EPIRUBICIN MYLAN 2 MG/ ML sol inj 10x25 ml/50 mg (liek.inj.skl.)

drene poškodená predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka cyklu sa môže rozdeliť do 2-3 po sebe nasledujúcich dní.

Nasledujúce dávky epirubicínu sa zvyčajne používajú v monoterapii a kombinovanej chemoterapii pri rôznych nádoroch, ako je uvedené:

^a Dávky sa zvyčajne podávajú na 1.deň alebo na 1., 2. a 3.deň v 21-dňových intervaloch


Celková kumulatívna dávka 900–1 000 mg/m² sa nemá prekročiť z dôvodu možného rizika kardiotoxicity (pozri časť 4.4).

Kombinovaná liečba
Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávka sa má primerane znížiť. Bežne používané dávky sú uvedené v tabuľke vyššie.

Porucha funkcie pečene
Hlavná cesta eliminácie epirubicínu je hepatobiliárny systém. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dávka znížiť na základe hladín sérového bilirubínu nasledovne:

Sérový bilirubín	AST*	Zníženie dávky
1,4 - 3 mg/100 ml (24 - 51 µmol/l)		50%
> 3 mg/100 ml (> 51 µmol/l)	> 4 krát vyššie ako normálna hranica	75%

* AST – aspartátaminotransferáza

Porucha funkcie obličiek
Nezdá sa, že by stredne závažné poškodenie funkcie obličiek vyžadovalo zníženie dávky vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného touto cestou. Je však potrebné zvážiť nižšie počiatočné dávky u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (sérový kreatinín > 5 mg/dl).


Intravezikálne podanie
Epirubicín sa môže podávať intravezikálne na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra a karcinómu in-situ. Nemá sa podávať intravezikálne na liečbu invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny močového mechúra, systémová liečba alebo chirurgický zákrok sú v týchto situáciách vhodnejšie (pozri časť 4.3). Epirubicín sa úspešne používa intravezikálne aj ako profylaktický liek po transuretrálnej resekcii povrchových nádorov na prevenciu opakovaného výskytu.

Na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra sa odporúča nasledujúce dávkovanie, s použitím tabuľky riedenia uvedenej nižšie:
8 instilácií 50 mg/50 ml (riedené fyziologickým roztokom alebo destilovanou sterilnou vodou) v týždenných intervaloch.

Ak sa spozoruje lokálna toxicita: odporúča sa zníženie dávky na 30 mg/50 ml.

Karcinóm in-situ: až do 80 mg/50 ml (v závislosti od individuálnej znášanlivosti pacienta).

Na profylaxiu: 4 aplikácie dávky 50 mg/50 ml v týždenných intervaloch nasledované 11 instiláciami rovnakej dávky v mesačných intervaloch.

TABUĽKA RIEDENIA PRE INSTILAČNÉ ROZTOKY DO MOČOVÉHO MECHÚRA

Roztok sa má podržať v mechúre 1-2 hodiny. Aby sa zabránilo neprimeranému zriedeniu s močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie sa má pacient občas otáčať a má byť poučený, aby sa po ukončení instilačného času vymočil.


4.3 Kontraindikácie

Epirubicín je kontraindikovaný:
· u pacientov, u ktorých sa prejavila precitlivenosť na liečivo alebo niektorú z pomocných látok lieku;
· u pacientov s výraznou myelosupresiou vyvolanou predchádzajúcou liečbou buď inými antineoplastickými látkami alebo rádioterapiou;
· u pacientov liečených maximálnymi kumulatívnymi dávkami iných antracyklínov, ako je doxorubicín alebo daunorubicín;
· u pacientov so súčasnou alebo predchádzajúcou anamnézou poruchy srdcovej činnosti (vrátane srdcového zlyhania triedy IV, akútneho srdcového infarktu a predchádzajúceho srdcového infarktu, ktorý viedol k srdcovému zlyhaniu triedy III a IV, akútnych zápalových srdcových ochorení, arytmie s vážnymi hemodynamickými následkami);
· u pacientov s akútnymi systémovými infekciami,
· počas laktácie.

Kontraindikácie intravezikálneho podania epirubicínu sú:
· infekcie močového traktu;
· invazívne nádory prenikajúce do močového mechúra;
· problémy s katetrizáciou;
· vezikálny zápal;
· veľký objem reziduálneho moču;
· kontrahovaný močový mechúr.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Epirubicín sa má podávať iba pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s použitím chemoterapeutických liekov. Diagnostické a liečebné zariadenie má byť ľahko dostupné na zvládnutie liečby a možných komplikácií v dôsledku myelosupresie, obzvlášť po liečbe vyššími dávkami epirubicínu.

Epirubicín môže mať genotoxické účinky. Preto sa mužom liečeným epirubicínom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a vyhľadať informácie o možnosti konzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou epirubicínom (pozri časť 4.6).

Ženy nemajú otehotnieť počas liečby epirubicínom. Muži a ženy majú používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby a šesť mesiacov po nej (pozri časť 4.6).

Extravazácia epirubicínu zo žily počas injekcie môže spôsobiť závažné tkanivové lézie a nekrózu. Venózna skleróza sa môže vyskytnúť po injekcii do malých ciev alebo po opakovaných injekciách do tej istej žily.

Počiatočnej liečbe epirubicínom má predchádzať starostlivé základné sledovanie rôznych laboratórnych parametrov a funkcie srdca.

Počas liečby epirubicínom je potrebné dôsledne sledovať počet červených krviniek, bielych krviniek, neutrofilov a krvných doštičiek, a to pred i počas každého liečebného cyklu. Leukopénia a neutropénia sú zvyčajne prechodné pri konvenčnej a vysokodávkovej dávkovacej schéme, dosahujúce najnižší bod medzi 10. a 14.dňom, hodnoty by sa mali vrátiť do normálu do 21.dňa; pričom sú závažnejšie pri vysokodávkovej schéme. Trombocytopénia (< 100 000 krvných doštičiek/mm³) sa vyskytla u veľmi malého počtu pacientov, dokonca aj po podaní vysokých dávok epirubicínu.
Pacienti musia byť dostatočne vyliečení zo závažnej stomatitídy alebo mukozitídy skôr, ako sa začne liečba epirubicínom.

Pri určovaní maximálnej kumulatívnej dávky epirubicínu sa má vziať do úvahy akákoľvek súbežná liečba potenciálne kardiotoxickými liekmi. Kumulatívna dávka 900-1 000 mg/m² sa má prekročiť len za mimoriadnej opatrnosti pri konvenčných aj vysokých dávkach epirubicínu. Riziko ireverzibilného kongestívneho srdcového zlyhania sa nad touto hladinou značne zvyšuje. EKG sa odporúča pred a po každom liečebnom cykle. Zmeny na krivke EKG, ako je sploštenie alebo inverzia vlny T, depresia S-T segmentu alebo nástup arytmií, zvyčajne prechodných a reverzibilných, sa nemusia nutne považovať ako indikácie na prerušenie liečby. Pri kumulatívnych dávkach < 900 mg/m² existuje dôkaz o zriedkavom výskyte srdcovej toxicity. Funkcia srdca sa však musí starostlivo sledovať počas liečby, aby sa minimalizovalo riziko srdcového zlyhania typu opísaného pre iné antracyklíny. V prípade srdcovej nedostatočnosti sa má liečba epirubicínom prerušiť.

Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi je spojená s trvalým znížením QRS napätia, predĺžením systolického intervalu (PEP/LVET) nad bežné limity a znížením ejekčnej frakcie. Sledovanie srdcovej funkcie u pacientov liečených epirubicínom je veľmi dôležité a srdcovú funkciu sa odporúča hodnotiť neinvazívnymi metódami. Zmeny na elektrokardiograme (EKG) môžu naznačovať antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu, lenže EKG nie je citlivou ani špecifickou metódou pre budúcu kardiotoxicitu spojenú s antracyklínmi. Riziko závažného poškodenia srdca sa môže znížiť pravidelným sledovaním ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) počas liečebného cyklu s okamžitým prerušením podávania epirubicínu pri prvom znaku poruchy funkcie. Uprednostňovaná metóda na opakované hodnotenie funkcie srdca je vyhodnotenie LVEF merania rádionuklidovou angiografiou viacerých prechodov (MUGA) alebo echokardiografiou (ECHO). Odporúča sa základné kardiálne vyhodnotenie s EKG a MUGA skenom alebo ECHO, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú srdcovú toxicitu. Je potrebné vykonávať opakované stanovenia LVEF prostredníctvom MUGA alebo ECHO, najmä pri vyšších, kumulatívnych antracyklínových dávkach. Technika používaná na hodnotenie má byť zhodná počas celého sledovania. U pacientov s rizikovými faktormi, hlavne pred použitím antracyklínu alebo antracenediónu, musí byť sledovanie funkcie srdca mimoriadne prísne.

K zlyhaniu srdca môže dôjsť niekoľko týždňov po prerušení liečby epirubicínom, pričom nemusí reagovať na špecifický liečebný postup. Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorí dostávali súbežnú alebo predchádzajúcu rádioterapiu mediastinálnej perikardiálnej oblasti a/alebo ktorí sa liečia potenciálne kardiotoxickými liekmi (pozri časť 4.5).

Tak ako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek. Preto sa majú kontrolovať hladiny kyseliny močovej v krvi, aby sa dal tento príznak rozpoznať a vhodne zvládnuť. Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môže minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Epirubicín sa eliminuje hlavne pečeňou. Pred začiatkom liečby epirubicínom, a ak je to možné aj počas liečby, sa má hodnotiť funkcia pečene (SGOT, SGT, alkalická fosfatáza, bilirubín). U pacientov so zníženou funkciou pečene sa môže znížiť klírens epirubicínu. Pre týchto pacientov sa odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hladiny sérového kreatinínu sa majú pravidelne kontrolovať pred liečbou a počas liečby. U pacientov so zvýšeným sérovým kreatinínom (> 5 mg/dl) sa navrhuje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Epirubicín môže sfarbovať moč do červena jeden až dva dni po podaní.

Tento liek obsahuje 3,6 mg sodíka (0,16 mmol) na mililiter roztoku. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.


4.5 Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa môže používať v kombinácii s inými cytostatickými (protirakovinovými) látkami, u pacientov však treba sledovať aditívnu toxicitu, najmä myelotoxicitu a gastrointestinálnu toxicitu.
Liekové interakcie s epirubicínom sa pozorovali u cimetidínu, dexverapamilu, dexrazoxanu, docetaxelu, interferónu a2b, paklitaxelu a chinínu.

Cimetidín v dávke 400 mg dvakrát denne podaný pred epirubicínom v dávke 100 mg/m² každé 3 týždne viedol k 50% zvýšeniu hodnoty AUC epirubicínu a k 41% zvýšeniu AUC epirubicinolu (p < 0,05). Hodnoty AUC 7‑deoxydoxorubicinolaglykónu a prietok krvi v pečeni sa neznížili, takže výsledky sa nevysvetľujú zníženou aktivitou cytochrómu P-450.

Dexverapamil môže pozmeniť farmakokinetiku epirubicínu a eventuálne zvýšiť jeho potláčajúce účinky na kostnú dreň.

Predchádzajúce podávanie vyšších dávok (900 mg/m² a 1 200 mg/m²) dexrazoxanu môže zvyšovať systémový klírens epirubicínu a vyvolať pokles AUC.

Jedna štúdia zistila, že docetaxel môže zvýšiť plazmatické koncentrácie metabolitov epirubicínu, ak sa podáva okamžite po epirubicíne.

Súbežné podávanie interferónu a2b môže spôsobiť zníženie terminálneho polčasu eliminácie ako aj celkového klírensu epirubicínu.

Ukázalo sa, že paklitaxel zvyšuje plazmatické koncentrácie epirubicínu, keď sa paklitaxel podáva pred epirubicínom. Ak sa paklitaxel podáva po epirubicíne, nezistili sa žiadne detekovateľné zmeny v plazmatických koncentráciách epirubicínu. Pri súbežnom použití sa preto odporúča tento druhý spôsob podávania.

Chinín môže urýchliť iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže mať vplyv na rozklad červených krviniek epirubicínom.

Možnosť výraznej poruchy hematopoézy je nutné brať do úvahy pri (predchádzajúcej) liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú kostnú dreň (t.j. cytostatické látky, sulfónamid, chlóramfenikol, difenylhydantoín, derivát amidopyrínu, antiretrovirálne látky).

Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorí súbežne dostávali kardiotoxické látky (napr. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatinu, taxány) alebo súbežnú (alebo predchádzajúcu) rádioterapiu mediastinálnej oblasti.

Ak sa epirubicín používa súbežne s inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť zlyhanie srdca, napr. blokátory vápnikových kanálov, potom sa funkcia srdca musí sledovať počas celého priebehu liečby.

Epirubicín sa metabolizuje prevažne v pečeni; každá súbežná liečba, ktorá ovplyvňuje funkciu pečene môže tiež ovplyvniť metabolizáciu alebo farmakokinetiku epirubicínu a následne jeho účinok a/alebo toxicitu.

Tento liek sa vo všeobecnosti neodporúča v kombinácii so živými oslabenými vakcínami.


4.6 Gravidita a laktácia

Neexistujú žiadne presvedčivé informácie, či epirubicín môže negatívne ovplyvňovať fertilitu u ľudí alebo spôsobovať teratogenézu. Experimentálne údaje však naznačujú, že epirubicín môže poškodiť plod. Ako väčšina iných protinádorových látok, epirubicín preukázal mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat. Muži aj ženy užívajúce epirubicín majú byť informovaní o možnom riziku nežiaducich účinkov na reprodukciu. Ženy v reprodukčnom veku majú byť plne informované o možnom nebezpečenstve pre plod a v prípade, ak otehotnejú počas liečby epirubicínom, je potrebné zvážiť možnosť genetického poradenstva. Pri chemoterapii rakoviny sa epirubicín nemá používať u gravidných žien alebo žien v reprodukčnom veku, ktoré by mohli otehotnieť, pokiaľ možné prínosy liečby pre matku neprevyšujú možné riziká pre plod (pozri časť 4.4).

Dojčenie sa musí prerušiť pred liečbou a počas liečby epirubicínom.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nezaznamenali sa žiadne mimoriadne nežiaduce účinky súvisiace s vplyvom na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Epirubicín môže spôsobiť epizódy nauzey a vracania, ktoré môžu prechodne viesť k poruche schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa nasledovnej konvencie: Veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:
Horúčka, infekcie, pneumónia, sepsa a septický šok sa môžu vyskytovať ako dôsledok myelosupresie.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):
Zriedkavé: sekundárna akútna myeloidná leukémia s pre-leukemickou fázou alebo bez nej, u pacientov liečených epirubicínom v kombinácii s antineoplastickými látkami, ktoré poškodzujú DNA.
Tieto leukémie majú krátku (1-3 ročnú) latenciu.

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia, neutropénia, febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia). Môže sa objaviť hemorágia a tkanivová hypoxia (ako dôsledok myelosupresie).
Vysoké dávky epirubicínu boli bezpečne podávané veľkému počtu neliečených pacientov s rôznymi solídnymi nádormi a vyvolali nežiaduce účinky, ktoré nie sú odlišné od tých, ktoré boli pozorované pri konvenčných dávkach s výnimkou reverzibilnej závažnej neutropénie (< 500 neutrofilov/mm³ počas < 7 dní), ktorá sa vyskytovala u väčšiny pacientov. Len niekoľko pacientov vyžadovalo hospitalizáciu a podpornú liečbu vysokými dávkami pri závažných infekčných komplikáciách.

Poruchy imunitného systému:
Časté: alergické reakcie po intravezikálnom podaní.
Menej časté: precitlivenosť na svetlo alebo hypersenzitivita v prípade rádioterapie („recall fenomén“).
Zriedkavé: anafylaxia (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie so šokom alebo bez neho, vrátane kožnej vyrážky, pruritu, horúčky a zimnice).

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Zriedkavé: kardiotoxicita [zmeny na EKG, tachykardia, arytmia, kardiomyopatia, kongestívne zlyhanie srdca (dýchavičnosť, edém, zväčšenie pečene, ascites, edém pľúc, pleurálna efúzia, galopový rytmus), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blokáda, blokáda ramienka (pozri časť 4.4)].

Cievne poruchy:
Menej časté: tromboflebitída
Vyskytli sa náhodné prípady tromboembolických príhod (vrátane pľúcnej embólie [v izolovaných prípadoch s fatálnym následkom]).

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea, vracanie, hnačka, ktorá môže vyvolať dehydratáciu, strata chuti do jedla a abdominálna bolesť. Môže sa tiež vyskytnúť ezofagitída a hyperpigmentácia sliznice úst.
'
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté: alopécia, zvyčajne reverzibilná, sa objavuje u 60-90% liečených prípadov; je sprevádzaná zastavením rastu brady u mužov.
Časté: návaly horúčavy
Menej časté: hyperpigmentácia kože a nechtov. Sčervenanie kože.
Zriedkavé: urtikária.


Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté: mukozitída – môže sa objaviť 5-10 dní od začiatku liečby a zvyčajne zahŕňa stomatitídu s oblasťami bolestivých erózií, ulceráciu a krvácanie, najmä pozdĺž jazyka a sublingválnej sliznice.
Časté: sčervenanie pozdĺž žily, do ktorej je zavedená infúzia. Lokálna flebitída, fleboskleróza. Môže sa objaviť lokálna bolesť a nekróza tkaniva (po náhodnej paravenóznej injekcii).
Menej časté: bolesť hlavy
Zriedkavé: horúčka, zimnica, závrat, amenorea, azoospermia, hyperurikémia (ako dôsledok rýchlej lýzy rakovinových buniek). Bola tiež hlásená hyperpyrexia, malátnosť, slabosť a zvýšené hladiny transamináz.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu:
Časté: po intravezikálnom podaní bola pozorovaná chemická cystitída, niekedy hemoragická.


4.9 Predávkovanie

Dá sa predpokladať, že veľmi vysoké jednorazové dávky epirubicínu vyvolajú akútnu myokardiálnu degeneráciu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu do 10-14 dní. Liečba má byť zameraná na podporu pacienta v tomto období a má využiť také opatrenia, ako sú antibiotiká, transfúzia krvi a reverzný bariérový spôsob ošetrovania. Pri antracyklínoch sa pozorovalo oneskorené srdcové zlyhanie až do 6 mesiacov po predávkovaní.

Pacient má byť starostlivo sledovaný a v prípade, že sa objavia znaky srdcového zlyhania, má byť liečený v súlade s konvenčnými pravidlami. Epirubicín nie je možné odstrániť dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastická látka
ATC kód: L01DB03
Epirubicín je cytotoxicky aktívne antibiotikum z antracyklínovej skupiny.

Mechanizmus účinku epirubicínu súvisí s jeho schopnosťou viazať sa na DNA. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do buniek, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy a mitózy nukleovej kyseliny. Epirubicín preukázal svoj účinok voči širokému spektru experimentálnych tumorov vrátane leukémií L1210 a P388, sarkómov SA180 (solídne a ascitické formy), melanómu B16, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38. Rovnako preukázal svoju účinnosť voči ľudským tumorom transplantovaným do myší zbavených týmusu (melanóm, karcinómy prsníka, pľúc, prostaty a ovárií).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek, plazmatické hladiny po intravenóznom injekčnom podaní 60-150 mg/m² lieku opisuje trojexponenciálnu klesajúcu schému s veľmi rýchlou prvou fázou a pomalou terminálnou fázou s priemerným polčasom približne 40 hodín. Tieto dávky sa pohybujú v rámci limitov farmakokinetickej linearity z hľadiska hodnôt plazmatického klírensu aj metabolickej cesty. Rozsiahla lineárna farmakokinetika je medzi 60 a 120 mg/m², 150 mg/m² je na hranici dávkovej linearity. Hlavné metabolity, ktoré boli identifikované, sú epirubicinol (13-OH-epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách u pacientov s karcinómom močového mechúra in situ sú plazmatické hladiny epirubicínu po intravezikálnej instilácii typicky nízke (< 10 ng/ml). Výrazná systémová resorpcia sa preto nepredpokladá. U pacientov s léziami sliznice močového mechúra (napr. tumor, cystitída, chirurgické zákroky) sa môže očakávať zvýšená miera resorpcie.

4’-O-glukuronidácia odlišuje epirubicín od doxorubicínu a môže prispievať k rýchlejšej eliminácii epirubicínu a k jeho zníženej toxicite. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu 13‑OH-derivátu (epirubicinolu) sú trvalo nízke a prakticky podobné s hladinami nezmeneného lieku.
Epirubicín sa vylučuje predovšetkým pečeňou; vysoké hladiny plazmatického klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je spôsobené značnou tkanivovou distribúciou. Močom sa vylúči približne 9-10% podanej dávky v priebehu 48 hodín.

Vylučovanie žlčou predstavuje hlavnú cestu vylučovania, približne 40% podanej dávky sa objaví v žlči v priebehu 72 hodín. Liek neprechádza hematoencefalickou bariérou.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cieľovými orgánmi u potkanov, králikov a psov po opakovanom dávkovaní epirubicínu boli hematolymfopoetický systém, gastrointestinálny trakt, obličky, pečeň a reprodukčné orgány. Epirubicín bol tiež kardiotoxický u potkanov, králikov a psov.
Epirubicín, rovnako ako iné antracyklíny, bol mutagénny, genotoxický, embryotoxický a karcinogénny u potkanov. U potkanov ani u králikov sa nepozorovali žiadne malformácie, ale tak ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky, epirubicín sa musí považovať za potenciálne teratogénny.

Štúdia lokálnej znášanlivosti u potkanov a myší ukázala, že extravazácia epirubicínu spôsobuje tkanivovú nekrózu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Je potrebné vyhnúť sa dlhotrvajúcemu kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, ktoré zahŕňa roztoky s obsahom hydrogénuhličitanu sodného, pretože to spôsobí hydrolýzu liečiva. Používať sa majú iba riedidlá uvedené v časti 6.3.
Injekcia ani akýkoľvek zriedený roztok sa nemá miešať s inými liekmi (zaznamenala sa fyzikálna inkompatibilita s heparínom).

Epirubicín sa nemá miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred prvým otvorením: 2 roky

Po zriedení: po zriedení s 5% roztokom glukózy alebo 0,9% roztokom chloridu sodného sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 60 minút pri teplote +25ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C–8°C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné injekčné liekovky zo skla typu I, s brómbutylovou gumovou zátkou a uzáverom typu „flip off” s obsahom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml injekčného roztoku.
Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Spôsob podávania, pozri časť 4.2.

Rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach, opatrnosť je potrebná pri zaobchádzaní s injekčným roztokom Epirubicinu Mylan 2 mg/ml.
Zaobchádzanie s touto cytotoxickou látkou ošetrujúcim alebo zdravotníckym personálom si vyžaduje všetky bezpečnostné opatrenia na zabezpečenie ochrany používateľa a jeho okolia.

Epirubicin Mylan 2 mg/ml, injekčný roztok, sa môže ďalej riediť s 5% roztokom glukózy alebo 0,9% roztokom chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Infúzny roztok sa má pripraviť bezprostredne pred použitím.
Injekčný roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a nepoužitá časť injekčnej liekovky sa má okamžite zlikvidovať.


Pokyny na bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastických látok:

1. Prípravu infúzneho roztoku musí vykonať vyškolený personál za aseptických podmienok.
2. Príprava infúzneho roztoku sa má vykonať vo vyhradenom aseptickom priestore.
3. Majú sa použiť vhodné ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.
4. Je potrebné prijať opatrenia, aby sa predišlo náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu lieku s očami, vypláchnite oči veľkým množstvom vody a/alebo 0,9% roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.
5. V prípade kontaktu lieku s kožou, postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Nedrhnite však kožu použitím kefy. Vždy si po stiahnutí rukavíc umyte ruky.
6. Rozliaty alebo vytečený roztok sa má vyčistiť pomocou zriedeného roztoku chlórnanu sodného (1% dostupný chlór), najlepšie vsiaknutím a potom vodou. Všetky predmety použité pri čistení sa majú zlikvidovať nižšie uvedeným spôsobom.
7. Tehotné pracovníčky nesmú zaobchádzať s cytotoxickým liekom.
8. Primeranú pozornosť a opatrenia je potrebné venovať likvidácii predmetov (injekčných striekačiek, ihiel, atď.) používaných na rekonštitúciu a/alebo riedenie cytotoxických liekov. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0444/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

08.09.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2009