ERTAPENEM APTAPHARMA 1 G PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x1g (liek.inj.skl.)

Kolitída súvisiaca s antibiotikom
Pri ertapenéme boli hlásené kolitída a pseudomembranózna kolitída súvisiace s antibiotikom, ktorých závažnosť sa môže pohybovať od miernej po život ohrozujúcu. U pacientov, ktorí majú hnačku po podaní antibiotík, je preto dôležité zvážiť túto diagnózu. Je potrebné zvážiť ukončenie liečby Ertapenemom AptaPharma a podanie špecifickej liečby proti Clostridium difficile. Nemajú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Záchvaty
Počas klinického skúšania u dospelých pacientov liečených ertapenémom (1 g jedenkrát denne) sa v priebehu liečby alebo počas 14-dňového následného sledovania hlásili záchvaty. Záchvaty sa vyskytli najčastejšie u starších pacientov a pacientov s už existujúcimi poruchami centrálneho nervového systému (CNS) (napr. lézie mozgu alebo záchvaty v anamnéze) a/alebo zhoršenou funkciou obličiek. Podobné pozorovania sa vyskytli po uvedení lieku na trh.

Súbežné používanie s kyselinou valproovou
Súbežné používanie ertapenému a kyseliny valproovej/valproátu sodného sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Suboptimálna expozícia
Na základe dostupných údajov sa nedá vylúčiť, že v malom počte prípadov chirurgických intervencií presahujúcich 4 hodiny môžu byť pacienti vystavení nižším ako optimálnym koncentráciám ertapenému a
následne riziku možného zlyhania liečby. Preto je v takýchto výnimočných prípadoch potrebná opatrnosť.

Pomocná látka
Tento liek obsahuje približne 137 mg sodíka na 1,0 g dávku, čo zodpovedá 7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Kritéria na použitie v osobitných skupinách pacientov
Skúsenosti s použitím ertapenému v liečbe závažných infekcií sú obmedzené. V klinických štúdiách liečby komunitnej pneumónie u dospelých malo 25 % hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom závažné
ochorenie (definované ako index závažnosti pneumónie > III). V klinickej štúdii liečby akútnych
gynekologických infekcií u dospelých malo 26 % hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom
závažné ochorenie (definované ako teplota ³ 39 °C a/alebo bakteriémia); desať pacientov malo bakteriémiu. Z hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom v klinickej štúdii liečby intraabdominálnych infekcií u dospelých malo 30 % generalizovanú peritonitídu a 39 % malo infekcie na iných miestach než apendix vrátane žalúdka, duodéna, tenkého čreva, hrubého čreva a žlčníka; počet hodnotiteľných pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie so skóre APACHE II ≥15, bol obmedzený a účinnosť u týchto pacientov nebola stanovená.

Účinnosť Ertapenemu AptaPharma v liečbe komunitnej pneumónie zapríčinenej penicilín-rezistentným
Streptococcus pneumoniae nebola stanovená.
Účinnosť ertapenému v liečbe infekcií diabetickej nohy so súbežnou osteomyelitídou nebola stanovená. Skúseností s ertapenémom u detí mladších ako dva roky je pomerne málo. V tejto vekovej skupine sa má
venovať zvláštna pozornosť stanoveniu citlivosti infikujúceho mikroorganizmu (mikroorganizmov) na
ertapeném. U detí mladších ako 3 mesiace nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Encefalopatia
Pri používaní ertapenému bola hlásená encefalopatia (pozri časť 4.8). Ak existuje podozrenie na
encefalopatiu vyvolanú ertapenémom (napr. myoklonus, záchvaty, zmenený duševný stav, znížená úroveň vedomia), je potrebné zvážiť ukončenie liečby ertapenémom. Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú vyššie riziko encefalopatie vyvolanej ertapenémom a jej ústup môže trvať dlhšie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie zapríčinené inhibíciou klírensu sprostredkovaného P-glykoproteínom alebo klírensu sprostredkovaného CYP sú nepravdepodobné (pozri časť 5.2).

Pri súbežnom podávaní kyseliny valproovej s karbapenémovými antibiotikami boli hlásené zníženia hladín

kyseliny valproovej, ktoré môžu klesnúť pod terapeutické rozpätie. Znížené hladiny kyseliny valproovej môžu viesť k nedostatočnej kontrole záchvatov. Súbežné používanie ertapenému a kyseliny valproovej/valproátu sodného sa preto neodporúča a je potrebné zvážiť alternatívne antibakteriálne alebo antikonvulzívne liečby.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Neuskutočnili sa primerané a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálno-fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu. Ertapeném sa však nemá používať počas gravidity, pokiaľ možný prínos nepreváži možné riziko pre plod.

 Doj če ni e
Ertapeném sa vylučuje do ľudského mlieka. Matky, ktoré dostávajú ertapeném, nemajú svoje deti dojčiť vzhľadom na možné nežiaduce účinky na dieťa.

Fertilita
Neexistujú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie týkajúce sa účinku ertapenému na fertilitu u mužov a žien. Predklinické štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Ertapenem AptaPharma môže ovplyvniť schopnosť pacientov viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že pri Ertapeneme AptaPharma boli hlásené závrat a somnolencia (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn bezpeč nost ného pr ofi l u

Dospelí
Celkový počet pacientov liečených ertapenémom v klinických štúdiách bol vyše 2 200, z nich viac ako
2 150 dostalo dávku ertapenému 1 g. Nežiaduce reakcie (t.j. považované skúšajúcim za možno,
pravdepodobne alebo určite súvisiace s liekom) boli hlásené u približne 20 % pacientov liečených ertapenémom. V dôsledku nežiaducich reakcií bola liečba ukončená u 1,3 % pacientov. Ďalších
476 pacientov dostalo ertapeném ako jednorazovú 1 g dávku pred chirurgickým zákrokom v klinickej štúdii profylaxie infekcií operačného miesta po kolorektálnom chirurgickom zákroku.

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: hnačka (4,8 %), komplikácie žily v mieste podania infúzie (4,5 %) a nauzea (2,8 %).

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšie hlásené laboratórne abnormality a ich incidencia počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: zvýšenia ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalickej fosfatázy (3,8 %) a počtu trombocytov (3,0 %).

Pediatrická populácia (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov):
Celkový počet pacientov liečených ertapenémom v klinických štúdiách bol 384. Celkový bezpečnostný profil je porovnateľný s profilom u dospelých pacientov. Nežiaduce reakcie (t.j. považované skúšajúcim za možno, pravdepodobne alebo určite súvisiace s liekom) boli hlásené u približne 20,8 % pacientov liečených ertapenémom. V dôsledku nežiaducich reakcií bola liečba ukončená u 0,5 % pacientov.

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: hnačka (5,2 %) a bolesť v mieste podania infúzie (6,1 %).

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšie hlásené laboratórne abnormality a ich

incidencia počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: pokles počtu neutrofilov (3,0 %) a zvýšenia ALT (2,9 %) a AST (2,8 %).

 T abuľkový zozna m  neži a duci ch  r eakci í
U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov)

	Dospelí vo veku 18 rokov a starší	Deti a dospievajúci (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov)
Infekcie a nákazy	Menej časté: orálna kandidóza, kandidóza, mykotická infekcia, pseudomembranózna enterokolitída, vaginitída Zriedkavé: pneumónia, dermatomykóza, pooperačná infekcia rany, infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé: neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé: alergia Neznáme: anafylaxia vrátane anafylaktoidných reakcií
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté: anorexia Zriedkavé: hypoglykémia
Psychické poruchy	Menej časté: nespavosť, zmätenosť Zriedkavé: agitovanosť, úzkosť, depresia Neznáme: zmenený duševný stav (zahŕňajúci agresivitu, delírium, dezorientáciu, zmeny mentálneho stavu)	Neznáme: zmenený duševný stav (zahŕňajúci agresivitu)
Poruchy nervového systému	Časté: bolesť hlavy Menej časté: závrat, somnolencia, porucha chuti, záchvat (pozri časť 4.4) Zriedkavé: tremor, synkopa Neznáme: halucinácie, znížená úroveň vedomia, dyskinéza, myoklonus, porucha chôdze, encefalopatia (pozri časť 4.4)	Menej časté: bolesť hlavy Neznáme: halucinácie
Poruchy oka	Zriedkavé: poškodenie skléry
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté: sínusová bradykardia Zriedkavé: arytmia, tachykardia

	D ospelí vo veku 18 rokov a starší	D eti a dospievajúci (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov)
P oruchy ciev	Č asté: komplikácie žily v mieste podania infúzie, flebitída/tromboflebitída Menej časté: hypotenzia Zriedkavé: krvácanie, zvýšený krvný tlak	M enej časté: nával tepla, hypertenzia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	M enej časté: dyspnoe, faryngálny diskomfort Zriedkavé: nazálna kongescia, kašeľ, epistaxa, šelesty/chrapoty, sipot
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	Č asté: hnačka, nauzea, vracanie Menej časté: zápcha, regurgitácia žalúdočnej kyseliny, sucho v ústach, dyspepsia, bolesť brucha Zriedkavé: dysfágia, fekálna inkontinencia, pelvická peritonitída Neznáme: škvrny na zuboch	Č asté: hnačka Menej časté: sfarbenie stolice, meléna
P oruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé: cholecystitída, žltačka, porucha pečene
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Č asté: vyrážka, pruritus Menej časté: erytém, urtikária Zriedkavé: dermatitída, deskvamácia, hypersenzitívna vaskulitída Neznáme: akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP), liekový exantém s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm)	Č asté: plienková dermatitída Menej časté: erytém, vyrážka, petéchie
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé: svalové kŕče, bolesť ramena Neznáme: svalová slabosť
P oruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé: renálna insuficiencia, akútna renálna insuficiencia
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období	Zriedkavé: abortus
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé: genitálne krvácanie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	M enej časté: extravazácia, slabosť/únava, horúčka, edém/opuch, bolesť v hrudníku Zriedkavé: indurácia v mieste podania injekcie, nevoľnosť	Č asté: bolesť v mieste podania infúzie Menej časté: pálenie v mieste podania infúzie, svrbenie v mieste podania infúzie, erytém v mieste podania infúzie, erytém v mieste podania injekcie, teplo v mieste podania infúzie

	D ospelí vo veku 18 rokov a starší	D eti a dospievajúci (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov)
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
B i ochémia	Č asté: zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy Menej časté: zvýšenia celkového bilirubínu, priameho bilirubínu, nepriameho bilirubínu, kreatinínu, urey a glukózy v sére Zriedkavé: zníženia hydrogenuhličitanov, kreatinínu a draslíka v sére; zvýšenia LDH, fosforu a draslíka v sére	Č asté: zvýšenia ALT a AST
H e m atológia	Č asté: zvýšenie počtu trombocytov Menej časté: zníženia počtu bielych krviniek, trombocytov, segmentovaných neutrofilov, hemoglobínu a hematokritu; zvýšenia počtu eozinofilov, aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, protrombínového času, počtu segmentovaných neutrofilov a bielych krviniek Zriedkavé: zníženie počtu lymfocytov; zvýšenia počtu nesegmentovaných neutrofilov, lymfocytov, metamyelocytov, monocytov, myelocytov; atypických lymfocytov	Č asté: zníženie počtu neutrofilov Menej časté: zvýšenia počtu trombocytov, aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, protrombínového času, zníženie hemoglobínu
A nalýza moču	M enej časté: zvýšenia baktérií, bielych krviniek, epitelových buniek a erytrocytov v moči; prítomnosť kvasiniek v moči Zriedkavé: zvýšenie urobilinogénu
R ôzne	M enej časté: pozitívny toxín Clostridium difficile

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania ertapenémom. Predávkovanie ertapenémom je nepravdepodobné. Intravenózne podávanie ertapenému v dávke 3 g denne počas 8 dní zdravým dospelým dobrovoľníkom neviedlo k významnej toxicite. Neúmyselné podanie až 3 g denne nemalo v klinických štúdiách u dospelých za následok klinicky významné nežiaduce reakcie.
V pediatrických klinických štúdiách neviedla jednorazová intravenózna (i.v.) dávka 40 mg/kg až do maximálnej výšky 2 g k toxicite.

V prípade predávkovania je však potrebné liečbu Ertapenemom AptaPharma ukončiť a podávať celkovú podpornú liečbu, až do vylúčenia lieku obličkami.

Ertapeném je možné do určitej miery odstrániť hemodialýzou (pozri časť 5.2), nie sú však k dispozícii žiadne údaje o použití hemodialýzy na liečbu predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

V šeobecné vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, karbapenémy, ATC kód: J01DH03

Mechanizmus úči nku
Ertapeném inhibuje syntézu bakteriálnej bunkovej steny naviazaním sa na proteíny viažuce penicilín
(PVP). U Escherichia coli má najvyššiu afinitu k PVP 2 a 3.

 Far mako ki net ický/ f ar mako dyna mi cký  ( FK / FD)  vzťah
V predklinických štúdiách FK/FD sa podobne, ako pri iných beta-laktámových antimikrobiálnych látkach zistilo, že čas, keď plazmatická koncentrácia ertapenému prekročí MIC infikujúceho mikroorganizmu,
najlepšie koreluje s účinnosťou.

Mechanizmus rezistencie
V pozorovacích štúdiách v Európe bola rezistencia u druhov považovaných za citlivé na ertapeném menej častá. U rezistentných izolátov sa rezistencia na iné antibiotiká zo skupiny karbapenémov pozorovala u niektorých, ale nie u všetkých izolátov. Ertapeném je efektívne stabilný voči hydrolýze väčšinou tried betalaktamáz vrátane penicilináz, cefalosporináz a betalaktamáz s rozšíreným spektrom, nie však metalobetalaktamáz.

Meticilín-rezistentné stafylokoky a enterokoky sú rezistentné voči ertapenému v dôsledku necitlivosti cieľového PVP; P. aeruginosa a iné nefermentačné baktérie sú vo všeobecnosti rezistentné, pravdepodobne kvôli obmedzenej penetrácii a aktívnemu efluxu.

Rezistencia u Enterobacteriaceae je menej častá a ertapeném je spravidla účinný proti Enterobacteriaceae
s betalaktamázami s rozšíreným spektrom (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL). Rezistencia sa však môže pozorovať, ak sú ESBL alebo iné účinné betalaktamázy (napr. typy AmpC) prítomné v spojení so
zníženou permeabilitou vyplývajúcou zo straty jedného alebo viacerých porínov vonkajšej membrány alebo
so zvýšeným efluxom. Rezistencia môže vzniknúť aj akvizíciou betalaktamáz s významnou karbapeném-
hydrolyzujúcou aktivitou (napr. IMP a VIM metalobetalaktamázy alebo typy KPC), hoci tieto sú zriedkavé.

Mechanizmus účinku ertapenému sa líši od iných tried antibiotík, ako sú chinolóny, aminoglykozidy, makrolidy a tetracyklíny. Medzi ertapenémom a týmito látkami nie je skrížená rezistencia súvisiaca so zmenou cieľovej molekuly. U niektorých mikroorganizmov sa však môže vyskytovať rezistencia na viac ako jeden druh antibiotík, pokiaľ jej mechanizmom je alebo zahŕňa impermeabilitu pre niektoré zlúčeniny a/alebo efluxnú pumpu.

 H rani čné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú nasledovné:

· Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· Gram-negatívne anaeróby: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· Gram-pozitívne anaeróby: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· Skupina viridujúcich streptokokov: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
· Hraničné hodnoty nešpecifické pre druh: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
(Poznámka: Citlivosť stafylokokov na ertapeném je odvodená od citlivosti na meticilín a citlivosť streptokokov skupín A, B, C a G je odvodená od citlivosti na benzylpenicilín.)

Predpisujúci lekári sú informovaní, že sa majú oboznámiť s lokálnymi hraničnými hodnotami MIC, ak sú k dispozícii.

 Mi kr obi ol ogi cká ci tl i vosť
Prevalencia získanej rezistencie sa môže pre vybrané druhy líšiť podľa geografickej polohy a času, preto je žiaduce získať lokálne informácie o rezistencii, hlavne pri liečbe závažných infekcií.
V Európskej únii boli hlásené lokalizované ohniská infekcií spôsobené karbapeném-rezistentnými organizmami. Informácie uvedené nižšie poskytujú iba orientačný návod na určenie pravdepodobnosti či bude mikroorganizmus citlivý na ertapeném alebo nie.

Bežne citlivé druhy:

Gram-pozitívne aeróby: Meticilín-citlivé stafylokoky (vrátane Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes

Gram-negatívne aeróby: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaeróby: druhy Clostridium (okrem C. difficile)* druhy Eubacterium* druhy Fusobacterium* druhy Peptostreptococcus* Porphyromonas asaccharolytica* druhy Prevotella*

Druhy, u ktorých môže byť problémom získaná rezistencia:

Gram-pozitívne aeróby: Meticilín-rezistentné stafylokoky+#

Anaeróby: Bacteroides fragilis a druhy skupiny B. fragilis*

Inherentne rezistentné mikroorganizmy:

Gram-pozitívne aeróby: Corynebacterium jeikeium Enterokoky vrátane Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium

Gram-negatívne aeróby: druhy Aeromonas druhy Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

Anaeróby: druhy Lactobacillus

Iné: druhy Chlamydia druhy Mycoplasma druhy Rickettsia druhy Legionella

* Aktivita bola uspokojivo preukázaná v klinických štúdiách.
† Účinnosť ertapenému v liečbe komunitnej pneumónie vyvolanej penicilín-rezistentným Streptococcus

pn eumoniae nebola stanovená.
+ Frekvencia získanej rezistencie >50 % v niektorých členských štátoch.
# Meticilín-rezistentné stafylokoky (vrátane MRSA) sú vždy rezistentné voči betalaktámom.

Informácie z klinických štúdií

 Úči nnosť v  pedi at ri ckých š túdi ách
V randomizovaných porovnávacích multicentrických štúdiách s pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 17
rokov sa primárne hodnotila bezpečnosť u pediatrických pacientov a sekundárne účinnosť ertapenému.

Podiel pacientov s hodnotením priaznivej klinickej odpovede počas poliečebnej návštevy v klinickej populácii MITT je uvedený nižšie:

Typ ochorenia†	Veková skupina	Ertapeném		Ceftriaxón
		n/m	%	n/m	%
Komunitná pneumónia (community acquired pneumonia, CAP)	od 3 do 23 mesiacov	31/35	88,6	13/13	100,0
	od 2 do 12 rokov	55/57	96,5	16/17	94,1
	od 13 do 17 rokov	3/3	100,0	3/3	100,0
Typ ochorenia	Veková skupina	Ertapeném		Tikarcilín/klavulanát
		n/m	%	n/m	%
Intraabdominálne infekcie (IAI)	od 2 do 12 rokov	28/34	82,4	7/9	77,8
	od 13 do 17 rokov	15/16	93,8	4/6	66,7'
Akútne infekcie panvy (AIP)	od 13 do 17 rokov	25/25	100,0	8/8	100,0

†  Zahŕňa 9 pacientov v skupine s ertapenémom (7 CAP a 2 IAI), 2 pacientov v skupine s ceftriaxónom (2 CAP) a
1 pacienta s IAI v skupine s tikarcilínom/klavulanátom so sekundárnou bakteriémiou pri vstupe do tejto štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

 Pla zmat i cké konce nt ráci e
Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky
1 g boli u zdravých mladých dospelých (vo veku od 25 do 45 rokov) 155 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 9 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1 mikrogram/ml 24 hodín po podaní.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) ertapenému stúpa u dospelých takmer dávkovo-
proporcionálne v rozsahu dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenóznych dávkach v rozsahu od 0,5 do 2 g denne nedochádza u dospelých ku kumulácii ertapenému.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky
15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 3 do 23 mesiacov 103,8 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 13,5 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 2,5 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky
15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 2 do 12 rokov 113,2 mikrogramov/ml
(Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 12,8 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a
3,0 mikrogramy/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky
20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov 170,4 mikrogramov/ml
(Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 7,0 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1,1
mikrogramu/ml 24 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky
1 g u troch pacientov vo veku od 13 do 17 rokov boli 155,9 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní
(koniec infúzie) a 6,2 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

 Di str i búcia
Ertapeném sa vo vysokej miere viaže na ľudské plazmatické proteíny. U zdravých mladých dospelých (vo veku od 25 do 45 rokov) sa väzba ertapenému na proteíny znižuje so stúpajúcou plazmatickou koncentráciou, od približne 95 % viazaného ertapenému pri približnej plazmatickej koncentrácii
< 50 mikrogramov/ml do približne 92 % viazaného ertapenému pri približnej plazmatickej koncentrácii
155 mikrogramov/ml (priemerná koncentrácia dosiahnutá na konci intravenóznej infúzie 1 g).

Distribučný objem (Vdss) ertapenému u dospelých je približne 8 litrov (0,11 litra/kg) a približne 0,2 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov a približne 0,16 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 13 do 17 rokov.

Koncentrácie ertapenému dosiahnuté v tekutine kožných pľuzgierov dospelých pacientov v každom odberovom bode na tretí deň intravenózneho podávania 1 g jedenkrát denne preukázali hodnotu pomeru AUC v tekutine kožných pľuzgierov : AUC v plazme 0,61.

In vitro štúdie naznačujú, že účinok ertapenému na väzbu iných liekov silne sa viažucich na plazmatické proteíny (warfarín, etinylestradiol a noretindrón) bol malý. Zmena vo väzbe bola < 12 % pri maximálnych plazmatických koncentráciách ertapenému po dávke 1 g. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodín) znížil viazanú frakciu ertapenému v plazme na konci infúzie u osôb, ktorým bola podaná jednorazová intravenózna dávka 1 g z približne 91 % na približne 87 %. Predpokladá sa, že účinok tejto zmeny je prechodný. Klinicky významná interakcia spôsobená vytesnením iného lieku ertapenémom, alebo vytesnením ertapenému iným liekom je nepravdepodobná.

In vitro štúdie naznačujú, že ertapeném neinhibuje transport digoxínu alebo vinblastínu sprostredkovaný P-
glykoproteínom a že ertapeném nie je substrátom pre transport sprostredkovaný P- glykoproteínom.

 Bi otr ansf or mác ia
U zdravých mladých dospelých (vo veku od 23 do 49 rokov) po intravenóznej infúzii dávky 1 g rádioaktívne značeného ertapenému bola rádioaktivita plazmy tvorená predovšetkým (94 %) ertapenémom. Hlavným metabolitom ertapenému je derivát s otvoreným kruhom vzniknutý hydrolýzou betalaktámového kruhu dehydropeptidázou-I.

In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ertapeném neinhibuje metabolizmus sprostredkovaný ktoroukoľvek zo šiestich hlavných izoforiem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

 Eli mi náci a
U zdravých mladých dospelých (vo veku od 23 do 49 rokov) sa po intravenóznom podaní dávky 1 g rádioaktívne značeného ertapenému približne 80 % podanej dávky vylúčilo v moči a 10 % v stolici.
Z 80 % vylúčených v moči sa približne 38 % vylúčilo ako nezmenený ertapeném a približne 37 % ako
metabolit s otvoreným kruhom.

U zdravých mladých dospelých (vo veku od 18 do 49 rokov) a u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov je priemerný plazmatický polčas po podaní intravenóznej dávky 1 g približne 4 hodiny. Priemerný plazmatický polčas u detí vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne 2,5 hodiny. Priemerné koncentrácie ertapenému v moči prekročili 984 mikrogramov/ml počas obdobia 0 až 2 hodín po podaní a prekročili 52 mikrogramov/ml počas obdobia 12 až 24 hodín po podaní.

 Osobit né s kupiny  pac i ent ov

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie ertapenému sú porovnateľné u mužov a žien.

 Sta rší  paci ent i
Plazmatické koncentrácie po intravenóznej dávke 1 g a 2 g ertapenému sú o niečo vyššie (približne o 39 %

a 22 % v uvedenom poradí) u zdravých starších dospelých (³ 65 rokov) v porovnaní
s mladými dospelými (< 65 rokov). Ak nie je prítomná závažná porucha funkcie obličiek, u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

 Pedi at ri cká popul áci a
Plazmatické koncentrácie ertapenému po intravenóznej dávke 1 g jedenkrát denne sú u pediatrických pacientov vo veku od 13 do 17 rokov porovnateľné s dospelými.

Hodnoty farmakokinetických parametrov boli po podaní dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) pacientom vo veku od 13 do 17 rokov vo všeobecnosti porovnateľné s hodnotami u zdravých mladých dospelých. Na odhad farmakokinetických údajov pre prípad, že by všetci pacienti v tejto vekovej skupine dostali dávku 1 g boli farmakokinetické údaje na základe predpokladu lineárnej závislosti prepočítané na dávku 1 g. Porovnanie výsledkov ukazuje, že po podaní dávky 1 g ertapenému jedenkrát denne pacientom vo veku od 13 do 17 rokov je farmakokinetický profil porovnateľný s dospelými pacientmi. Pomery (13 až
17-roční/dospelí) AUC, koncentrácie na konci podania infúzie a koncentrácie v strede dávkovacieho
intervalu boli 0,99; 1,20 a 0,84 v uvedenom poradí.

Plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 15 mg/kg ertapenému pacientom vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov sú porovnateľné s plazmatickými koncentráciami v strede dávkovacieho intervalu po intravenóznom podaní dávky 1 g jedenkrát denne dospelým pacientom (pozri Plazmatické koncentrácie). Plazmatický klírens (ml/min/kg) ertapenému u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne 2-násobne vyšší v porovnaní s dospelými. Pri dávke 15 mg/kg boli hodnota AUC a plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov porovnateľné s hodnotami po intravenóznom podaní dávky 1 g ertapenému mladým zdravým dospelým.

 Poruc ha f unkcie peče ne
Farmakokinetika ertapenému u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola stanovená. Vzhľadom na obmedzený rozsah metabolizmu ertapenému v pečeni sa nepredpokladá, že by jeho farmakokinetika bola ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Z tohto dôvodu sa neodporúča žiadna úprava dávkovania u pacientov s poruchou pečene.

 Poruc ha f unkcie obl iči ek
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g ertapenému dospelým sú AUC celkového ertapenému (viazaného a neviazaného) a neviazaného ertapenému podobné u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (ClCr 60 až 90 ml/min/1,73 m2) ako u zdravých osôb (vo veku 25 až 82 rokov). AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr
31 až 59 ml/min/1,73 m2) približne 1,5- a 1,8-násobne vyššie v porovnaní so zdravými osobami. AUC
celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr 5 až 30 ml/min/1,73 m2) približne 2,6- a 3,4-násobne vyššie v porovnaní so zdravými osobami. AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov podstupujúcich hemodialýzu medzi jednotlivými hemodialýzami približne 2,9- a 6,0-násobne vyššie v porovnaní so zdravými osobami. Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g tesne pred začiatkom hemodialýzy sa do dialyzátu vylúči približne 30 % dávky. K dispozícii nie sú údaje u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti ertapenému u pacientov s pokročilou poruchou funkcie obličiek a u pacientov podstupujúcich hemodialýzu na to, aby bolo možné odporučiť dávku. Ertapeném sa preto nemá používať u týchto pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U potkanov, ktoré dostali vysoké dávky ertapenému sa však vyskytlo zníženie počtu neutrofilov, ktoré sa nepovažovalo za významný bezpečnostný problém.
Dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál ertapenému sa neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydrogenuhličitan sodný (E500)
hydroxid sodný (E524) na úpravu pH na 7,5

6.2 Inkompatibility

Na rekonštitúciu alebo podanie ertapenému nepoužívajte rozpúšťadlá alebo infúzne tekutiny obsahujúce dextrózu.

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po rekonštitúcii: Rekonštituované roztoky sa majú použiť okamžite. Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní pre zriedené roztoky (približne 20 mg/ml ertapenému) sa preukázala počas 6 hodín pri teplote 25 °C alebo počas 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C (v chladničke). Roztoky sa majú použiť do 4 hodín po vybratí z chladničky. Roztoky Ertapenemu AptaPharma neuchovávajte v mrazničke.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote
2 až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky uchovávania po rekonštitúcii/zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné, číre 20 ml injekčné liekovky zo skla typu I s chlórbutylovými gumovými injekčnými zátkami a hliníkovými/nalakovanými vyklápacími viečkami.

Dodáva sa v baleniach po 1 injekčnej liekovke alebo po 10 injekčných liekovkách. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie:
Len na jednorazové použitie.

Rekonštituované roztoky sa majú zriediť v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) okamžite po príprave.

 Prí prava  na i nt ravenózne podani e:

Ertapenem AptaPharma sa musí pred podaním rekonštituovať a potom zriediť.

 Dospe lí  a dospi evaj úci  ( vo veku od 13 do 17 r okov)
 Rekonšt it úci a
Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenem AptaPharma 1 g s 10 ml vody na injekcie alebo
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne

100 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (Pozri časť 6.4.)

Riedenie
Pre 50 ml vak s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g okamžite preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky do 50 ml vaku s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %); alebo
Pre 50 ml injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g odoberte a zlikvidujte 10 ml z 50 ml injekčnej
liekovky s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky
Ertapenem AptaPharma 1 g do 50 ml injekčnej liekovky s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

 Inf úzi a
Podajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Deti (vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov)

 Rekonšt it úci a
Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenem AptaPharma 1 g s 10 ml vody na injekcie alebo
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne
100 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (Pozri časť 6.4.)

Riedenie
Pre vak s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti (nemá sa prekročiť dávka 1 g/deň) preneste do vaku s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby výsledná koncentrácia
bola 20 mg/ml alebo nižšia; alebo
Pre injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti (nemá sa prekročiť dávka 1 g/deň) preneste do injekčnej liekovky s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia.

 Inf úzi a
Podajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Kompatibilita Ertapenemu AptaPharma bola preukázaná s intravenóznymi roztokmi obsahujúcimi sodnú soľ heparínu a chlorid draselný.

Vždy, keď to obal umožňuje, sa majú rekonštituované roztoky pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu sfarbenia. Roztoky Ertapenemu AptaPharma sú bezfarebné až svetložlté. Zmeny sfarbenia v tomto rozsahu neovplyvňujú účinnosť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ulica 6
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. marca 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2022