uvedenom poradí. Hoci sú zozbierané údaje
obmedzené, rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu u detí sa zdá byť v súlade s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita fulvestrantu je nízka.

Referenčný liek a iné formy fulvestrantu boli dobre tolerované u všetkých zvieracích druhov v štúdiách s podávaním opakovaných dávok. Miestne reakcie, vrátane myozitídy a tvorby granulómov v mieste podania injekcie, sa pripisovali vehikulu, avšak závažnosť myozitídy u králikov sa pri fulvestrante zvyšovala v porovnaní so skupinou, ktorej bol podávaný fyziologický roztok. V štúdiách toxicity s opakovanými intramuskulárnymi dávkami fulvestrantu potkanom a psom, bola antiestrogénová aktivita fulvestrantu zodpovedná za väčšinu prejavených účinkov, a to predovšetkým na ženský reprodukčný systém, ale aj na iné orgány citlivé na hormóny u obidvoch pohlaví. U niektorých psov sa pozorovala arteritída v rade rôznych tkanív po chronickom (12 mesačnom) dávkovaní.

V štúdiách na psoch pri perorálnom a intravenóznom podaní boli pozorované účinky na
kardiovaskulárny systém (mierne zvýšenie S-T segmentu EKG pri perorálnom podaní
a zastavenie sínusového uzla u jedného psa pri intravenóznom podaní). Tieto účinky sa vyskytli pri
expozičných hladinách vyšších ako u pacientok (C_max > 15 krát), a pre bezpečnosť u človeka majú pri podaní klinickej dávky pravdepodobne len obmedzený význam.

Fulvestrant nepreukázal žiadny genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukciu a vývoj embrya/plodu preukázali pri dávkach, podobných dávkam
klinickým, jeho antiestrogénny účinok. U potkanov sa pozoroval reverzibilný pokles plodnosti samíc a prežití embryí, dystokia a zvýšený výskyt abnormalít plodu vrátane tarzálnej flexúry. Fulvestrant
podávaný králikom mal za následok potrat. Bolo pozorované zvýšenie hmotnosti placenty a postimplantačná strata plodov. U králikov došlo k zvýšenému výskytu zmien plodu (dorzálny posun
panvového pletenca a 27. presakrálneho stavca).

Dvojročná štúdia onkogenicity na potkanoch (intramuskulárne podanie fulvestrantu) ukázala zvýšený
výskyt benígnych bunkových nádorov granulózy vaječníkov u potkaních samíc pri vysokých dávkach
10 mg/potkan/15 dní a zvýšený výskyt testikulárnych Leydigových bunkových nádorov u samcov.
V dvojročnej štúdii onkogenicity na myšiach (perorálne podanie denne) bola zvýšená incidencia
zväzkových stromálnych nádorov vaječníkov u samíc (benígnych aj malígnych) v dávkach 150
a 500 mg/kg/deň. S ohľadom na tieto nálezy pre úroveň nulového účinku ('the no-effect level'),bola
systémová expozícia (AUC) u potkanov približne 1,5-krát vyššia než očakávaná expozícia u žien
a 0,8-krát vyššia než expozícia u mužov a u myší približne 0,8-krát vyššia než očakávaná expozícia
u mužov či žien. Vyvolanie týchto nádorov zodpovedá farmakologicky vyvolaným endokrinným
spätne väzbovým zmenám v hladinách gonadotropínov, spôsobených antiestrogénmi u cyklujúcich
zvierat. Preto tieto poznatky nie sú považované za dôležité pre použitie fulvestrantu
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka.

Hodnotenie environmentálneho rizika (Environmental Risk Assessment, ERA)
Štúdie hodnotenia environmentálneho rizika preukázali, že fulvestrant má potenciál nepriaznivo
ovplyvňovať vodné prostredie (pozri časť 6.6).


6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Etanol (96 %)
Benzylalkohol (E1519)
Benzylbenzoát
Ricínový olej, rafinovaný

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C).

Má sa zamedziť teplotným odchýlkam mimo rozsahu 2°C – 8°C. Vyhnite sa uchovávaniu pri teplote prevyšujúcej 30°C a presahujúcej 28-dňové obdobie, kedy priemerná teplota uchovávania pre tento liek je nižšia ako 25°C (ale nad rozsah 2°C – 8°C). Po teplotných odchýlkach sa má liek ihneď vrátiť do odporúčaných podmienok uchovávania (uchovávanie a preprava v chlade 2°C – 8°C). Teplotné odchýlky majú kumulatívny účinok na kvalitu lieku a 28-dňová lehota sa nesmie prekročiť počas trvania 2-ročného času použiteľnosti fulvestrantu (pozri časť 6.3). Vystavením teplotám nižším ako
2°C nedôjde k poškodeniu lieku za predpokladu, že nie je uchovávaný pod -20°C.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie s naplnenou injekčnou striekačkou obsahuje:

Jednu naplnenú injekčnú striekačku z číreho skla typu 1 s polystyrénovou piestovou tyčinkou a elastomérovou piestovou zátkou, vybavenú plastovým krytom hrotu, obsahujúcu 5 ml injekčného roztoku fulvestrantu. Priložená je tiež bezpečnostná ihla (BD SafetyGlide) na pripojenie k nádobke injekčnej striekačky.

Alebo

Dve naplnené injekčné striekačky z číreho skla typu 1 s polystyrénovou piestovou tyčinkou a elastomérovou piestovou zátkou, vybavené plastovým krytom hrotu, každá obsahujúca 5 ml injekčného roztoku fulvestrantu. Priložené je tiež dve bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie ku každej nádobke injekčnej striekačky.

Alebo

Šesť naplnených injekčných striekačiek z číreho skla typu 1 s polystyrénovou piestovou tyčinkou a elastomérovou piestovou zátkou, vybavených plastovým krytom hrotu, každá obsahujúca 5 ml injekčného roztoku fulvestrantu. Priložených je tiež šesť bezpečnostných ihiel (BD SafetyGlide) na pripojenie ku každej nádobke injekčnej striekačky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na podávanie
Injekciu podávajte podľa lokálnych postupov na podávanie intramuskulárnych injekcií s veľkým
objemom.

POZNÁMKA: Vzhľadom na blízkosť sedacieho nervu je potrebná opatrnosť pri injekčnom podávaní
fulvestrantu do dorzogluteálnej oblasti (pozri časť 4.4).

Upozornenie: Bezpečnostnú ihlu (BD SafetyGlide® chránená hypodermická ihla) pred použitím
neautoklávujte. Počas použitia aj pri likvidácii musia byť ruky stále za ihlou.

Pre každú z oboch injekčných striekačiek:

- Vyberte sklenenú injekčnú striekačku z puzdra a skontrolujte, či nie je poškodená.
- Opatrne vyberte bezpečnostnú ihlu (SafetyGlide) z vonkajšieho obalu.
- Parenterálne roztoky sa musia pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nedošlo k zmene ich zafarbenia.
- Injekčnú striekačku držte vo zvislej polohe na rebrovanej časti (C). Druhou rukou držte kryt (A) a opatrne otáčajte plastovým krytom hrotu proti smeru hodinových ručičiek (pozri obrázok 1):


Obrázok 1

- Odstráňte kryt (A) priamo smerom nahor. Kvôli zachovaniu sterility sa nedotýkajte hrotu injekčnej striekačky (B) (pozri obrázok 2).


Obrázok 2

- Pripojte bezpečnostnú ihlu k luer-lock koncovke injekčnej striekačky a otáčajte ňou, kým nezapadne (pozri obrázok 3).
- Skontrolujte, či je ihla zafixovaná k luerovému konektoru predtým, ako ju otočíte z vertikálnej roviny.
- Priamym pohybom stiahnite z ihly kryt tak, aby sa nepoškodil hrot ihly.
- Preneste naplnenú injekčnú striekačku na miesto podania.
- Odstráňte kryt z ihly.
- Vytlačte z injekčnej striekačky prebytočný plyn.


Obrázok 3

- Podávajte pomaly, intramuskulárne (1-2 minúty/injekcia) do sedacieho svalu (gluteálna oblasť). Na uľahčenie podávania je skosená strana ihly orientovaná k ramenu páčky (pozri obrázok 4).


Obrázok 4

- Po podaní injekcie ihneď využite ťah jedného prsta na aktiváciu ramena páčky, ktorá aktivuje ochranný mechanizmus (pozri obrázok 5).

POZNÁMKA: Aktivujte mechanizmus smerom od seba a iných ľudí. Dávajte pozor na kliknutie a vizuálne sa presvedčte, že hrot ihly je úplne zakrytý.


Obrázok 5


Likvidácia
Naplnené striekačky sú určené len na jednorazové použitie.
Tento liek môže predstavovať riziko pre vodné prostredie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (pozri časť 5.3).

7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vipharm S.A
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Poľsko

8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO

34/0255/20-S

9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2020