vny, aktivuje sa až in vivo.
Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointestinálneho traktu. U človeka ochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii značkovaného cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie, rovnako ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny môžu pretrvávať do 72 hodín.
Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí.
Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

Indikácie

Endoxan sa používa v rámci polychemoterapeutického programu alebo ako monoterapia.
Leukémie: akútne a chronické lymfatické a myeloidné leukémie.
Malígne lymfómy: Morbus Hodgkin, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm.
Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:
karcinóm ovárií, karcinóm semenníkov, karcinóm prsníka, malobunkový bronchiálny karcinóm, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.
 Agresívne prebiehajúce autoimúnne ochorenia: napr. reumatoidná artritída, arthropathia psoriatica, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr. s nefrotickým syndrómom), určité formy glomerulonefritíd (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimúnna hemolytická anémia, choroby s prítomnosťou chladových aglutinínov.
Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov
.

Kontraindikácie

Endoxan sa nesmie používať pri:
- známej precitlivenosti na cyklofosfamid,
- ťažkom poškodení funkcie kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí boli predliečení cytostatikami alebo ožiarením),
- zápale močového mechúra (cystitída)
- pri poruchách odtoku moču
- aktívnych infekciách
Použitie v tehotenstve a počas dojčenia:
Vitálna indikácia na liečbu pacientky naliehavo vyžaduje počas l. tretiny tehotenstva, aby lekár konzultoval s pacientkou prerušenie tehotenstva. Po prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a žena si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.
Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť.
Ak by napriek tomu počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického poradenstva.
Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby sa riadi prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.
Počas liečby sa nesmie dojčiť.

Nežiaduce účinky

Lieky môžu mať popri požadovaných hlavných účinkoch tiež účinky neželané, takzvané nežiaduce účinky. Ďalej sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované v časovej súvislosti s použitím lieku Endoxan, aj keď sa nemusia vyskytnúť u každého pacienta.
Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť nasledujúce, prevažne prechodné nežiaduce účinky:

Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:
- zníženie počtu bielych krviniek s nebezpečenstvom život ohrozujúcich infekcií
- zníženie počtu krvných doštičiek s nebezpečenstvom zvýšeného rizika krvácania
- zníženie počtu červených krviniek s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100 ml oproti pôvodnej hodnote.
Najnižšie hodnoty bielych krviniek a krvných doštičiek sa vyskytujú spravidla v 1. až 2. týždni po začiatku liečby a po 3 - 4 týždňoch sa vrátia na normálne hodnoty.
Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí dávkovanie individuálne upraviť.

Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie - zriedkavo nechutenstvo, hnačka, zápcha a zápal ústnej dutiny.
Existujú ojedinelé správy o zápale hrubého čreva s krvácaním a vredoch sliznice úst.

Urogenitálny trakt

Po podaní Endoxanu je častý výskyt liečbou podmienených zápalov močového mechúra, často sprevádzaných krvácaním, ktoré vyžadujú prerušenie liečby.
Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču v mechúre zmeny ako je edém mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly so zmnožením kolagénového tkaniva ako aj prípadnú stuhnutosť steny mechúra. Zápal močového mechúra je najskôr abakteriálny, môže nasledovať sekundárne osídlenie choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia hemoragického zápalu močového mechúra so smrteľným koncom. Poškodenia obličiek následkom vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche funkcie obličiek) sú zriedkavé.
Upozornenie: Silná hydratácia a alkalizácia moču, príp. užívanie uroprotektíva, môžu zreteľne znížiť častosť a stupeň prejavu týchto urotoxických nežiaducich účinkov.

Hepatotoxicita

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa prejavovali
vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT, gamma-glutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Srdce a krvný obeh

Bolo referované o druhotnom, cytostatikami indukovanom onemocnení srdcovej svaloviny najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu (120 -240 mg/kg telesnej hmotnosti). Existujú správy o zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu pri predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a pri súčasnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom.

Sekundárne nádory

Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu existuje riziko vzniku sekundárnych nádorov ako neskorého následku liečby. Je zvýšené riziko výskytu akútnej leukémie a karcinómu močových ciest. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra významne znížiť adekvátnym podaním uroprotektíva.

Iné nežiaduce účinky

Často sa vyskytujúce padanie vlasov je spravidla reverzibilné. Vyskytli sa zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.
Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:
- čiastočne nevratné poruchy tvorby spermií (azoospermia, oligospermia), zriedkavejšie nevratné poruchy ovulácie spolu z toho vyplývajúcim vynechaním menštruačného cyklu.
- chronická intersticiálna pneumónia až fibróza pľúc
- SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu ADH, Schwartz-Bartterov syndróm)
- zápaly kože a slizníc
- reakcie z precitlivenosti, v ojedinelých prípadoch až šok
- prechodné nezreteľné videnie a závrate
- v zriedkavých prípadoch akútna pankreatitída
- vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené ťažké reakcie ako Stevens Johnsonov Syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, chirurga alebo anestéziológa. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.
Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Interakcie

Účinky niektorých liekov môže ovplyvniť súčasné podanie iných liekov. Ak nejaký iný liek užívate stále, užívali ste prednedávnom alebo chcete užívať súčasne s Endoxanom, poraďte sa s lekárom. Dozviete sa od neho, či za týchto okolnosti je potrebné rátať s neznášanlivosťou, alebo či sú potrebné osobitné opatrenia pri užívaní tohto lieku, napr. nové stanovenie dávkovania.
Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu cukru v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa zvyšuje myelosupresívny účinok.
Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoinom, benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne pečeňové enzýmy.
Keďže Endoxan potláča imunitné reakcie organizmu, možno u pacientov očakávať zníženú odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť sprevádzané vakcinačnou infekciou.
Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínesterázy dôjsť k dlhšie trvajúcemu apnoe.
Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického polčasu cyklofosfamidu a spomalenie metabolizovania.
Antracyklíny (Doxorubicín) a pentostatín zosilňujú potenciálnu kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa predpokladá tiež po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.
Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu, pretože v jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.
Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení Endoxanom zdržiavať pitia alkoholických nápojov.
Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu Endoxanu, a tým aj jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto ovocie, ani piť nápoje z neho pripravené.

 Dávkovanie

Dávkovanie sa stanovuje vždy individuálne.
Ak nie je predpísané inak, platí odporúčané dávkovanie:
- Ako dlhodobá liečba u dospelých a detí 3 – 6 mg/kg telesnej hmotnosti denne (zodpovedá 120 až 240 mg/m² povrchu tela)
- Ako intermitentná liečba 10 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400 až 600 mg/m² povrchu tela) v intervaloch 2 až 5 dní.
- Ako vysoko dávková intermitentná liečba napr. 20 – 40 mg/kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 800 až 1600 mg/m² povrchu tela) a vyššie dávky (napr. na prípravu pred transplantáciou kostnej drene) v intervaloch 21 až 28 dní.
Tieto dávkovacie schémy platia pre monoterapiu cyklofosfamidom. Pri kombinácii s inými chemoterapeutikami podobnej toxicity, môže dôjsť k potrebe redukovať dávky alebo predĺžiť intervaly medzi podávaním lieku.
Redukcia dávok je nevyhnutná pri ťažkej pečeňovej alebo obličkovej insuficiencii. Zvyčajne sa odporúča redukcia dávky o 25% pri hodnote bilirubínu v sére 3,1 až 5 mg/100 ml a o 50% pri hodnote glomerulárnej filtrácie pod 10 ml/min. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.'
U pacientov s myelosupresiou je odporúčaná redukcia dávok podľa tabuľky:

Leukocyty [ml]	Trombocyty [ml]	Dávka
> 4000	> 100 000	100 % plánovanej dávky
4000 – 2500	100 000 - 50 000	50 % plánovanej dávky
< 2500	< 50 000	Prispôsobenie dávky, kým sa hodnoty normalizujú alebo vykonanie špecifického rozhodnutia

Spôsob a dĺžka podávania

Liek smie podávať výlučne len skúsený onkológ.
Je potrebné dbať na dostatočný prívod tekutín, prípadne pri vyššom dávkovaní podávať uroprotektívum. Je dôležité sa uistiť, či má pacient pravidelnú diurézu.
Pre prípravu cytostatík a zaobchádzanie s nimi platia všeobecne platné predpisy.

Príprava roztoku

Pre prípravu injekčného roztoku sa pridá k suchej substancii zodpovedajúce množstvo fyziologického roztoku.

Endoxan 200 mg
Fyziolog. roztok 10 ml

Endoxan 500 mg
Fyziolog. roztok 25 ml

Endoxan 1000 mg
Fyziolog. roztok 50 ml

Prášok sa ľahko rozpúšťa, ak sa liekovkou po vstreknutí rozpúšťadla silno potrasie. Ak sa látka hneď nerozpustí bezo zvyšku, je vhodné roztok nechať stáť niekoľko minút.
Tento roztok je určený na intravenózne podanie, ktoré sa má prednostne uskutočniť pomocou infúzie. Na krátkodobú intravenóznu infúziu sa pripravený roztok Endoxanu doplní do 500 ml napr. Ringerovým roztokom, fyziologickým roztokom alebo roztokom glukózy.
Infúzia môže trvať podľa jej objemu 30 minút až 2 hodiny.
Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).
Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj podávaniu uroprotektíva.
Pripravený roztok sa musí spotrebovať do 24 hodín (pri skladovaní do 8°C).

Upozornenie

Vplyvom kolísania teplôt pri preprave alebo uchovávaní suchej substancie Endoxanu môže dôjsť k roztečeniu účinnej látky – cyklofosfamidu. Liekovky s roztečenou substanciou sa dajú ľahko opticky rozpoznať od liekoviek s neporušenou látkou. Roztečený cyklofosfamid je číra, žltkastá, hustá tekutina, ktorá sa nachádza ako rovnorodá fáza alebo vo forme kvapiek v príslušnej liekovke. Injekčné liekovky s roztečeným obsahom sa už nesmú použiť.
Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na začiatku liečby v intervaloch 5 - 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na mm³ v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe zvyčajne postačujú kontroly v 14-dňových intervaloch. Pravidelne sa má kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.
Upozornenie pre účastníkov cestnej premávky:
U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako nevoľnosť a dávenie, preto o aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov musí ošetrujúci lekár rozhodnúť individuálne.
Ak sa počas liečby Endoxanom vyskytne cystitída s mikro- alebo makrohematúriou, liečba sa musí prerušiť až do normalizácie stavu.
Pred začiatkom liečby sa musia vylúčiť, príp. odstrániť poruchy odtoku moču v močových cestách, zápal močového mechúra, ako aj infekcie a poruchy elektrolytovej rovnováhy.
Endoxan sa má, tak ako všeobecne všetky cytostatiká, používať opatrne u oslabených a starších pacientov, ako aj u pacientov po liečbe ožarovaním. Zvláštnu opatrnosť si vyžadujú pacienti s oslabeným imunitným systémom ako napr. pri cukrovke, chronických obličkových a pečeňových ochoreniach.
Mužom, ktorí budú liečení Endoxanom, sa preto odporúča poradiť sa pred začiatkom liečby o možnom konzervovaní spermy.

Varovanie

Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti uvedenom na obale.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Balenie

Endoxan 200mg:
5 x 200 mg
10 x 200 mg
20 x 200 mg
50 x 200 mg

Endoxan 500mg:
1 x 500 mg
5 x 500 mg
6 x 500 mg
10 x 500 mg

Endoxan 1000 mg:
1 x 1000 mg
5 x 1000 mg
6 x 1000 mg

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Dátum poslednej revízie textu

Máj 2018