ENTOCORT 3 MG cps mod 50x3 mg (fľ.HDPE)

imunoglobulínu proti Varicella zoster (VZIG), prípadne nešpecifického i.v. imunoglobulínu (IVIG). Ak dôjde k ochoreniu (ovčie kiahne), môže sa uvažovať o antivírusovej liečbe.
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov, u ktorých ešte nebol ukončený rast. Odporúča sa meranie výšky u detí a adolescentov.
Ukončenie liečby musí byť postupné, nakoľko endogénna sekrécia ACTH môže byť po dlhodobej liečbe Entocortom znížená. Počas znižovania dávky lieku sa môžu u niektorých pacientov objaviť nešpecifické ťažkosti, ako napr. bolesti svalov a kĺbov.
Zriedkavo sa u pacientov môžu objaviť také príznaky ako únava, bolesť hlavy, nauzea, vracanie, ktoré môžu byť vyvolané v dôsledku nízkej hladiny glukokortikoidov. V týchto prípadoch môže byť niekedy potrebné dočasne zvýšiť dávky celkovo podávaných glukokortikoidov.
Nahradenie systémovo podávaných glukokortikoidov kapsulami lieku Entocort môže niekedy demaskovať alergie, napr. rinitídu alebo ekzém, ktoré boli dovtedy pod kontrolou.
Budezonid môže redukovať odpoveď organizmu (osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička) na stres. V prípade, že u pacienta je indikovaný chirurgický výkon, alebo je pacient vystavený inej stresovej situácii, odporúča sa dodatočné systémové podanie glukokortikosteroidov.
Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A, podskupinou cytochrómu P450. Inhibícia tohto enzýmu napr. ketokonazolom a grapefruitovou šťavou preto môže zvýšiť systémovú expozíciu pre budezonid a tejto kombinácii liekov sa treba vyhnúť, pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie.
Ak sa Entocort kapsuly užívajú dlhodobo v neprimerane vysokých dávkach, môžu sa prejaviť systémové účinky glukokortikosteroidov, ako sú hyperkorticizmus a supresia nadobličiek.
Skúsenosti s relapsom Crohnovej choroby pri dlhotrvajúcej liečbe budezonidom alebo inými glukokortikoidmi sú obmedzené.
Neexistujú žiadne priame porovnávacie klinické skúšania na zistenie účinkov/nežiaducich účinkov dlhodobej liečby budezonidom v porovnaní s intermitentnou liečbou glukokortikoidmi.

4.5 Liekové a iné interakcie
Pri súbežnom podávaní budezonidu (3 mg v jednotlivej p.o. dávke) s ketokonazolom v dávke 100 mg 2- krát denne sa zvýšila plazmatická koncentrácia budezonidu v priemere 6-násobne. Pri podaní ketokonazolu 12 hodín po budezonide sa koncentrácie budezonidu zvýšili v priemere 3-násobne. Nakoľko nie sú dostupné údaje o odporúčanom dávkovaní, je lepšie vyhnúť sa tejto kombinácii liekov. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním ketokonazolu a budezonidu má byť čo najdlhší. Je potrebné zvážiť zníženie dávky budezonidu. Je pravdepodobné, že aj ďalšie silné inhibítory CYP3A4 výrazne zvyšujú plazmatické hladiny budezonidu. Okrem toho je potrebné vyhnúť sa súbežnému požívaniu grapefruitového džúsu.
Súbežná terapia s liekmi indukujúcimi CYP3A4, ako je karbamazepín, pravdepodobne spôsobuje zníženú expozíciu pre budezonid. Môže byť potrebné upraviť dávku lieku.
U žien, ktoré súbežne užívali estrogény alebo perorálne kontraceptíva sa pozorovali zvýšené plazmatické hladiny a zvýšený účinok kortikosteroidov. Súbežné užívanie nízkych dávok kombinovaných perorálnych kontraceptív nemalo vplyv na plazmatické koncentrácie budezonidu.
Pri odporúčanom dávkovaní omeprazolu farmakokinetika perorálne podávaného budezonidu nebola ovplyvnená, zatiaľ čo cimetidín mal mierny, ale klinicky bezvýznamný účinok.
Nedá sa vylúčiť interakcia s cholestyramínom alebo antacidami. Medzi týmito liekmi a budezonidom sa odporúča dodržať približne 2- hodinový časový interval.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Tehotenstvo
V skúškach na zvieratách vyvolávali glukokortikoidy rôzne typy malformácií (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Nezdá sa však, že by sa tieto experimentálne výsledky pozorované u zvierat vzťahovali aj na ľudí. Po dlhodobom podávaní lieku sa u ľudí aj zvierat zistili znížené novorodenecké i placentárne hmotnosti. V prípade dlhotrvajúcej liečby existuje tiež riziko adrenokortikálnej supresie u novorodenca. Kortikosteroidy sa preto majú podávať tehotným ženám len po starostlivom zvážení. Laktácia
Dosiaľ nie sú dostupné informácie o vylučovaní budezonidu do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Liek Entocort kapsuly neovplyvňuje schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejším nežiaducim účinkom v klinických skúšaniach bola dyspepsia, ktorá sa vyskytla u 9%
pacientov. Väčšina nežiaducich účinkov je závislých na dávke.

Časté	Poruchy srdca	palpitácie
(> 1/100)	Poruchy endokrinného systému	inhibícia endogénnej sekrécie ACTH a kortizolu
		príznaky podobné m. Cushing
	Gastrointestinálne poruchy	dyspepsia
	Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážky, žihľavka
	Poruchy kostrového svalstva,	svalové kŕče, tremor
	spojivových tkanív a kostí
	Psychické poruchy	poruchy správania, ako sú nervozita, nespavosť
		a zmeny nálady
	Ochorenia oka	zníženie zrakovej ostrosti
	Iné	zníženie obranyschopnosti proti infekciám,
		poruchy menštruačného cyklu, hypokaliémia

V klinických skúškach sa ukázalo, že frekvencia výskytu nežiaducich účinkov viazaných na
glukokortikosteroidy je pri užívaní Entocortu v dávke 9 mg denne podstatne nižšia v porovnaní s prednizolónom v dávke 40 mg denne.
Na základe skúseností s liečbou glukokortikosteroidmi sa nedá vylúčiť výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov: opuch, hypertenzia, atrofia kože, zhoršené hojenie rán, retencia sodíka, zvýšená glukoneogenéza, katabolické nežiaduce účinky, osteoporóza, svalová atrofia, inhibícia rastu (u detí), aktivácia infekcií (napr. tuberkulóza), účinok na toleranciu uhľohydrátov, aktivácia predchádzajúcich psychických porúch, glaukóm, katarakta posterior, trombóza, benígna intrakraniálna hypertenzia. Tieto nežiaduce účinky sú závislé na dávke, dĺžke liečby, súbežnom a/alebo predchádzajúcom užívaní glukokortikosteroidov a individuálnej citlivosti organizmu.

4.9 Predávkovanie
Správy o akútnej toxicite po predávkovaní glukokortikoidmi sú zriedkavé. Preto sa nepredpokladá, že by akútne predávkovanie kapsulami Entocort, aj v prípade vysokých dávok, predstavovalo klinický problém. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Hormóny, kortikosteroidy na lokálne použitie
ATC kód: A07EA06

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Presný mechanizmus účinku glukokortikosteroidov v liečbe Crohnovej choroby nie je známy. Dôležitá je pravdepodobne protizápalová aktivita, akou je inhibícia uvoľňovania mediátorov zápalu a inhibícia cytokínmi sprostredkovanej imunitnej odpovede.'
Klinické údaje preukázali, že Entocort má silný lokálny protizápalový účinok. Frekvencia výskytu klinickej remisie u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým ochorením (Crohn Disease Activity Index; CDAI skóre
<300) počas liečby Entocortom a prednizolónom v dávke 40 mg je ekvivalentná. V odporúčaných dávkach má však signifikantne menší vplyv na os hypotalamus-hypofýza-nadoblička (čo sa týka rannej plazmatickej hladiny kortizolu aj 24-hodinových hladín kortizolu v plazme a moči), na systémové markery zápalu, hladinu glukózy v krvi a sérovú alkalickú fosfatázu.
Pri odporúčaných dávkach lieku preukázali ACTH testy signifikantne nižší vplyv na funkciu nadobličiek ako prednizolón v dávke 40 mg.
Uskutočnila sa dvojročná štúdia zaoberajúca sa vyšetrovaním zmien kostnej minerálnej denzity počas liečby kapsulami Entocort alebo prednizolónom. Po liečbe kapsulami Entocort sa zaznamenala signifikantne nižšia strata kostnej hmoty ako u pacientov liečených prednizolónom. U pacientov, ktorí už boli v minulosti liečení, sa nezaznamenal žiadny rozdiel medzi týmito skupinami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní čistého mikronizovaného budezonidu je absorpcia rýchla a ako sa zdá, úplná. Hlavná frakcia liečiva sa absorbuje v ileu a v colon ascendens. U pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou je biologická dostupnosť po jednorazovej dávke v rozsahu 12 až 20%. U zdravých jedincov boli tieto hodnoty 9 až 12%.
Zdá sa, že pri odporúčanom dávkovaní sú plazmatické koncentrácie budezonidu u detí vyššie ako u dospelých.

Distribúcia
Budezonid má distribučný objem približne 3 l/kg. Väzba na plazmatické bielkoviny je priemerne 85-90%. Po perorálnom podaní budezonidu v dávke 9 mg vo forme kapsúl Entocortu sa priemerná plazmatická koncentrácia 5-10 nmol/l dosahuje v priebehu 3 až 5 hodín.
Biotransformácia
Počas prvého prechodu pečeňou podlieha budezonid extenzívnej (asi 90%) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou aktivitou. Glukokortikosteroidová aktivita hlavných metabolitov - 6β-hydroxybudezonidu a 16α-hydroxyprednizolónu - je menšia ako 1% aktivity budezonidu. Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4, podskupinou cytochrómu 450. Eliminácia
Rýchlosť eliminácie budezonidu po podaní kapsúl lieku Entocort je limitovaná rýchlosťou absorpcie; plazmatický polčas je približne 4 hodiny. Metabolity sa vylučujú nezmenené alebo v konjugovanej forme, hlavne obličkami. V moči nebol zistený žiaden intaktný budezonid. Budezonid má vysoké hodnoty systémovej klírens (približne 1,2 l/min), plazmatický polčas po intravenóznom podaní je priemerne 2 až
3 hodiny.
Kinetika budezonidu je závislá od použitej terapeutickej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Výsledky akútnych, subakútnych a chronických štúdií toxicity ukázali, že systémové účinky budezonidu, napr. znížené priberanie na váhe, atrofia lymfatického tkaniva a kôry nadobličky sú menej výrazné alebo podobné účinkom pozorovaným po podaní iných glukokortikosteroidov.
Budezonid bol podrobený šiestim rozličným testovacím systémom. Neukázali sa žiadne mutagénne ani klastogénne účinky.
Zvýšený výskyt gliómov mozgu u samcov potkanov, pozorovaný v skúškach karcinogenity nebol potvrdený v opakovanej skúške, v ktorej sa výskyt gliómov v jednotlivých pokusných skupinách s aktívnou liečbou (budezonid, prednizolón, triamcinolón) a kontrolnou skupinou nelíšil.
Zmeny pečene (primárne hepatocelulárne neoplazmy) zistené u samcov potkanov v pôvodnej skúške karcinogenicity sa pozorovali opakovane - tak v skúške s budezonidom ako aj s referenčnými kortikosteroidmi. Tieto účinky predstavujú skupinový efekt a pravdepodobne súvisia s ovplyvnením receptorov.
Dostupné klinické skúsenosti ukazujú, že nie sú ani náznaky toho, že by budezonid alebo iné glukokortikosteroidy vyvolávali mozgové gliómy alebo primárne hepatocelulárne neoplazmy u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
acetyltributylis citras, simeticoni emulsio 30%, ethylcellulosi dispersio 30%, copolymerum MA/EA 1:1, polysorbatum 80, sacchari sphaerae, talcum, triethylis citras, gelatina, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E 172), ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum flavum (E 172).

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe žiadne inkompatibility.

6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Kapsuly sa majú uchovávať v pôvodnom obale pri teplote do 30°C, po každom použití je treba uzáver dobre uzavrieť. Chrániť pred vlhkosťou.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
HDPE fľaša, skrutkovací uzáver z PP obsahujúci vysušovadlo, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.
Veľkosť balenia: 50 alebo 100 kapsúl

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie sú žiadne špeciálne požiadavky. Pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
AstraZeneca AB, Södertälje, Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
56/0003/99-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
15.03.1999
Predĺžené do: 30.3.2009

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
December 2006