ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 4x0,5 ml/25 mg (striek.inj.napl.skl. v napl.pere MYCLIC)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu
ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku
Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni
TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých
s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie
u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov
s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg Enbrelu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených Enbrelom v 3. a 6. mesiaci, než u pacientov liečených placebom (ACR 20: Enbrel 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po
3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: Enbrel 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch,
placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p <0,01 pre Enbrel oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali Enbrel, dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi Enbrel sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do
3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Enbrel bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách,
rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR
kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health
Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované s artritídou, bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených Enbrelom, v porovnaní s kontrolami, došlo v
3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby Enbrelom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby Enbrelom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď, ako u pacientov, ktorí Enbrel užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich Enbrel bez
prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť Enbrelu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov
s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. Enbrel
sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa, po dobu až 24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov, bolo pri podávaní Enbrelu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný

stupeň invalidity, s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba Enbrelom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12
a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka Enbrelu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Enbrel 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12,
tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a Enbrelom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky
signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie Enbrelu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

2.5

12 Mesiace

2.5

2.2

24 Mesiace

2.0

2.0

1.5

1.0

0.5

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

1.5

1.0

0.5

1.2 1.3

0.6*

0.9

0.6

0.0

T S S Erozívne skôre

0.0

JS N TS S Erozívne M T X skôre E n brel 25 mg

JSN

*p < 0.05

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným Enbrelom (25 mg dvakrát týždenne), alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg), alebo kombináciou Enbrelu a metotrexátu, pričom ich aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou
6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených Enbrelom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Koncový bod Metotrexát Enbrel Enbrel + Metotrexát
(n=228) (n=223) (n=231)

Odpovede ACRa
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,f ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,f ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,f

DAS

Východzie skóreb 5,5 5,7 5,5
Skóre po 52 týždňochb 3,0 3,0 2,3†,f
Remisiac 14 % 18 % 37 %†,f

HAQ

Východzia hodnota 1,7 1,7 1,8
52. týždeň 1,0 1,1 0,8†,f

a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu.

V skupine liečenej Enbrelom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako
v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

Rádiografická progresia: Porovnanie Enbrelu, metotrexátu a Enbrelu v kombinácii
s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20 rokov
(výsledky po 12 mesiacoch)

3.0

2.5

2.80

Methotrexate
Enbrel

Enbrel + Methotrexate

2.0

1.68

1.5

1.0

1.12

0.5

0.52*

0.21*

0.32

0.0

-0.5

-0.54 †, f

-0.30 †

-0.23

†, f

-1.0

TSS Erozívne skôre JSN

p-hodnoty párových porovnávaní: * = p <0,05 pre porovnanie Enbrelu oproti metotrexátu,
†= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu

Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou
Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.
Podobne, signifikantné výhody monoterapie Enbrelom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu, považovaní za pacientov s progresiou, bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO £ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným Enbrelom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným Enbrelom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p <
0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78
%, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg Enbrelu (dve 25 mg s.c. injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA. V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg Enbrelu jedenkrát týždenne
a 153 pacientov dostávalo 25 mg Enbrelu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti dvoch liečebných režimov Enbrelu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy RA;
údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu
psoriatickú artritídu (³ 3 opuchnuté kĺby a ³ 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť
reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická
artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou
cieľovou léziou ³ 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs
(80 %) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas ³ 2 mesiacov)

mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu £ 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg Enbrelu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané s.c. dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanej štúdii
Percento pacientov
Placebo Enbrela

Odpoveď psoriatickej artritídy n = 104 n = 101

ACR 20
Mesiac 3 15 59b
Mesiac 6 13 50b

ACR 50
Mesiac 3 4 38b
Mesiac 6 4 37b

ACR 70
Mesiac 3 0 11b
Mesiac 6 1 9c

PsARC
Mesiac 3 31 72b
Mesiac 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel s.c. dvakrát týždenne b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi s psoriatickou artritídou, ktorí dostávali Enbrel, bola klinická odpoveď zjavná v čase
prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. Enbrel bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so
súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov s psoriatickou artritídou sa
hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov s psoriatickou artritídou liečených Enbrelom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu, boli považovaní za pacientov s progresiou, bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine Enbrelu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok Enbrelu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov bolo pozorované u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového sharp skóre z východiskového stavu

Placebo Etanercept

Čas (n = 104) (n = 101)

12. mesiac 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba Enbrelom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto
zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti Enbrelu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.
U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne
založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou
Účinnosť Enbrelu pri ankylozujúcej spondylitíde bola hodnotená v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie Enbrelu 25 mg dvakrát týždenne s placebom.
Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených Enbrelom. Najväčšia
z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre ³ 30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre ³30 pre aspoň 2 z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívané pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg Enbrelu ( na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol ³20 % zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia
u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS)(zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI
a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50 % alebo 70 % zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe Enbrelom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS
50 a ASAS 70 už 2 týždne po začatí liečby.

Odpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej štúdii
Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej spondylitídy

ASAS 20

Placebo
N = 139

Enbrel
N =138

Týždne 2 22 46a Mesiace 3 27 60a Mesiace 6 23 58a

ASAS 50
Týždne 2 7 24a Mesiace 3 13 45a Mesiace 6 10 42a
ASAS 70
Týždne 2 2 12b Mesiace 3 7 29b Mesiace 6 5 28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi Enbrel bola klinická odpoveď zjavná
v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Enbrelu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus Enbrel 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito slepej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu
Účinnosť Enbrelu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu
(nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo 40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas 12. týždňa sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba Enbrelom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS
a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Dvojito zaslepené klinické odpovede v 12. týždni

Placebo
N = 106 až 109*

Enbrel
N = 103 až 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a
ASAS čiastočnej remisie 11,9 24,8c
BASDAI***50 23,9 43,8b
*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi Enbrelom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali Enbrel, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených Enbrelom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001).
V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali Enbrel, priemerná zmena z východiskovej hodnoty v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n= 153) a 1,40 (n=154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri Enbrele preukázalo štatisticky významne vačšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali Enbrel, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi
Enbrel sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti, u ktorých
„odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA
nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť
odpoveď.

Účinnosť Enbrelu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách Enbrelu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť Enbrelu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75 % zlepšenie Psoriatickej plochy
a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali ³ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg Enbrelu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.
Enbrel sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok Enbrelu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti

v skupine s placebom so zaslepenou liečbou Enbrelom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečený skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg Enbrelu alebo placebo, dvakrát do týždňa v trvaní
12 týždňov a potom dostali všetci pacienti Enbrel 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg Enbrelu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších 12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej Enbrelom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej Enbrelom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 A 4
------------------Štúdia 2--------------- ---------------Štúdia 3--------
-----

---------------Štúdia 4--------
-----

----------Enbrel---------

--------Enbrel---
----

-------Enbrel-----
-

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

50 mg
1x za týždeň

50 mg
1x za týždeň

Odpoveď
(%)

n = 166
týždeň
12

n =
162
týždeň
12

n =
162
týždeň
24a

n =
164
týždeň
12

n =
164
týždeň
24a

n = 193
týždeň
12

n =
196
týždeň
12

n =
196
týždeň
12

n = 46
týždeň
12

n = 96
týždeň
12

n = 90
týždeň
24a

týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená Enbrelom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %)
v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa, sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75
v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa Enbrel podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti Enbrelu
Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátok
a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu
12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov
s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2,0 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 3 % u osôb
s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou
a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu
96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi
s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (< 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne
10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe Enbrelom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá
je určená ako ³ 30-% zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a ³ 30-% zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako ³ 30-% zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe Enbrelom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p=0,007). Od začiatku časti
2 bol priemerný čas vzplanutia ³ 116 dní u pacientov užívajúcich Enbrel a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na Enbrele, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní Enbrelu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie Enbrelom (n=103), kombinácie Enbrel plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí
s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky.
Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou
(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až
17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov
s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených Enbrelom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do
50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových
ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol
zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby Enbrelom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky Enbrelu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Účinnosť Enbrelu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom-kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu
12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na Enbrel ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledkyštúdiepediatrickejpsoriázysplakmiv12.týždni Enbrel
0,8 mg/kg jedenkrát

týždenne

Placebo

(N = 106) (N = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)

Po 12 týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov
re-randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní s pacientmi re-randomizovanými na Enbrel. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do
48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Enbrelu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s Enbrelom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia
Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %.
Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky Enbrelu bola
priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs
2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre Enbrel 50 mg jedenkrát
týždenne (n=21) vs Enbrel 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii
s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna
50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia
Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia
Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h
u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika Enbrelu u pacientov s reumatoidnou artritídou,
ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.
Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Linearita
Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza
k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu . Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudia
Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné
ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
V štúdii použitia Enbrelu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69
pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával Enbrel v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg
(maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni
12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné
ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených
dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou
s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s Enbrelom sa nepreukázala dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je Enbrel považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity Enbrelu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

Enbrel nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. Enbrel nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC, než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
manitol (E421) sacharóza trometamol

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po rekonštitúcii preukázala po dobu 6 hodín pri teplote do 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má rozpustený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania predchádzajúce použitiu zodpovedá používateľ a normálne by nemali presiahnuť 6 hodín pri teplote do 25 °C, pokiaľ sa zriedenie vykonalo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Enbrel sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Enbrel sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Injekčná liekovka z číreho skla (4 ml, sklo I. typu) s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým krytom flip-off. Vonkajší obal obsahuje 4 injekčné liekovky Enbrelu a 8 alkoholových tampónov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Požiadavkymapoužitieazaobchádzaniesliekom
Enbrel sa pred použitím rekonštituuje pomocou 1 ml vody na injekciu a podáva sa podkožnou injekciou. Enbrel neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky, a preto sa má roztok pripravený s vodou na injekciu podať čo najskôr, maximálne do 6 hodín po rekonštitúcii. Roztok musí byť číry a bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý, bez hrudiek, vločiek, alebo častíc. V injekčnej liekovke môže ostať trochu bielej peny, čo je normálne. Ak sa v liekovke do 10 minút nerozpustí všetok prášok, Enbrel sa nemá použiť. V tomto prípade, začnite znova s novou liekovkou.

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky Enbrelu sa nachádza v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent, CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/126/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. februára 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Enbrel 25 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre tumor nekrotizujúci faktor aFc fragmentu ľudského IgG1 (TNFR2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú hmotnosť približne
150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok (prášok na injekciu). Prášok je biely. Rozpúšťadlo je číra, bezfarebná tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidnáartritída
Enbrel v kombinácií s metotrexátom je indikovaný dospelým na liečbu stredne ťažkej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy pri nedostatočnej odpovedi na ochorenie modifikujúce antireumatiká vrátane metotrexátu (ak nie je kontraindikovaný).

Enbrel je možné podávať ako monoterapiu v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je kontinuálna liečba metotrexátom nevhodná.

Enbrel je indikovaný dospelým, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom, aj na liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy.

Enbrel, samotný alebo v kombinácii s metotrexátom, preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa RTG kritérií a zlepšenie mechanickej funkcie.

Juvenilnáidiopatickáartritída
Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo
dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.
Enbrel sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky.

Psoriatická artritída
Liečba aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých, ak bola odpoveď na predošlú ochorenie modifikujúcu antireumatickú liečbu nedostatočná. Enbrel preukázal zlepšenie mechanickej funkcie u pacientov so psoriatickou artritídou a spomalenie progresie poškodenia periférnych kĺbov merané pomocou RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými formami ochorenia.

Axiálna spondyloartritída

Ankylozujúcaspondylitída(AS)
Liečba dospelých s ťažkou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálnaspondyloartritídabezrádiografickéhodôkazu
Liečba dospelých so závažnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s objektívnymi prejavmi zápalu, preukázanými zvýšenou hodnotou C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo dôkazom podľa magnetickej rezonancie (MRI), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs).

Psoriázasplakmi
Liečba dospelých so stredne ťažkou až závažnou psoriázou s plakmi u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú, netolerujú alebo u ktorých je kontraindikovaná iná systémová liečba vrátane
cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralénu a UV-A svetlom (PUVA) (pozri časť 5.1).

Pediatrickápsoriázasplakmi
Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Enbrelom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, psoriázy s plakmi alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení Enbrelom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.
Enbrel je dostupný v sile 10, 25 a 50 mg. Dávkovanie

Reumatoidná artritída
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne. Alternatívne 50 mg podávaných jedenkrát týždenne sa ukázalo ako bezpečné a účinné (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát
týždenne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 12 týždňov pri všetkých vyššie uvedených indikáciách.
Pokračovanie liečby sa má znovu starostlivo zvážiť u pacientov, ktorí počas tohto obdobia na liečbu
nereagujú.

Psoriáza s plakmi
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne. Alternatívne sa môže podávať 50 mg dvakrát týždenne až po dobu 12 týždňov a nasledovne,
v prípade potreby, 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne. Liečba Enbrelom má
pokračovať až do dosiahnutia remisie, čo môže trvať až 24 týždňov. Pre niektorých dospelých

pacientov môže byť vhodná ďalšia pokračujúca liečba trvajúca dlhšie ako 24 týždňov (pozri časť 5.1). Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, ktorí nevykazujú žiadnu odpoveď ani po 12 týždňoch. Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa rovnakých odporúčaní pre trvanie liečby. Dávka má byť 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek
Nie je potrebná úprava dávky.

Starší ľudia
Nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania a dávkovanie je rovnaké ako u dospelých vo veku
18-64 rokov.

Pediatrická populácia

Juvenilná idiopatická artritída
Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo 0,8 mg/kg
(maximálne do 50 mg v jednej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť
u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

10 mg injekčná liekovka môže byť vhodnejšia na podávanie deťom s JIA s telesnou hmotnosťou do
25 kg.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3 roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)
Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do
24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.

Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí vo veku do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi.

Spôsobpodávania
Enbrel sa podáva subkutánnou injekciou. Pred použitím musí byť Enbrel prášok na roztok rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovaného Enbrelu sa nachádza v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu.“

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Sepsa alebo riziko sepsy.

Liečba Enbrelom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V záujme zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má v zdravotnej dokumentácii pacienta zrozumiteľne zaznamenať (alebo uviesť) názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie
Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby Enbrelom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah
7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním Enbrelu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri
hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Enbrelom objaví nová infekcia sa majú prísne monitorovať. Podávanie Enbrelu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby Enbrelom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby Enbrelom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní).
Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba Enbrelom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby Enbrelom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby Enbrelom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby Enbrelom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

ReaktiváciahepatitídyB
Bola hlásená reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF-antagonisty vrátane Enbrelu. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy
B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby Enbrelom
majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní Enbrelu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na

príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie Enbrelu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

ZhoršeniehepatitídyC
U pacientov užívajúcich Enbrel boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. Enbrel sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasnáliečbasanakinrou
Súčasné podávanie Enbrelu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií
a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného Enbrelu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie Enbrelu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5
a 4.8).

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergickéreakcie
Alergické reakcie súvisiace s podávaním Enbrelu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo
anafylaktická reakcia, liečba Enbrelom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia
Pri TNF-antagonistoch vrátane Enbrelu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou Enbrelom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu Enbrelom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou. Malignityalymfoproliferatívneochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty bolo pozorovaných viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientami. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti
s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť

sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu (začiatok liečby £ 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí
a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory
U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu boli hlásené prípady melanómu
a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených Enbrelom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo
u pacientov užívajúcich Enbrel v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie
Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s Enbrelom. Nie sú k dispozícii údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených Enbrelom. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo
184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich Enbrel bola schopná zvýšenej, efektívnej
B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali Enbrel. Klinický význam nie je známy.

Tvorbaautoprotilátok
Liečenie Enbrelom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologickéreakcie
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených Enbrelom
s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby Enbrelom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie,
bledosť) mali by sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, Enbrel sa má vysadiť.

Neurologicképoruchy
U pacientov liečených Enbrelom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov- Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu Enbrelom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia. Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní Enbrelu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovanáterapia
V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia Enbrelu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti
a bezpečnostný profil Enbrelu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily
Enbrelu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na

stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť Enbrelu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie Enbrelu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Poruchafunkcieobličiekapečene
Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov
s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívnezlyhaniesrdca(Kongestívnekardiálnezlyhanie)
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS), musia lekári pri používaní Enbrelu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich Enbrel, a to
s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho
ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie Enbrelu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených Enbrelom možnú tendenciu k zhoršovaniu
KZS.

Alkoholováhepatitída
Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených
Enbrelom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu Enbrel nebol účinný
a miera úmrtnosti u pacientov liečených Enbrelom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa Enbrel nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní Enbrelu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerovagranulomatóza
V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním Enbrelu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom
trvania 25 mesiacov, sa Enbrel ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených Enbrelom ako
v kontrolnej skupine. Enbrel sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémiau pacientovliečenýchnadiabetes
Po začatí liečby Enbrelom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupinypacientov

Starší ľudia
V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich Enbrel nepozorovali celkové rozdiely
v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní
s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie
Ak je to možné, odporúča sa. Aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby Enbrelom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)
U pacientov s JIA liečených Enbrelom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasná liečba s anakinrou
U dospelých pacientov liečených Enbrelom a anakinrou bol pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným Enbrelom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše bol v dvojito zaslepenej, placebom-kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených Enbrelom a anakinrou, než u pacientov liečených Enbrelom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia Enbrelu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasnáliečbasosulfasalazínom
V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal Enbrel bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles
v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným Enbrelom alebo
samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bezinterakcií
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie pri podávaní Enbrelu s glukokortikoidmi, salicylátmi(okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami
alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné liekové interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvreprodukčnomveku
Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránili otehotneniu počas liečby Enbrelom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita
Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných
vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom
(upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho
potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie Enbrelu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným Enbrelom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku Enbrelu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie
Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka,

musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Enbrelom počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnúdajovobezpečnosti
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest,
bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok,
svrbenie a horúčka.

U Enbrelu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako Enbrel, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených Enbrelom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití Enbrelu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití Enbrelu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1 000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Trieda
orgánových systémov

Infekcie a nákazy

Veľmi
časté
≥ 1/10

Infekcia (vrátane infekcie horných dýchacích ciest, bronchitíd y, cystitídy, kožnej infekcie)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, bakteriálnej
artritídy, sepsy a parazitárnej infekcie)*

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Tuberkulóza, oportúnna infekcia (vrátane invazívnych mykotických, protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriál-nych, vírusových infekcií,
a Legionelly)*

Veľmi
zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia
neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných údajov)
Reaktivácia hepatitídy B, listeria

Trieda orgánových systémov

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi časté
≥ 1/10

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Malígny melanóm (pozri časť 4.4), lymfóm, leukémia

Veľmi zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov)
Karcinóm
z Merkelových buniek (pozri
časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Poruchy nervového systému

Alergické reakcie (pozri
„Poruchy kože a podkožného
tkaniva“), tvorba autoprotilátok
*

Trombocytopénia, anémia, leukopénia, neutropénia

Vaskulitída (vrátane vaskulitídy
s cytoplazma- tickými protilátkami proti neutrofilom)

Pancytopénia* Aplastická anémia*

Závažné alergické/ anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu), sarkoidóza

Demyelinizačné prípady CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo lokalizované demyelinizačné stavy, ako je zápal zrakového nervu a transverzálna myelitída (pozri časť
4.4.), periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainovho- Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie
a multifokálnej motorickej neuropatie
(pozri časť 4.4),
záchvat

Hemofagická histiocytóza (syndróm aktivácie makrofágov)* Zhoršenie príznakov dermatomyozití dy

Poruchy oka Zápal dúhovky
(uveitída), skleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy pečene a žlčových ciest

Zhoršenie kongestívneho kardiálneho
zlyhania (pozri časť
4.4)

Zvýšené pečeňové enzýmy*

Novovzniknuté kongestívne kardiálne zlyhanie (pozri časť
4.4)

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy
a pulmonálnej
fibrózy)* Autoimunitná hepatitída*

Trieda orgánových systémov

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté
≥ 1/10

Reakcie v mieste vpichu (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia, bolesti, opuchu)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Pruritus, vyrážka

Pyrexia

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Angioedém, psoriáza (vrátane nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy, hlavne na dlaniach a chodidlách), urtikária, vyrážka podobná psoriáze

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Stevensov-Johnsonov syndróm, kožná vaskulitída (vrátane hypersenzitívnej vaskulitídy), multiformný erytém

Kožný lupus erythematosus, subakútny kožný lupus erythematosus, syndróm podobný lupusu

Veľmi zriedkavé
< 1/10 000

Toxická epidermáln a nekrolýza

Frekvencia neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov)

*pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedený nižšie.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia
Pri sledovaní 4 114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení
Enbrelom, bolo po dobu približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné, aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou liečených Enbrelom. V klinickej štúdii v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených Enbrelom. V skupine 2 711 pacientov so psoriázou liečených Enbrelom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7 416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených Enbrelom bolo celkovo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie
V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených Enbrelom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste
podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine
prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej Enbrelom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených Enbrelom objavila reakcia v mieste vpichu, v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií
(smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených Enbrelom až
48 mesiacov. K týmto patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída,
celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne Enbrelom, samostatne metotrexátom alebo Enbrelom v kombinácii s metotrexátom bol výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou Enbrelu
a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými Enbrelom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov. Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených Enbrelom zahŕňali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní Enbrelu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby Enbrelom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej artritídy (pozri časť 4.4). Liečba Enbrelom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s Enbrelom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali Enbrel. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky
Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. Z pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA (³1:40) vyššie u pacientov liečených Enbrelom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová
pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených Enbrelom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo)
a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených Enbrelom a žiaden pacient užívajúci placebo).
Pomer pacientov liečených Enbrelom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol
v porovnaní s pacientmi liečenými placebom podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie Enbrelom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia
Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4.).

Intersticiálna choroba pľúc
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,06 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc 0,47 % (frekvencia: menej časté). Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), pričom niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou
V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu Enbrel plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s Enbrelom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa rozvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zvýšené pečeňové enzýmy
V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií etanerceptu vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšením
pečeňových enzýmov u pacientov dostávajúcich etanercept bez súčasného podávania metotrexátu
0,54 % (frekvencia: menej časté). V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií umožňujúcich súčasnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšenými pečeňovými enzýmami 4,18 % (frekvencia: časté).

Autoimunitná hepatitída
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,02 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy 0,24 % (frekvencia: menej časté).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou
Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne
okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku
2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so
znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4),
apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív
a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali Enbrel počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1, otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov s juvenilnou

idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali Enbrel 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto
zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi
V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré boli pozorované v predchádzajúcich štúdiách
u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna
dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka
32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne
počas 3 týždňov bez výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti Enbrelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa
(TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov
s psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov
k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept
je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu
ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmus účinku
Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni
TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých
s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie
u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov
s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg Enbrelu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených Enbrelom v 3. a 6. mesiaci než u pacientov liečených placebom (ACR 20: Enbrel 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po
3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: Enbrel 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch,
placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre Enbrel oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali Enbrel, dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi Enbrel sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do
3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Enbrel bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách,
rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR
kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health
Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených Enbrelom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby Enbrelom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby Enbrelom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď, ako u pacientov, ktorí Enbrel užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich Enbrel bez
prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť Enbrelu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov
s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. Enbrel
sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa po dobu až 24 mesiacov. Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov, bolo pri podávaní Enbrelu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný

stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba Enbrelom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12
a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka Enbrelu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Enbrel 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12,
tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a Enbrelom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky
signifikantné. Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie Enbrelu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

2.5

12 Mesiace

2.5

2.2

24 Mesiace

2.0

2.0

1.5

1.0

0.5

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

1.5

1.0

0.5

1.2 1.3

0.6*

0.9

0.6

0.0

T S S Erozívne skôre

0.0

JS N TS S Erozívne M T X skôre E n brel 25 mg

JSN

*p < 0.05

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným Enbrelom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou Enbrelu a metotrexátu, pričom ich aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou
6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených Enbrelom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Výsledky klinickej účinnosti po 12 mesiacoch: Porovnanie Enbrelu, metotrexátu a Enbrelu
v kombinácii s metotrexátom u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou 6 mesiacov až 20
rokov
Koncový bod Metotrexát Enbrel Enbrel + Metotrexát
(n=228) (n=223) (n=231)

Odpovede ACRa
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,f
ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,f
ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,f

DAS

Východzie skóreb 5,5 5,7 5,5
Skóre po 52 týždňochb 3,0 3,0 2,3†,f
Remisiac 14 % 18 % 37 %†,f

HAQ

Východzia hodnota 1,7 1,7 1,8
52. týždeň 1,0 1,1 0,8†,f

a: Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.
b: Hodnoty DAS sú priemery
c: Remisia je definovaná ako DAS < 1,6
p-hodnoty párových porovnávaní: †= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti
metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu.

V skupine liečenej Enbrelom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako
v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

3.0

2.5

2.80

Methotrexate
Enbrel

Enbrel + Methotrexate

2.0

1.68

1.5

1.0

1.12

0.5

0.52*

0.21*

0.32

0.0

-0.5

-0.54 †, f

-0.30 †

-0.23

†, f

-1.0

TSS Erozívne skôre JSN

p-hodnoty párových porovnávaní: * = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu oproti metotrexátu,
†= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie
Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu

Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou
Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.
Podobne, signifikantné výhody monoterapie Enbrelom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou, bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO £ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným Enbrelom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p
< 0,05). Rozdiel medzi samotným Enbrelom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p <
0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78
%, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg Enbrelu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA.
V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg Enbrelu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg Enbrelu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti
dvoch liečebných režimov Enbrelu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy
RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu
psoriatickú artritídu (³ 3 opuchnuté kĺby a ³ 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť
reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická
artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou
cieľovou léziou ³ 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs
(80 %) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas ³ 2 mesiacov)

mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu £ 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg Enbrelu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50
a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response
Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientovsopsoriatickouartritídouvplacebomkontrolovanej štúdii
Percento pacientov
Placebo Enbrela

Odpoveď psoriatickej artritídy n = 104 n = 101

ACR 20
Mesiac 3 15 59b
Mesiac 6 13 50b

ACR 50
Mesiac 3 4 38b
Mesiac 6 4 37b

ACR 70
Mesiac 3 0 11b
Mesiac 6 1 9c

PsARC
Mesiac 3 31 72b
Mesiac 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel s.c. dvakrát týždenne b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali Enbrel, bola klinická odpoveď zjavná
v čase prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. Enbrel bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so
súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo
signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených
Enbrelom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine Enbrelu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok Enbrelu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov bolo pozorované u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového Sharp skóre z východiskového stavu
Placebo Etanercept
Čas (n = 104) (n = 101)
12. mesiac 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba Enbrelom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti Enbrelu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou
Účinnosť Enbrelu pri ankylozujúcej spondylitíde bola hodnotená v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie Enbrelu 25 mg dvakrát týždenne s placebom.
Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených Enbrelom. Najväčšia
z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre ³ 30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre ³ 30 pre aspoň 2 z nasledujúcich
3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívané pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg Enbrelu ( na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol ³ 20 % zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia
u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS) (zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI
a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50 % alebo 70 % zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe Enbrelom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS
50 a ASAS 70 už 2 týždne po začatí liečby.

Odpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej štúdii
Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej spondylitídy
ASAS 20

Placebo
N = 139

Enbrel
N =138

Týždne 2 22 46a Mesiace 3 27 60a Mesiace 6 23 58a

ASAS 50
Týždne 2 7 24a Mesiace 3 13 45a Mesiace 6 10 42a
ASAS 70
Týždne 2 2 12b Mesiace 3 7 29b Mesiace 6 5 28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi Enbrel bola klinická odpoveď zjavná v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli
u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Enbrelu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus Enbrel 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu
Účinnosť Enbrelu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu
(nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného
zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí
spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby
neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali Enbrel v dávke 50
mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo 40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas 12. týždňa sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba Enbrelom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS
a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Dvojito zaslepené klinické odpovede v 12. týždni

Placebo
N = 106 až 109*

Enbrel
N = 103 až 105*

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali Enbrel, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi
Enbrel sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti, u ktorých
„odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA
nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť Enbrelu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách Enbrelu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť Enbrelu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75 % zlepšenie Psoriatickej plochy
a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali ³ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg Enbrelu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.
Enbrel sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti
dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok Enbrelu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou Enbrelom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečený skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg Enbrelu alebo placebo, dvakrát do týždňa v trvaní
12 týždňov a potom dostali všetci pacienti Enbrel 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg Enbrelu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších 12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej Enbrelom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej Enbrelom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 A 4
------------------Štúdia 2--------------- ---------------Štúdia 3--------
-----

---------------Štúdia 4--------
-----

----------Enbrel---------

--------Enbrel---
----

-------Enbrel-----
-

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

50 mg
1x za týždeň

50 mg
1x za týždeň

PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b, čistý alebo takmer
čistý 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
*p £ 0,0001 v porovnaní s placebom
a. V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať Enbrel 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do
týždňa 24.
b. Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až
5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali Enbrel boli signifikantné odpovede v
porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia, počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50 %
zlepšenie PASI v týždni 24 zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie
ložísk (PASI ³150 % referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nebola pozorovaná opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a ich dávka sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa, si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená Enbrelom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %)
v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa, sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI 75
v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa Enbrel podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti Enbrelu
Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátok
a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu
12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov
s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2,0 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 4,8 % u osôb
s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou
a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu
96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi
s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (<0,2 mg/kg/deň alebo maximálne
10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň
na tých, ktorí zostanú na liečbe Enbrelom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá
je určená ako ³ 30-% zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a ³ 30-% zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov
(FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako ³ 30-% zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe Enbrelom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p=0,007). Od začiatku časti
2 bol priemerný čas vzplanutia ³ 116 dní u pacientov užívajúcich Enbrel a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na Enbrele, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ
čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní Enbrelu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie Enbrelom (n=103), kombinácie Enbrel plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí
s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky. Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným
metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou
(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až
17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov
s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených Enbrelom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do
50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových
ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol
zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby Enbrelom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky Enbrelu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Účinnosť Enbrelu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu
12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na Enbrel ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledkyštúdiepediatrickejpsoriázysplakmiv12.týždni Enbrel
0,8 mg/kg jedenkrát

týždenne
(N = 106)

Placebo
(N = 105)

PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)

sPGA “čistý” alebo “takmer čistý”, n (%) 56 (53 %)a 14 (13 %)

Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment)
a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12. týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne
do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov
re-randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní s pacientmi re-randomizovanými na Enbrel. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do
48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Enbrelu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s Enbrelom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia
Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %.
Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky Enbrelu bola
priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs
2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre Enbrel 50 mg jedenkrát
týždenne (n=21) vs Enbrel 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii
s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna
50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia
Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia
Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h
u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika Enbrelu u pacientov s reumatoidnou artritídou,
ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.
Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Linearita
Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza
k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudia
Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné
ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
V štúdii použitia Enbrelu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69
pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával Enbrel v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní

na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni
12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených
dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s Enbrelom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je Enbrel považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity Enbrelu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

Enbrel nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. Enbrel nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch aplikovala subkutánne dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC, než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
manitol (E421)
sacharóza trometamol

Rozpúšťadlo voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po rekonštitúcii preukázala po dobu 6 hodín pri teplote do 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má rozpustený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania predchádzajúce použitiu zodpovedá používateľ a normálne by nemali presiahnuť 6 hodín pri teplote do 25 °C, pokiaľ sa zriedenie vykonalo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Enbrel sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Enbrel sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Injekčná liekovka z číreho skla (4 ml, sklo I. typu) s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým krytom flip-off. Enbrel sa dodáva s naplnenou injekčnou striekačkou, ktorá obsahuje vodu na injekciu. Injekčné striekačky sú zo skla typu I a ihly z nehrdzavejúcej ocele. Vonkajší obal obsahuje 4, 8 alebo 24 injekčných liekoviek Enbrelu, 4, 8 alebo 24 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom, 4, 8 alebo 24 ihiel, 4, 8 alebo 24 adaptérov injekčnej liekovky a 8, 16 alebo 48 alkoholových tampónov. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokynynapoužitieazaobchádzaniesliekom
Enbrel sa pred použitím rekonštituuje pomocou 1 ml vody na injekciu a podáva sa podkožnou injekciou. Enbrel neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky, a preto sa má roztok
pripravený s vodou na injekciu podať čo najskôr, maximálne do 6 hodín po rekonštitúcii. Roztok musí
byť číry a bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý, bez hrudiek, vločiek alebo častíc. V injekčnej liekovke môže ostať trochu bielej peny, čo je normálne. Ak sa v injekčnej liekovke do 10 minút nerozpustí všetok prášok, Enbrel sa nemá použiť. Začnite znova s novou liekovkou.

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky Enbrelu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent, CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/126/003
EU/1/99/126/004
EU/1/99/126/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. februára 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Enbrel 25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Enbrel 50 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Enbrel25mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 25 mg etanerceptu.

Enbrel50mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 50 mg etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor (TNFR2/p75) a Fc fragmentu ľudského IgG1 (TNRF2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú
hmotnosť približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číry a bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidnáartritída
Enbrel v kombinácii s metotrexátom je indikovaný dospelým na liečbu stredne ťažkej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy pri nedostatočnej odpovedi na ochorenie-modifikujúce antireumatiká,vrátane metotrexátu (ak nie je kontraindikovaný).

Enbrel je možné podávať ako monoterapiu v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je kontinuálna liečba metotrexátom nevhodná.

Enbrel je indikovaný dospelým, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom, aj na liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy.

Enbrel, samotný alebo v kombinácii s metotrexátom, preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa RTG kritérií a zlepšenie mechanickej funkcie.

Juvenilnáidiopatickáartritída
Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo
dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.
Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.
Enbrel sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky.

Psoriatickáartritída
Liečba aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých, ak bola odpoveď na predošlú ochorenie modifikujúcu antireumatickú liečbu nedostatočná. Enbrel preukázal zlepšenie mechanickej
funkcie u pacientov so psoriatickou artritídou a spomalenie progresie poškodenia periférnych kĺbov merané pomocou RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými formami ochorenia.

Axiálna spondyloartritída

Ankylozujúcaspondylitída(AS)
Liečba dospelých s ťažkou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálnaspondyloartritídabezrádiografickéhodôkazu
Liečba dospelých so závažnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s objektívnymi prejavmi zápalu, preukázanými zvýšenou hodnotou C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo dôkazom podľa magnetickej rezonancie (MRI), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs).

Psoriázasplakmi
Liečba dospelých so stredne ťažkou až závažnou psoriázou s plakmi u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú, netolerujú alebo u ktorých je kontraindikovaná iná systémová liečba vrátane
cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralénu a UV-A svetlom (PUVA) (pozri časť 5.1).

Pediatrickápsoriázasplakmi
Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Enbrelom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, psoriázy s plakmi alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení Enbrelom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.
Enbrel je dostupný v sile 10, 25 a 50 mg. Dávkovanie

Reumatoidná artritída
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne. Alternatívne 50 mg podávaných jedenkrát týždenne sa ukázalo ako bezpečné a účinné (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát
týždenne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 12 týždňov pri všetkých vyššie uvedených indikáciách.
Pokračovanie liečby sa má znovu starostlivo zvážiť u pacientov, ktorí počas tohto obdobia na liečbu nereagujú.
Psoriáza s plakmi
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne. Alternatívne sa môže podávať 50 mg dvakrát týždenne až po dobu 12 týždňov a následne, v prípade potreby, 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne. Liečba Enbrelom má pokračovať až do dosiahnutia remisie, čo môže trvať až 24 týždňov. Pre niektorých dospelých
pacientov môže byť vhodná ďalšia pokračujúca liečba trvajúca dlhšie ako 24 týždňov (pozri časť 5.1). Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, ktorí nevykazujú žiadnu odpoveď ani po 12 týždňoch. Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa rovnakých odporúčaní pre trvanie liečby. Dávka má byť 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek
Nie je potrebná úprava dávky.

Starší ľudia
Nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania a dávkovanie je rovnaké ako u dospelých vo veku
18-64 rokov.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov je dávkovanie Enbrelu založené na telesnej hmotnosti. Pacienti
s hmotnosťou nižšou ako 62,5 kg majú dostať presne vypočítanú dávku v mg/kg použijúc balenia
s práškom a rozpúšťadlom na injekčný roztok alebo balenia s práškom na injekčný roztok (pozri tiež nižšie dávkovanie pre osobitné skupiny pacientov). Pacienti s hmotnosťou 62,5 kg alebo vyššou môžu
dostať fixnú dávku formou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera.

Juvenilná idiopatická artritída
Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť
u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

10 mg injekčná liekovka môže byť vhodnejšia na podávanie deťom s JIA s telesnou hmotnosťou do
25 kg.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3 roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)
Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do
24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.
Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi. Spôsobpodávania
Enbrel sa podáva subkutánnou injekciou (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu“.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Sepsa alebo riziko sepsy.
Liečba Enbrelom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V záujme zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má v zdravotnej dokumentácii pacienta zrozumiteľne zaznamenať (alebo uviesť) názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie
Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby Enbrelom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah
7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním Enbrelu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri
hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Enbrelom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie Enbrelu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby Enbrelom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby Enbrelom sa musia všetci pacienti vyšetriť na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní).
Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí
sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba Enbrelom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby Enbrelom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby Enbrelom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby Enbrelom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

ReaktiváciahepatitídyB
U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane Enbrelu, bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby Enbrelom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní Enbrelu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie Enbrelu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

ZhoršeniehepatitídyC
U pacientov užívajúcich Enbrel boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. Enbrel sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasnáliečbasanakinrou
Súčasné podávanie Enbrelu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií
a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného Enbrelu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie Enbrelu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergickéreakcie
Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje latex (suchú prírodnú gumu), ktorý môže zapríčiniť reakcie z precitlivenosti pri zaobchádzaní alebo pri podaní Enbrelu osobám so známou alebo možnou
precitlivenosťou na latex.

Alergické reakcie súvisiace s podávaním Enbrelu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo anafylaktická reakcia, liečba Enbrelom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia
Pri TNF-antagonistoch vrátane Enbrelu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou Enbrelom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti pokles hladín imunoglobulínov alebo zmenu v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu Enbrelom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity alymfoproliferatívneochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty sa pozorovalo viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientami. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti
s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu (začiatok liečby £ 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí
a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory
U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu boli hlásené prípady melanómu
a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených Enbrelom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových
buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik
kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo u pacientov dostávajúcich Enbrel v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie
Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s Enbrelom. Nie sú k dispozícii údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených Enbrelom. V dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo
184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich Enbrel bola schopná zvýšenej, efektívnej B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali Enbrel. Klinický význam nie je známy.

Tvorbaautoprotilátok
Liečba Enbrelom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologickéreakcie
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených Enbrelom
s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov treba poučiť, že ak sa počas liečby Enbrelom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie,
bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, Enbrel sa má vysadiť.

Neurologické poruchy
U pacientov liečených Enbrelom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov-
Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej
polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie. Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu Enbrelom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia. Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní Enbrelu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovanáterapia
V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia Enbrelu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti
a bezpečnostný profil Enbrelu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily Enbrelu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť Enbrelu v kombinácii s inými ochorenie
modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie Enbrelu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Poruchafunkcieobličiekapečene
Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov
s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívnezlyhaniesrdca(Kongestívnekardiálnezlyhanie)
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní Enbrelu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich Enbrel, a to
s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho
ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie Enbrelu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených Enbrelom možnú tendenciu k zhoršovaniu
KZS.

Alkoholováhepatitída
Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených
Enbrelom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu Enbrel nebol účinný
a miera úmrtnosti u pacientov liečených Enbrelom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa Enbrel nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní Enbrelu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerovagranulomatóza
V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním Enbrelu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom
trvania 25 mesiacov sa Enbrel ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených Enbrelom ako
v kontrolnej skupine. Enbrel sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémiau pacientovliečenýchnadiabetes
Po začatí liečby Enbrelom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupinypacientov

Starší ľudia
V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich Enbrel nepozorovali celkové rozdiely
v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie
Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby Enbrelom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)
U pacientov s JIA liečených Enbrelom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasnáliečbasanakinrou
U dospelých pacientov liečených Enbrelom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným Enbrelom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše sa v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených Enbrelom a anakinrou než u pacientov liečených Enbrelom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia Enbrelu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasnáliečbasosulfasalazínom
V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal Enbrel bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles
v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným Enbrelom alebo
samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bezinterakcií
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní Enbrelu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami
alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4, týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické liekové interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvreprodukčnomveku
Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby Enbrelom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita
Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom (upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie Enbrelu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným Enbrelom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku Enbrelu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie
Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme
mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka,
musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Enbrelom počas dojčenia, berúc do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnúdajovobezpečnosti
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest,
bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok,
svrbenie a horúčka.

U Enbrelu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako Enbrel, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených Enbrelom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití Enbrelu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití Enbrelu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie
(počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi

časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Trieda
orgánových systémov

Infekcie a nákazy

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi
časté
≥ 1/10

Infekcia (vrátane infekcie horných dýchacích ciest, bronchitíd y, cystitídy, kožnej infekcie)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, bakteriálnej
artritídy, sepsy a parazitárnej
infekcie)*

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Tuberkulóza, oportúnna infekcia (vrátane invazívnych mykotických, protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriál-nych, vírusových infekcií,
a Legionelly)*

Malígny melanóm (pozri časť 4.4), lymfóm, leukémia

Veľmi
zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia
neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov) Reaktivácia hepatitídy B, listeria

Karcinóm
z Merkelových buniek (pozri
časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Poruchy nervového systému

Alergické reakcie (pozri
„Poruchy kože a podkožného tkaniva“),
tvorba autoprotilátok
*

Trombocytopénia, anémia, leukopénia, neutropénia

Vaskulitída (vrátane vaskulitídy
s cytoplazma- tickými protilátkami proti neutrofilom)

Pancytopénia* Aplastická anémia*

Závažné alergické/ anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu), sarkoidóza

Demyelinizačné prípady CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo lokalizované demyelinizačné stavy, ako je zápal zrakového nervu a transverzálna myelitída (pozri časť
4.4.), periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainovho- Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie
a multifokálnej motorickej neuropatie
(pozri časť 4.4), záchvat

Hemofagická histiocytóza (syndróm aktivácie makrofágov)* Zhoršenie príznakov dermatomyozití dy

Poruchy oka Zápal dúhovky
(uveitída), skleritída

Trieda orgánových systémov

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté
≥ 1/10

Reakcie v mieste vpichu (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia, bolesti, opuchu)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Pruritus, vyrážka

Pyrexia

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Zhoršenie kongestívneho kardiálneho
zlyhania (pozri časť
4.4)

Zvýšené pečeňové enzýmy* Angioedém, psoriáza (vrátane nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy, hlavne na dlaniach a chodidlách), urtikária, vyrážka podobná psoriáze

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Novovzniknuté kongestívne kardiálne zlyhanie (pozri časť
4.4)

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy
a pulmonálnej fibrózy)*
Autoimunitná hepatitída*
Stevensov-Johnsonov syndróm, kožná vaskulitída (vrátane hypersenzitívnej vaskulitídy), multiformný erytém

Kožný lupus erythematosus, subakútny kožný lupus erythematosus, syndróm podobný lupusu

Veľmi zriedkavé
< 1/10 000

Toxická epidermáln a nekrolýza

Frekvencia neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov)

Reakcie v mieste podania injekcie
V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených Enbrelom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej Enbrelom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených Enbrelom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií
(smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených Enbrelom až
48 mesiacov. K týmto patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída,
celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne Enbrelom, samostatne metotrexátom alebo Enbrelom v kombinácii s metotrexátom bol výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou Enbrelu
a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými Enbrelom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov. Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených Enbrelom zahrňovali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní Enbrelu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby Enbrelom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej artritídy. (pozri časť 4.4). Liečba Enbrelom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s Enbrelom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali Enbrel. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky
Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. Spomedzi pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky

(ANA) bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA (³ 1:40) vyššie u pacientov liečených Enbrelom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených Enbrelom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo) a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených Enbrelom a žiaden pacient užívajúci placebo). Pomer pacientov liečených Enbrelom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie Enbrelom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia
Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,06 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc 0,47 % (frekvencia: menej časté). Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), niektoré
z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou
V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu Enbrel plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s Enbrelom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula
u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zvýšené pečeňové enzýmy
V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií etanerceptu vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšením pečeňových enzýmov u pacientov dostávajúcich etanercept bez súčasného podávania metotrexátu
0,54 % (frekvencia: menej časté). V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií umožňujúcich súčasnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie)
nežiaducich účinkov spojených so zvýšenými pečeňovými enzýmami 4,18 % (frekvencia: časté).

Autoimunitná hepatitída
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,02 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy 0,24 % (frekvencia: menej časté).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou
Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu podobné, ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku
2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so

znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4), apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí s juvenilnou idiopatickou artritídou prekonalo infekciu v období, keď dostávali Enbrel počas
3 mesiacov trvania štúdie (časť 1 – otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná
u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých
s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie
u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali Enbrel 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na
pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi
V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré boli pozorované v predchádzajúcich štúdiách
u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez
výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti Enbrelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa
(TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov
s psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.
U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov
k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje
biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné
povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor

nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu
ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmusúčinku
Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni
TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami
alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých
s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie
u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov
s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala
terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD).
Dávky 10 mg alebo 25 mg Enbrelu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom
zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej
reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených Enbrelom v 3. a 6. mesiaci než u pacientov liečených placebom (ACR 20: Enbrel 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po
3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: Enbrel 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch,
placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre Enbrel oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali Enbrel dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi Enbrel sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do
3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Enbrel bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách,
rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR
kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health
Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených Enbrelom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby Enbrelom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby Enbrelom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď, ako u pacientov, ktorí Enbrel užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich Enbrel bez
prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť Enbrelu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov
s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. Enbrel sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa, po dobu až 24 mesiacov.
Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní Enbrelu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich
štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba Enbrelom 25 mg viedla k významnému
zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12
a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka Enbrelu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Enbrel 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12,
tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a Enbrelom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.
Rádiografická progresia: Porovnanie Enbrelu a metotrexátu u Pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

2.5

12 Mesiace

2.5

2.2

24 Mesiace

2.0

2.0

1.5

1.0

0.5

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

1.5

1.0

0.5

1.2 1.3

0.6*

0.9

0.6

0.0

T S S Erozívne skôre

0.0

JS N TS S Erozívne M T X skôre E n brel 25 mg

JSN

*p < 0.05

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným Enbrelom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou Enbrelu a metotrexátu, pričom ich aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou trvajúcou
6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených Enbrelom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Koncový bod Metotrexát Enbrel Enbrel + Metotrexát
(n=228) (n=223) (n=231)

Odpovede ACRa
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,f ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,f ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,f

DAS

Východzie skóreb 5,5 5,7 5,5
Skóre po 52 týždňochb 3,0 3,0 2,3†,f
Remisiac 14 % 18 % 37 %†,f

HAQ

Východzia hodnota 1,7 1,7 1,8
52. týždeň 1,0 1,1 0,8†,f

metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu.

V skupine liečenej Enbrelom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako
v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

3.0

2.5

2.80

Methotrexate
Enbrel

Enbrel + Methotrexate

2.0

1.68

1.5

1.0

1.12

0.5

0.52*

0.21*

0.32

0.0

-0.5

-0.54 †, f

-0.30 †

-0.23

†, f

-1.0

TSS Erozívne skôre JSN

p-hodnoty párových porovnávaní: * = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu oproti metotrexátu,
†= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu

Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou
Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.
Podobne, signifikantné výhody monoterapie Enbrelom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO £ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným Enbrelom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p
< 0,05). Rozdiel medzi samotným Enbrelom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný (p <
0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78
%, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg Enbrelu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA.
V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg Enbrelu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg Enbrelu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti
dvoch liečebných režimov Enbrelu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy
RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu
psoriatickú artritídu (³ 3 opuchnuté kĺby a ³ 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť
reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická
artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou
cieľovou léziou ³ 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs (80
%) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas ³ 2 mesiacov) mohli

pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu £ 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg Enbrelu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou v placebom kontrolovanej štúdii
Percento pacientov
Placebo Enbrela

a: 25 mg Enbrel s.c. dvakrát týždenne b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali Enbrel bola klinická odpoveď zjavná v čase
prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. Enbrel bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so
súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou
sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených Enbrelom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine Enbrelu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok Enbrelu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov sa pozorovalo u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná(SE)ročnázmenacelkovéhosharpskórezvýchodiskovéhostavu
Placebo Etanercept
Čas (n = 104) (n = 101)

12. mesiac 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba Enbrelom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti Enbrelu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.

U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou
Účinnosť Enbrelu pri ankylozujúcej spondylitíde sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie Enbrelu 25 mg dvakrát týždenne s placebom. Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených Enbrelom. Najväčšia z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre ³30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre ³ 30 pre aspoň 2 z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívané pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg Enbrelu ( na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol ³ 20 % zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia
u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS) (zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI
a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50 % alebo 70 % zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe Enbrelom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS
50 a ASAS 70 už 2 týždne po začatí liečby.

Odpovede pacientov s ankylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej Štúdii
Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej spondylitídy

ASAS 20

Placebo
N = 139

Enbrel
N =138

Týždne 2 22 46a Mesiace 3 27 60a Mesiace 6 23 58a

ASAS 50
Týždne 2 7 24a Mesiace 3 13 45a Mesiace 6 10 42a
ASAS 70
Týždne 2 2 12b Mesiace 3 7 29b Mesiace 6 5 28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi Enbrel bola klinická odpoveď zjavná
v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez nej odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Enbrelu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus Enbrel 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu
Účinnosť Enbrelu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu
(nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo 40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňov 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba Enbrelom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASAS
a BASDAI 50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Dvojito zaslepené klinické odpovede v 12. týždni

Placebo
N = 106 až 109*

Enbrel
N = 103 až 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a
ASAS čiastočnej remisie 11,9 24,8c
BASDAI***50 23,9 43,8b
*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi Enbrelom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali Enbrel, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených Enbrelom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001). V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali Enbrel, priemerná zmena z východiskovej hodnoty
v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n= 153) a 1,40 (n=154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri Enbrele preukázalo štatisticky významne vačšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali Enbrel, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti s psoriázou s plakmi
Enbrel sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti, u ktorých
„odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA
nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť
odpoveď.

Účinnosť Enbrelu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách Enbrelu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť Enbrelu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75-% zlepšenie Psoriatickej plochy
a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali ³ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg Enbrelu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.
Enbrel sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok Enbrelu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti

v skupine s placebom so zaslepenou liečbou Enbrelom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečených skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg Enbrelu alebo placebo dvakrát do týždňa v trvaní
12 týždňov a potom dostali všetci pacienti Enbrel 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg Enbrelu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti v otvorenej fáze Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne počas ďalších 12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej Enbrelom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p <0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej Enbrelom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 A 4
------------------Štúdia 2--------------- ---------------Štúdia 3--------
-----

---------------Štúdia 4--------
-----

----------Enbrel---------

--------Enbrel---
----

-------Enbrel-----
-

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

50 mg
1x za týždeň

50 mg
1x za týždeň

týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená Enbrelom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %)
v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI
75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa Enbrel podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti Enbrelu
Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátok
a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu
12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov
s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2,0 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 4,8 % u osôb
s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou
a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu
96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi
s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (<0,2 mg/kg/deň alebo maximálne
10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe Enbrelom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá
je určená ako ³ 30 % zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a ³ 30 % zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako ³ 30 % zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe Enbrelom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia ³ 116 dní u pacientov užívajúcich Enbrel a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na Enbrele, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní Enbrelu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie Enbrelom (n=103), kombinácie Enbrel plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí
s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky.
Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou
(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až
17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov
s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených Enbrelom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do
50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových
ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol
zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby Enbrelom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky Enbrelu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Účinnosť Enbrelu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu
12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na Enbrel ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledkyštúdiepediatrickejpsoriázysplakmiv12.týždni Enbrel
0,8 mg/kg jedenkrát

týždenne

Placebo

(N = 106) (N = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)

Po 12. týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov
re-randomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní s pacientmi re-randomizovanými na Enbrel. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do
48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Enbrelu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s Enbrelom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia
Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %.
Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky Enbrelu bola
priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs
2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre Enbrel 50 mg jedenkrát
týždenne (n=21) vs Enbrel 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii
s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna
50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia
Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia
Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h
u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika Enbrelu u pacientov s reumatoidnou artritídou,
ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.
Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Linearita
Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza
k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudia
Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné
ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
V štúdii použitia Enbrelu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69
pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával Enbrel v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg
(maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni
12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné
ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených
dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou
s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s Enbrelom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je Enbrel považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity Enbrelu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

Enbrel nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. Enbrel nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch subkutánne aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC, než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza chlorid sodný hydrochlorid L-arginínu
monobázický dihydrát sulfátu sodného dibázický dihydrát sulfátu sodného
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Enbrel sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Enbrel sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Enbrel25mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
Injekčná striekačka z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s gumeným krytom ihly a plastovým piestom. Vonkajší obal obsahuje 4, 8, 12 alebo 24 naplnených injekčných striekačiek
Enbrelu a 4, 8, 12 alebo 24 alkoholových tampónov. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (latex) (pozri časť 4.4). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia .

Enbrel50mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
Injekčná striekačka z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s gumeným krytom ihly
a plastovým piestom. Vonkajší obal obsahuje 2, 4 alebo 12 naplnených injekčných striekačiek Enbrelu a 2, 4 alebo 12 alkoholových tampónov. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (latex) (pozri časť
4.4). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia .

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby naplnená jednorazová injekčná striekačka Enbrelu dosiahla izbovú teplotu (približne 15-30 min). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá odstrániť. Roztok má byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až bledožltý alebo
bledohnedý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent, CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Enbrel25mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
EU/1/99/126/026

Enbrel50mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. februára 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Enbrel 25 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Enbrel 50 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Enbrel25mginjekčnýroztokvnaplnenompere
Každé naplnené pero obsahuje 25 mg etanerceptu.

Enbrel50mginjekčnýroztokvnaplnenompere
Každé naplnené pero obsahuje 50 mg etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor a Fc fragmentu ľudského IgG1 (TNFR2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú hmotnosť
približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je číry a bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidnáartritída
Enbrel v kombinácií s metotrexátom je indikovaný dospelým na liečbu stredne ťažkej až závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy pri nedostatočnej odpovedi na ochorenie-modifikujúce antireumatiká vrátane metotrexátu (ak nie je kontraindikovaný).

Enbrel je možné podávať ako monoterapiu v prípade intolerancie na metotrexát alebo ak je kontinuálna liečba metotrexátom nevhodná.

Enbrel je indikovaný dospelým, ktorí predtým neboli liečení metotrexátom, aj na liečbu závažnej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy.

Enbrel, samotný alebo v kombinácii s metotrexátom, preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa RTG kritérií a zlepšenie mechanickej funkcie.

Juvenilnáidiopatickáartritída
Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo
dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.
Enbrel sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky. Psoriatickáartritída
Liečba aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých, ak je odpoveď na predchádzajúcu
ochorenie modifikujúcu antireumatickú liečbu nedostatočná. Enbrel preukázal zlepšenie mechanickej funkcie u pacientov so psoriatickou artritídou a spomalenie progresie poškodenia periférnych kĺbov merané pomocou RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými formami ochorenia.

Axiálna spondyloartritída

Ankylozujúcaspondylitída(AS)
Liečba dospelých so závažnou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí nemajú dostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálnaspondyloartritídabezrádiografickéhodôkazu
Liečba dospelých so závažnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s objektívnymi prejavmi zápalu, preukázanými zvýšenou hodnotou C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo dôkazom
podľa magnetickej rezonancie (MRI), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na nesteroidné protizápalové
lieky (NSAIDs).

Psoriázasplakmi
Liečba dospelých so stredne ťažkou až závažnou psoriázou s plakmi u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú, netolerujú alebo u ktorých je kontraindikovaná iná systémová liečba vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralénu a UV-A svetlom (PUVA) (pozri časť 5.1).

Pediatrickápsoriázasplakmi
Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Enbrelom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, psoriázy s plakmi alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení Enbrelom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.

Enbrel naplnené pero je dostupné v sile 25 mg a 50 mg. Ostatné formy Enbrelu sú dostupné v sile
10 mg, 25 mg a 50 mg.

Dávkovanie

Reumatoidná artritída
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne. Alternatívne 50 mg podávaných jedenkrát týždenne sa ukázalo ako bezpečné a účinné (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát
týždenne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 12 týždňov pri všetkých vyššie uvedených indikáciách. Pokračovanie liečby sa má znovu starostlivo zvážiť
u pacientov, ktorí počas tohto obdobia na liečbu nereagujú.

Psoriáza s plakmi
Odporúčaná dávka je 25 mg Enbrelu podávaná dvakrát týždenne alebo 50 mg podávaných jedenkrát týždenne. Alternatívne sa môže podávať 50 mg dvakrát týždenne až po dobu 12 týždňov a následne,
v prípade potreby, 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne. Liečba Enbrelom má
pokračovať až do dosiahnutia remisie, čo môže trvať až 24 týždňov. Pre niektorých dospelých pacientov môže byť vhodná ďalšia pokračujúca liečba trvajúca dlhšie ako 24 týždňov (pozri časť 5.1). Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, ktorí nevykazujú žiadnu odpoveď ani po 12 týždňoch. Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa rovnakých odporúčaní pre trvanie liečby. Dávka má byť 25 mg dvakrát týždenne alebo 50 mg jedenkrát týždenne.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek
Nie je potrebná úprava dávky.

Starší ľudia
Nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania a dávkovanie je rovnaké ako u dospelých vo veku
18-64 rokov.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov je dávkovanie Enbrelu založené na telesnej hmotnosti. Pacienti
s hmotnosťou nižšou ako 62,5 kg majú dostať presne vypočítanú dávku v mg/kg použijúc balenia
s práškom a rozpúšťadlom na injekčný roztok alebo balenia s práškom na injekčný roztok (pozri tiež nižšie dávkovanie pre osobitné skupiny pacientov). Pacienti s hmotnosťou 62,5 kg alebo vyššou môžu dostať fixnú dávku formou naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera.

Juvenilná idiopatická artritída
Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednotlivej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo
0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednotlivej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

10 mg injekčná liekovka môže byť vhodnejšia na podávanie deťom s JIA s telesnou hmotnosťou do
25 kg.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný, ako sa pozoroval u dospelých
a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)
Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do
24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.
Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi. Spôsobpodávania
Enbrel sa podáva subkutánnou injekciou (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu formou MYCLIC naplneného pera“.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Sepsa alebo riziko sepsy.
Liečba Enbrelom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V záujme zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má v zdravotnej dokumentácii pacienta zrozumiteľne zaznamenať (alebo uviesť) názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie
Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby Enbrelom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah
7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním Enbrelu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri
hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Enbrelom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie Enbrelu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby Enbrelom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby Enbrelom sa musia všetci pacienti vyšetriť na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní).
Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí
sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba Enbrelom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby Enbrelom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby Enbrelom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby Enbrelom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

ReaktiváciahepatitídyB
U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane Enbrelu bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby Enbrelom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní Enbrelu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie Enbrelu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

ZhoršeniehepatitídyC
U pacientov užívajúcich Enbrel boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. Enbrel sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasnáliečbasanakinrou
Súčasné podávanie Enbrelu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií
a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného Enbrelu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie Enbrelu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5 a 4.8).

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergickéreakcie
Alergické reakcie súvisiace s podávaním Enbrelu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo
anafylaktická reakcia, liečba Enbrelom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Kryt ihly naplneného pera obsahuje latex (suchú prírodnú gumu), ktorý môže zapríčiniť reakcie z precitlivenosti pri zaobchádzaní alebo pri podaní Enbrelu osobám so známou alebo možnou precitlivenosťou na latex.

Imunosupresia
Pri TNF-antagonistoch vrátane Enbrelu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou Enbrelom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu Enbrelom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.

Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou.

Malignity alymfoproliferatívneochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty bolo pozorovaných viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientami. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti
s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu (začiatok liečby £ 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí
a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory
U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu boli hlásené prípady melanómu
a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených Enbrelom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových
buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik
kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo
u pacientov užívajúcich Enbrel v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie
Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s Enbrelom. Nie sú k dispozícii údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených Enbrelom. V dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo
184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich Enbrel bola schopná zvýšenej, efektívnej
B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli
o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali Enbrel. Klinický význam nie je známy.

Tvorbaautoprotilátok
Liečenie Enbrelom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologickéreakcie
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených Enbrelom s
anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov
treba poučiť, že ak sa počas liečby Enbrelom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie, bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, Enbrel sa má vysadiť.

Neurologické poruchy
U pacientov liečených Enbrelom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov- Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej neuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu Enbrelom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF antagonistami u pacientov
so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia. Odporúča sa starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní Enbrelu pacientom
s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovanáterapia
V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia Enbrelu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti
a bezpečnostný profil Enbrelu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily
Enbrelu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť Enbrelu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie Enbrelu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Poruchafunkcieobličiekapečene
Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov
s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívnezlyhaniesrdca(Kongestívnekardiálnezlyhanie)
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní Enbrelu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich Enbrel, a to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho
ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie Enbrelu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto
štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených Enbrelom možnú tendenciu k zhoršovaniu
KZS.

Alkoholováhepatitída
Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených
Enbrelom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu Enbrel nebol účinný
a miera úmrtnosti u pacientov liečených Enbrelom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa
Enbrel nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní Enbrelu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerovagranulomatóza
V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním Enbrelu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom
trvania 25 mesiacov sa Enbrel ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia
nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených Enbrelom ako v kontrolnej skupine. Enbrel sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémiau pacientovliečenýchnadiabetes
Po začatí liečby Enbrelom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupinypacientov

Starší ľudia
V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich Enbrel nepozorovali celkové rozdiely
v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie
Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby Enbrelom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)
U pacientov s JIA liečených Enbrelom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasnáliečbasanakinrou
U dospelých pacientov liečených Enbrelom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným Enbrelom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše sa v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených Enbrelom a anakinrou než u pacientov liečených Enbrelom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia Enbrelu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasnáliečbasosulfasalazínom
V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal Enbrel bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles
v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným Enbrelom alebo
samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bezinterakcií
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní Enbrelu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami
alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie v štúdiách s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvreprodukčnomveku
Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby Enbrelom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

časté (³1/10); časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1 000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) ; neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Poruchy nervového systému

Alergické reakcie (pozri
„Poruchy kože a podkožného tkaniva“),
tvorba autoprotilátok
*

Trombocytopénia, anémia, leukopénia, neutropénia

Vaskulitída (vrátane vaskulitídy
s cytoplazma- tickými protilátkami proti neutrofilom)

Pancytopénia* Aplastická anémia*

Závažné alergické/ anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu), sarkoidóza

Demyelinizačné prípady CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo lokalizované demyelinizačné stavy, ako je zápal zrakového nervu a transverzálna myelitída (pozri časť
4.4.), periférne demyelinizačné prípady vrátane Guillainovho- Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej polyneuropatie
a multifokálnej motorickej neuropatie
(pozri časť 4.4), záchvat

Hemofagická histiocytóza (syndróm aktivácie makrofágov)* Zhoršenie príznakov dermatomyozití dy

Poruchy oka Zápal dúhovky
(uveitída), skleritída

Reakcie v mieste podania injekcie
V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených Enbrelom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej Enbrelom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených Enbrelom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách nebol pozorovaný nárast incidencie závažných infekcií (smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne
antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených
Enbrelom až 48 mesiacov. K týmto závažným infekciám patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída
(podozrenie), gastroenteritída, hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej
dutiny, osteomyelitída, otitída, peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane.
V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne
Enbrelom, samostatne metotrexátom alebo Enbrelom v kombinácii s metotrexátom bol výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou Enbrelu a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými Enbrelom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov.'
Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených Enbrelom zahŕňali celulitídu,
gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní Enbrelu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby Enbrelom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej artritídy (pozri časť 4.4). Liečba Enbrelom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s Enbrelom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali Enbrel. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky
Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. U pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA)

bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA (³ 1:40) vyššie u pacientov liečených Enbrelom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených Enbrelom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo)
a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených Enbrelom a žiaden pacient užívajúci placebo). Pomer pacientov liečených Enbrelom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol
v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie
Enbrelom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia
Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,06 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc 0,47 % (frekvencia: menej časté). Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), niektoré z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou
V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu Enbrel plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s Enbrelom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000 mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula
u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zvýšené pečeňové enzýmy
V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií etanerceptu vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšením pečeňových enzýmov u pacientov dostávajúcich etanercept bez súčasného podávania metotrexátu
0,54 % (frekvencia: menej časté). V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií umožňujúcich súčasnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie)
nežiaducich účinkov spojených so zvýšenými pečeňovými enzýmami 4,18 % (frekvencia: časté).

Autoimunitná hepatitída
V kontrolovaných klinických skúšaniach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,02 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy 0,24 % (frekvencia: menej časté).

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou
Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov. Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku
2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so

znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež časť 4.4), apendicitídu, gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali Enbrel počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1, otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí užívali Enbrel 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto
zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0 prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %, 0,74 prípadu
na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi
V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré boli pozorované v predchádzajúcich štúdiách
u dospelých so psoriázou s plakmi.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez
výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti Enbrelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa
(TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov
s psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.
U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane T-lymfocytov
k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým inhibuje
biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva odlišné
povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre tumor

nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu
ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmusúčinku
Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni
TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami
alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Táto časť uvádza údaje zo štyroch randomizovaných, kontrolovaných štúdií u dospelých
s reumatoidnou artritídou, jednej štúdie u dospelých so psoriatickou artritídou, jednej štúdie
u dospelých s ankylozujúcou spondylitídou, jednej štúdie u dospelých s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu, štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi, troch štúdií u pacientov
s juvenilnou idiopatickou artritídou a jednej štúdie u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg Enbrelu alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených Enbrelom v 3. a 6. mesiaci než u pacientov liečených placebom (ACR 20: Enbrel 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po
3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: Enbrel 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch,
placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre Enbrel oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali Enbrel dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi Enbrel sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do
3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Enbrel bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách,
rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR
kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health
Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených Enbrelom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby Enbrelom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby Enbrelom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí Enbrel užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich Enbrel bez
prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť Enbrelu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov
s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. Enbrel sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa po dobu až 24 mesiacov.
Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane nástupu účinku do 2 týždňov, bolo pri podávaní Enbrelu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich
štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba Enbrelom 25 mg viedla k významnému
zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12
a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka Enbrelu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Enbrel 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre a to ako po 12,
tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a Enbrelom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie Enbrelu a metotrexátu u pacientov s reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

2.5

12 Mesiace

2.5

2.2

24 Mesiace

2.0

2.0

1.5

1.0

0.5

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

1.5

1.0

0.5

1.2 1.3

0.6*

0.9

0.6

0.0

T S S Erozívne skôre

0.0

JS N TS S Erozívne M T X skôre E n brel 25 mg

JSN

*p < 0.05

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným Enbrelom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou Enbrelu a metotrexátu, pričom ich aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou
6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených Enbrelom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Koncový bod Metotrexát Enbrel Enbrel + Metotrexát
(n=228) (n=223) (n=231)

Odpovede ACRa
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,f
ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,f
ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,f

DAS

Východzie skóreb 5,5 5,7 5,5
Skóre po 52 týždňochb 3,0 3,0 2,3†,f
Remisiac 14 % 18 % 37 %†,f

HAQ

Východzia hodnota 1,7 1,7 1,8
52. týždeň 1,0 1,1 0,8†,f

a: Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.
b: Hodnoty DAS sú priemery
c: Remisia je definovaná ako DAS < 1,6

p-hodnoty párových porovnávaní: †= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu.

V skupine liečenej Enbrelom bola rádiografická progresia po 12 mesiacoch signifikantne nižšia ako
v skupine liečenej metotrexátom, pričom kombinácia bola v spomaľovaní rádiografickej progresie významne lepšia ako obe monoterapie (pozri obrázok nižšie).

3.0

2.5

2.80

Methotrexate
Enbrel

Enbrel + Methotrexate

2.0

1.68

1.5

1.0

1.12

0.5

0.52*

0.21*

0.32

0.0

-0.5

-0.54 †, f

-0.30 †

-0.23

†, f

-1.0

TSS Erozívne skôre JSN

p-hodnoty párových porovnávaní: * = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu oproti metotrexátu,
†= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti metotrexátu a f = p <0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu

Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou
Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.
Podobne, signifikantné výhody monoterapie Enbrelom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO £ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným Enbrelom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným Enbrelom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný
(p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg Enbrelu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA.
V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg Enbrelu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg Enbrelu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti
dvoch liečebných režimov Enbrelu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy
RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami. Jednu
50 mg/ml injekciu Enbrelu možno považovať za bioekvivalentnú dvom súčasne podávaným 25 mg/ml injekciám.

Dospelí pacienti so psoriatickou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 205 pacientov so psoriatickou artritídou. Pacienti boli vo veku od 18 do 70 rokov a mali aktívnu
psoriatickú artritídu (³ 3 opuchnuté kĺby a ³ 3 stuhnuté kĺby) aspoň v jednej s nasledujúcich foriem: (1) distálne interfalangeálne (DIP) postihnutie; (2) polyartikulárna artritída (neprítomnosť
reumatoidných uzlíkov a prítomnosť psoriázy); (3) mutilujúca artritída; (4) asymetrická psoriatická artritída alebo (5) spondylitis-like ankylóza. Pacienti mali taktiež psoriázu s plakmi s kvalifikujúcou

cieľovou léziou ³ 2 cm v priemere. Pacienti boli v minulosti liečení NSAIDs (86 %), DMARDs (80
%) a kortikosteroidmi (24 %). Pacienti práve liečení metorexátom (stabilní počas ³ 2 mesiacov) mohli pokračovať pri stabilnej dávke metotrexátu £ 25 mg/týždeň. Dávky 25 mg Enbrelu (založené na štúdiách pre zistenie dávky u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placeba boli podávané subkutánne dvakrát týždenne počas 6 mesiacov. Na konci dvojito zaslepenej štúdie mohli pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej pokračujúcej štúdie s celkovým trvaním až do 2 rokov.

Klinické odpovede sa vyjadrili ako percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 a percento zlepšenia podľa kritérií odpovede u psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Výsledky sú sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke.

Odpoveď pacientov so psoriatickou artritídou
vplacebomkontrolovanejštúdii
Percento pacientov
Placebo Enbrela

a: 25 mg Enbrel s.c. dvakrát týždenne b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi so psoriatickou artritídou, ktorí dostávali Enbrel bola klinická odpoveď zjavná v čase
prvej návštevy (4 týždne) a pretrvávala počas 6 mesiacov terapie. Enbrel bol signifikantne lepší než placebo vo všetkých charakteristikách aktivity ochorenia (p < 0,001) a odpoveď bola podobná so
súčasnou metotrexátovou terapiou alebo bez nej. Kvalita života u pacientov so psoriatickou artritídou sa hodnotila pri každej návšteve s použitím indexu invalidity HAQ. Skóre indexu invalidity bolo
signifikantne zlepšené pri všetkých návštevách u pacientov so psoriatickou artritídou liečených
Enbrelom v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V štúdii psoriatickej artritídy boli hodnotené rádiografické zmeny. RTG snímky rúk a zápästí boli zaznamenané vo východiskovom stave a v 6., 12. a 24. mesiaci. Modifikované TSS (Total Sharp Score) v 12. mesiaci je znázornené v tabuľke uvedenej nižšie. V analýze, v ktorej všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu boli považovaní za pacientov s progresiou, bol percentuálny podiel pacientov bez progresie (zmena TSS ≤ 0,5) v 12. mesiaci vyšší v skupine Enbrelu v porovnaní so skupinou placeba (73 % vs. 47 %, p ≤ 0,001). Účinok Enbrelu na rádiografickú progresiu bol zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe počas druhého roka. Spomalenie poškodenia periférnych kĺbov bolo pozorované u pacientov s polyartikulárnym symetrickým postihnutím kĺbov.

Priemerná (SE) ročná zmena celkového sharp skóre z východiskového stavu
Placebo Etanercept
Čas (n = 104) (n = 101)
12. mesiac 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
SE = standard error. a. p = 0,0001.

Liečba Enbrelom viedla k zlepšeniu fyzickej funkcie v priebehu dvojito zaslepenej fázy a toto
zlepšenie sa udržalo počas dlhodobej expozície až do 2 rokov.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti Enbrelu u pacientov s artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde a so psoriatickou artritídou mutilans pre malý počet sledovaných pacientov.
U pacientov so psoriatickou artritídou nebola uskutočnená štúdia s dávkovacím režimom 50 mg jedenkrát týždenne. V tejto populácii bol dôkaz účinnosti pre dávkovací režim jedenkrát týždenne
založený na údajoch zo štúdie u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou.

Dospelí pacienti s ankylozujúcou spondylitídou
Účinnosť Enbrelu pri ankylozujúcej spondylitíde bola hodnotená v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách porovnávajúcich podávanie Enbrelu 25 mg dvakrát týždenne s placebom.
Celkovo bolo do štúdie zaradených 401 pacientov, z ktorých 203 bolo liečených Enbrelom. Najväčšia
z týchto štúdií (n=277) zahŕňala pacientov vo veku 18 až 70 rokov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou definovanou pomocou vizuálnej analógovej škály (VAS) so skóre ³30 pre priemernú dĺžku trvania a intenzitu rannej stuhnutosti a VAS skóre ³ 30 pre aspoň 2 z nasledujúcich 3 parametrov: pacientovo globálne hodnotenie, priemer hodnôt VAS pre nočnú bolesť chrbta a celkovú bolesť chrbta, priemer z 10 otázok Bath funkčného indexu ankylozujúcej spondylitídy (BASFI). Pacienti užívajúci DMARD, nesteroidové antiflogistiká alebo kortikosteroidy mohli pokračovať v ich užívaní pri stabilných dávkach. Pacienti s kompletnou ankylózou chrbtice neboli do štúdie zahrnutí. Dávky 25 mg Enbrelu ( na základe štúdií dávok u pacientov s reumatoidnou artritídou) alebo placebo dvakrát týždenne počas 6 mesiacov boli podávané u 138 pacientov.

Primárny ukazovateľ účinnosti (ASAS 20) bol ³ 20-% zlepšenie aspoň u 3 zo 4 domén hodnotenia
u ankylozujúcej spondylitídy (ASAS)(zahŕňa pacientovo globálne hodnotenie, bolesť chrbta, BASFI
a zápal) a žiadne zhoršenie v ostatných doménach. ASAS 50 a 70 odpovede používali rovnaké kritériá s 50-% alebo 70-% zlepšením.

V porovnaní s placebom sa pri liečbe Enbrelom dosiahlo signifikantné zlepšenie ASAS 20, ASAS
50 a ASAS 70 už 2 týždne po zaťatí liečby.

Odpovede pacientov s Aakylozujúcou spondylitídou v placebom kontrolovanej štúdii
Percento pacientov

Odpoveď ankylozujúcej spondylitídy

ASAS 20

Placebo
N = 139

Enbrel
N =138

Týždne 2 22 46a Mesiace 3 27 60a Mesiace 6 23 58a

ASAS 50
Týždne 2 7 24a Mesiace 3 13 45a Mesiace 6 10 42a
ASAS 70
Týždne 2 2 12b Mesiace 3 7 29b Mesiace 6 5 28b
a: p <0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo

Medzi pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou dostávajúcimi Enbrel bola klinická odpoveď zjavná
v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvávala počas 6 mesačnej terapie. Na začiatku terapie boli u pacientov so súčasnou liečbou alebo bez odpovede podobné.

Podobné výsledky sa získali v 2 menších štúdiách s ankylozujúcou spondylitídou.

V štvrtej štúdii bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Enbrelu 50 mg (dvoch 25 mg subkutánnych injekcií) podávaných jedenkrát týždenne verzus Enbrel 25 mg podávaný dvakrát týždenne v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 356 pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou. Profily bezpečnosti a účinnosti režimov 50 mg jedenkrát týždenne a 25 mg dvakrát týždenne boli podobné.

Dospelí pacienti s axiálnou spodyloartritídou bez rádiografického dôkazu
Účinnosť Enbrelu sa u pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu
(nr-AxSpa) hodnotila v randomizovanej, 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. V štúdii sa vyhodnocovalo 215 dospelých pacientov (modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru) s aktívnou formou nr-AxSpa (vo veku 18 až 49 rokov) definovaných ako pacienti, ktorí spĺňajú kritériá axiálnej spondyloartritídy podľa klasifikácie ASAS, ale nesplnili modifikované newyorské kritériá pre AS. U pacientov sa tiež vyžadovalo, aby mali neadekvátnu odpoveď alebo aby neznášali dve alebo viac NSAIDs. V období dvojitého zaslepenia pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne alebo placebo počas 12 týždňov. Primárnym dôkazom účinnosti (ASAS 40) bolo 40 % zlepšenie v minimálne troch zo štyroch domén ASAS a neprítomnosť zhoršenia v zostávajúcej doméne. Po období dvojitého zaslepenia nasledovalo odslepené obdobie, počas ktorého všetci pacienti dostávali Enbrel v dávke 50 mg týždenne počas ďalších 92 týždňov. Na vyhodnotenie zápalu na začiatku a počas týždňov 12 a 104 sa vykonali vyšetrenia sakroiliakálneho kĺbu a chrbtice pomocou MRI.

V porovnaní s placebom viedla liečba Enbrelom k štatisticky významnému zlepšeniu v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšenie sa tiež pozorovalo pri čiastočnej remisii ASASa BASDAI
50. Výsledky v 12. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.

Odpoveď účinnosti v placebom kontrolovanej štúdii nr-AxSpa: Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele

Dvojito zaslepené klinické odpovede v 12. týždni

Placebo
N = 106 až 109*

Enbrel
N = 103 až 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a
ASAS čiastočnej remisie 11,9 24,8c
BASDAI***50 23,9 43,8b
*Niektorí pacienti neposkytli kompletné údaje pre každý cieľový ukazovateľ
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 a c: < 0,05 medzi Enbrelom a placebom v uvedenom poradí

U pacientov, ktorí dostávali Enbrel, sa v 12. týždni objavilo štatisticky významné zlepšenie v skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pri sakroiliakálnom kĺbe (SIJ) na základe merania MRI. Upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola 3,8 u pacientov liečených Enbrelom (n = 95) oproti 0,8 u pacientov liečených placebom (n = 105) (p < 0,001). V 104. týždni u všetkých pacientov, ktorí dostávali Enbrel, priemerná zmena z východiskovej hodnoty
v skóre SPARCC, na základe merania MRI, bola pri SIJ 4,64 (n= 153) a 1,40 (n=154) pre chrbticu.

Vo väčšine hodnotení kvality života súvisiacej so zdravotným stavom a hodnotení telesných funkcií vrátane BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), skóre celkového zdravotného stavu EuroQol 5D a skóre telesnej zložky SF-36 sa pri Enbrele preukázalo štatisticky významne vačšie zlepšenie od východiskového stavu do 12. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinické odpovede medzi pacientmi s nr-AxSpa, ktorí dostávali Enbrel, boli zreteľné v čase prvej návštevy (2 týždne) a počas 2 rokov liečby sa udržali. Počas 2 rokov liečby sa udržalo aj zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zlepšenie fyzických funkcií. 2-ročné údaje neodhalili žiadne nové bezpečnostné zistenia. V 104. týždni 8 pacientov progredovalo do stupňa 2 bilaterálneho skóre RTG chrbtice, podľa modifikovaných Newyorských kritérií, svedčiacich pre axiálnu spondyloartropatiu.

Dospelí pacienti s psoriázou s plakmi
Enbrel sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti, u ktorých
„odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA
nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť
odpoveď.

Účinnosť Enbrelu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách Enbrelu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho sa bezpečnosť a účinnosť Enbrelu hodnotila v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75 % zlepšenie Psoriatickej plochy
a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali ³ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg Enbrelu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.
Enbrel sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok Enbrelu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 a 4
------------------Štúdia 2--------------- ---------------Štúdia 3-------
------

---------------Štúdia 4-------------

----------Enbrel---------

--------Enbrel---
----

-------Enbrel------

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

50 mg 1x za týždeň

50 mg
1x za týždeň

týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená Enbrelom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %)
v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI
75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa Enbrel podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti Enbrelu
Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky
a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu
12 mesiacov, bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2 % u osôb s ankylozujúcou spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 4,8 % u osôb
s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo, podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru, bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia, ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou
a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu
96 týždňov, dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi
s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (<0,2 mg/kg/deň alebo maximálne
10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň na tých, ktorí zostanú na liečbe Enbrelom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá
je určená ako ³ 30-% zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a ³ 30-% zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako ³ 30-% zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe Enbrelom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p=0,007). Od začiatku časti
2 bol priemerný čas vzplanutia ³ 116 dní u pacientov užívajúcich Enbrel a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na Enbrele, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní Enbrelu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie Enbrelom (n=103), kombinácie Enbrel plus metotrexát (n=294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí
s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky.
Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou
(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až
17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov
s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených Enbrelom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do
50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových
ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol
zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby Enbrelom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky Enbrelu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Účinnosť Enbrelu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu
12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na Enbrel ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledkyštúdiepediatrickejpsoriázysplakmiv12.týždni Enbrel
0,8 mg/kg jedenkrát

týždenne

Placebo

(N = 106) (N = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)

sPGA “čistý” alebo “takmer čistý”, n (%) 56 (53 %)a 14 (13 %) Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment) a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12. týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov rerandomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní
s pacientmi re-randomizovanými na Enbrel. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do
48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Enbrelu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s Enbrelom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Absorpcia
Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %.
Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky Enbrelu bola
priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Priemerné plazmatické koncentrácie u stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs
2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316mgh/l pre Enbrel 50 mg jedenkrát
týždenne (n=21) vs Enbrel 25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii
s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna
50mg/ml injekcia je bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia
Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia
Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h
u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika Enbrelu u pacientov s reumatoidnou artritídou,
ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.
Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Linearita
Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza
k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Starší ľudía
Vplyv pokročilého veku sa sledoval v populačnej farmakokinetickej analýze plazmatických hladín etanerceptu. Odhady klírensu a distribučného objemu u pacientov medzi 65 a 87 rokmi boli podobné
ako u pacientov mladších ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
V štúdii použitia Enbrelu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69
pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával Enbrel v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg
(maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni
12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné
ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených
dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou
s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s Enbrelom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je Enbrel považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogenity a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity Enbrelu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

Enbrel nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. Enbrel nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch subkutánne aplikovala dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza

chlorid sodný hydrochlorid L-arginínu
monobázický dihydrát fosfátu sodného
dibázický dihydrát fosfátu sodného voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Enbrel sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Enbrel sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Naplnené perá uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

25mginjekčnýroztokvnaplnenompere
Naplnené pero (MYCLIC) obsahuje 25 mg naplnenú injekčnú striekačku Enbrelu. Injekčná striekačka vo vnútri pera je z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s kalibrom 27 s gumeným
krytom ihly a plastovým piestom. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (derivát latexu). Pozri časť 4.4.

Vonkajší obal obsahuje 4, 8 alebo 24 naplnených pier Enbrelu so 4, 8 alebo 24 alkoholovými tampónmi. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

50mginjekčnýroztokvnaplnenompere
Naplnené pero (MYCLIC) obsahuje 50 mg naplnenú injekčnú striekačku Enbrelu. Injekčná striekačka vo vnútri pera je z číreho skla (sklo I. typu) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele s kalibrom 27 s gumeným krytom ihly a plastovým piestom. Kryt ihly obsahuje suchý prírodný kaučuk (derivát latexu). Pozri časť 4.4.

Vonkajší obal obsahuje 2, 4 alebo 12 naplnených pier Enbrelu s 2, 4 alebo 12 alkoholovými tampónmi. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokynynapoužitieazaobchádzaniesliekom
Pred podaním injekcie sa má umožniť, aby jednorazové naplnené pero Enbrelu dosiahlo izbovú teplotu (približne 15-30 min). Počas tohto obdobia dosahovania izbovej teploty sa kryt ihly nemá
odstrániť. Pohľadom cez priehľadné kontrolné okienko má byť roztok číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý a môže obsahovať malé priesvitné alebo biele bielkovinové
častice.

Podrobné pokyny na podanie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu pomocou MYCLIC naplneného pera“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent, CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Enbrel25mginjekčnýroztokvnaplnenompere
EU/1/99/126/023
EU/1/99/126/024
EU/1/99/126/025

Enbrel50mginjekčnýroztokvnaplnenompere
EU/1/99/126/019
EU/1/99/126/020
EU/1/99/126/021

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. februára 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Enbrel 10 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok pre pediatrické použitie

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg etanerceptu. Po rekonštitúcii roztok obsahuje 10 mg/ml etanerceptu.

Etanercept je ľudský proteín zložený z receptoru p75 tumor nekrotizujúceho faktoru a Fc fragmentu, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom translačnom systéme ovárií čínskeho škrečka (CHO). Etanercept je dimér chimérického proteínu pripraveného fúziou extracelulárnej ligandu viažúcej časti receptora-2 pre ľudský tumor nekrotizujúci faktor (TNFR2/p75) a Fc fragmentu ľudského IgG1 (TNFR2/p75). Tento Fc fragment obsahuje väzbovú CH2 a CH3 oblasť, ale nie CH1 oblasť IgG1. Etanercept sa skladá z 934 aminokyselín a má relatívnu molekulovú
hmotnosť približne 150 kilodaltonov. Špecifická aktivita etanerceptu je 1,7 x 106 jednotiek/mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok (prášok na injekciu). Prášok je biely. Rozpúšťadlo je číra, bezfarebná tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Juvenilnáidiopatickáartritída
Liečba polyartritídy (s pozitívnym alebo negatívnym reumatoidným faktorom ) a rozšírenej oligoartritídy u detí a dospievajúcich od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo
dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba psoriatickej artritídy u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát alebo dokázanú intoleranciu metotrexátu.

Liečba artritídy spojenej s entezitídou u dospievajúcich od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo dokázanú intoleranciu konvenčnej liečby.
Enbrel sa nesledoval u detí mladších ako 2 roky. Pediatrickápsoriázasplakmi
Liečba chronickej závažnej psoriázy s plakmi u detí a dospievajúcich od 6 rokov, ktorí nedostatočne
odpovedajú alebo sú intolerantní na inú systémovú liečbu alebo fototerapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Enbrelom má začať a ďalej sledovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe juvenilnej idiopatickej artritídy alebo pediatrickej psoriázy s plakmi. Pacienti liečení Enbrelom majú dostať Bezpečnostnú kartu pacienta.

Dávkovanie

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene a obličiek
Nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

10 mg balenie je určené pre pediatrických pacientov, ktorým sa predpisuje dávka 10 mg alebo menej.
Každá injekčná liekovka Enbrelu 10 mg sa má použiť na jednorazové podanie pre jedného pacienta a zvyšok injekčnej liekovky sa má znehodnotiť.

Juvenilná idiopatická artritída
Odporúčaná dávka je 0,4 mg/kg (maximálne do 25 mg v jednej dávke) podávaná dvakrát týždenne vo forme subkutánnej injekcie s intervalom 3-4 dni medzi jednotlivými dávkami alebo 0,8 mg/kg
(maximálne do 50 mg v jednej dávke) podávaná jedenkrát týždenne. Prerušenie liečby sa má zvážiť
u pacientov, u ktorých nedôjde k žiadnej odpovedi po 4 mesiacoch liečby.

Nevykonali sa žiadne klinické skúšania formálne zamerané na deti vo veku 2 až 3 roky. Ale limitované údaje z pacientskych registrov naznačujú, že v dávke 0,8 mg/kg jedenkrát týždenne podanej subkutánne je bezpečnostný profil u detí vo veku 2 až 3 roky podobný ako sa pozoroval u dospelých a detí vo veku 4 a viac rokov (pozri časť 5.1).

Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 2 rokov v indikácii juvenilnej idiopatickej artritídy.

Pediatrická psoriáza s plakmi (vek 6 a viac rokov)
Odporúčaná dávka je 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne až do
24 týždňov. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa po 12 týždňoch nedostavila odpoveď.

Ak je indikovaná opätovná liečba Enbrelom, má sa postupovať podľa vyššie uvedených odporúčaní pre dĺžku trvania liečby. Dávka má byť 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg v jednej dávke) jedenkrát týždenne.
Vo všeobecnosti Enbrel nie je vhodný na použitie u detí do 6 rokov v indikácii psoriázy s plakmi. Spôsobpodávania
Enbrel sa podáva subkutánnou injekciou. Pred použitím musí byť Enbrel prášok na roztok
rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla (pozri časť 6.6).

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky Enbrelu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu“.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Sepsa alebo riziko sepsy.
Liečba Enbrelom sa nemá začať u pacientov s aktívnou infekciou vrátane chronickej alebo lokalizovanej infekcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V záujme zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má v zdravotnej dokumentácii pacienta zrozumiteľne zaznamenať (alebo uviesť) názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie
Pacienti sa majú vyšetriť na prítomnosť infekcie pred začatím, počas a po ukončení liečby Enbrelom, pričom treba brať do úvahy, že stredný eliminačný polčas etanerceptu je približne 70 hodín (rozsah
7 až 300 hodín).

V súvislosti s používaním Enbrelu boli hlásené závažné infekcie, sepsa, tuberkulóza a oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotických infekcií, listrerióza a legionelóza (pozri časť 4.8). Tieto infekcie boli spôsobené baktériami, mykobaktériami, hubami, vírusmi a parazitmi (vrátane protizoí). V niektorých prípadoch neboli tieto infekcie rozpoznané, obzvlášť pri mykotických a iných oportúnnych infekciách, následkom čoho došlo k oneskoreniu vhodnej liečby a niekedy k úmrtiu. Pri
hodnotení výskytu infekcie u pacientov sa má vziať do úvahy riziko závažných oportúnnych infekcií u pacienta (napr. expozícia endemickým mykózam).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Enbrelom objaví nová infekcia, sa majú prísne monitorovať. Podávanie Enbrelu sa má prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia. Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s chronickými infekciami. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní liečby Enbrelom u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným ochorením predisponujúcim ku vzniku infekcie, ako napr. pokročilý alebo zle kontrolovaný diabetes.

Tuberkulóza
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené prípady aktívnej tuberkulózy vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárnou lokalizáciou.

Pred začatím liečby Enbrelom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu a inaktívnu (latentnú) tuberkulózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať podrobnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možným predošlým kontaktom s tuberkulózou a s predošlou a/alebo súčasnou imunosupresívnou liečbou. U všetkých pacientov sa majú vykonať vhodné skríningové testy, napr. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môže sa postupovať podľa národných odporúčaní).
Odporúča sa zaznamenať vykonanie týchto testov do Bezpečnostnej karty pacienta. Predpisujúci lekári majú myslieť na riziko falošne negatívnych tuberkulínových kožných testov zvlášť u pacientov, ktorí sú závažne chorí alebo imunokompromitovaní.

Liečba Enbrelom sa nesmie začať, ak je diagnostikovaná aktívna tuberkulóza. Ak je diagnostikovaná inaktívna (latentná) tuberkulóza, liečba latentnej tuberkulózy pomocou antituberkulóznej liečby sa musí začať pred začatím liečby Enbrelom a v súlade s národnými odporúčaniami. V tejto situácii je potrebné veľmi starostlivo zvážiť pomer prospechu/rizika liečby Enbrelom.

Všetci pacienti majú byť poučení o nutnosti vyhľadať lekársku pomoc, ak sa počas liečby Enbrelom objavia príznaky/symptómy naznačujúce tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/strata hmotnosti, mierne zvýšená teplota).

ReaktiváciahepatitídyB
U pacientov, ktorí boli predtým infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV) a súčasne dostávali TNF- antagonisty vrátane Enbrelu, bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Hlásenia zahŕňali reaktiváciu
hepatitídy B u pacientov, ktorí boli anti-HBc pozitívni, ale anti-HBsAg negatívni. Pred začatím liečby
Enbrelom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Pri podávaní Enbrelu pacientom predtým infikovaným HBV je potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú monitorovať na príznaky a symptómy aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko týždňov po ukončení liečby. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov infikovaných HBV, ktorí dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom. U pacientov, u ktorých sa vyvinie infekcia HBV, sa má podávanie Enbrelu prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Zhoršenie hepatitídy C
U pacientov užívajúcich Enbrel boli hlásené prípady zhoršenia hepatitídy C. Enbrel sa má u pacientov s prekonanou hepatitídou C používať s opatrnosťou.

Súčasnáliečbasanakinrou
Súčasné podávanie Enbrelu s anakinrou bolo spojené so zvýšeným rizikom závažných infekcií
a neutropénie v porovnaní s podávaním samotného Enbrelu. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech. Preto sa kombinované použitie Enbrelu s anakinrou neodporúča (pozri časť 4.5
a 4.8).

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách viedlo súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Alergickéreakcie
Alergické reakcie súvisiace s podávaním Enbrelu boli hlásené často. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu, vyskytli sa závažné reakcie. Ak sa objaví akákoľvek závažná alergická alebo
anafylaktická reakcia, liečba Enbrelom sa má okamžite ukončiť a má sa začať primeraná liečba.

Imunosupresia
Pri TNF-antagonistoch vrátane Enbrelu existuje možnosť ovplyvnenia obranných mechanizmov hostiteľa voči infekciám a malignitám, keďže TNF je mediátorom zápalu a moduluje bunkovú
imunitnú odpoveď. V štúdii so 49 dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou liečenou Enbrelom sa nepreukázalo potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, pokles hladín imunoglobulínov alebo
zmena v počte populácií efektorových buniek.

U dvoch pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou sa rozvinula varicella a príznaky a symptómy aseptickej menigitídy, ktoré odzneli bez následkov. Pacienti so signifikantnou expozíciou vírusu varicella majú dočasne prerušiť liečbu Enbrelom a má sa u nich zvážiť profylaktická liečba imunoglobulínom Varicella-Zoster.
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu sa nehodnotila u pacientov s imunosupresiou. Malignityalymfoproliferatívneochorenia

Solídne a hematopoetické malignity (okrem nádorov kože)
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené rôzne typy malígnych ochorení (vrátane karcinómu prsníka a karcinómu pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.8).

V kontrolovaných častiach klinických štúdií zameraných na TNF-antagonisty sa pozorovalo viac prípadov lymfómu u pacientov užívajúcich TNF-antagonistu v porovnaní s kontrolnými pacientmi. Avšak výskyt lymfómu bol zriedkavý a obdobie sledovania po liečbe u pacientov užívajúcich placebo bolo kratšie ako u pacientov liečených TNF-antagonistom. V sledovaní po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených TNF-antagonistami. Prítomnosť reumatoidnej artritídy zvyšuje u pacientov bazálne riziko pre vznik lymfómu a leukémie v súvislosti
s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, čo komplikuje odhad rizika.

Na základe súčasných vedomostí nemôžeme u pacientov liečených TNF-antagonistami vylúčiť možné riziko rozvoja lymfómu, leukémie alebo iných hematopoetických alebo solídnych malignít. Opatrnosť sa vyžaduje najmä pri zvažovaní liečby TNF-antagonistami u pacientov s anamnézou malignity alebo ak sa zvažuje pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa malignita rozvinula.

V období po uvedení lieku na trh u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu (začiatok liečby £ 18 rokov) boli hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady zastúpené rôznymi rozdielnymi

malignitami zahŕňali malignity typicky súvisiace s imunosupresiou. Riziko vývoja malignít u detí a dospievajúcich liečených TNF-antagonistami nie je možné vylúčiť.

Kožné nádory
U pacientov liečených TNF-antagonistami vrátane Enbrelu boli hlásené prípady melanómu
a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených Enbrelom veľmi zriedkavo pozorovali prípady karcinómu z Merkelových buniek. Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kožných nádorov.

Po zlúčení výsledkov z kontrolovaných klinických štúdií sa viac prípadov NMSC pozorovalo
u pacientov užívajúcich Enbrel v porovnaní s kontrolnými pacientmi, najmä u pacientov so psoriázou.

Očkovanie
Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súčasne s Enbrelom. Nie sú k dispozícii údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených Enbrelom. V dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej, randomizovanej štúdií s dospelými pacientmi so psoriatickou artritídou dostávalo
184 pacientov tiež multivalentnú pneumokokovú polysacharidovú vakcínu v 4. týždni.V tejto štúdií väčšina pacientov so psoriatickou artritídou dostávajúcich Enbrel bola schopná zvýšenej, efektívnej
B-bunkovej imunitnej odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu ale titre v agregáte boli
o niečo nižšie a u niekoľkých pacientov sa titre zvýšili dvakrát v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali Enbrel. Klinický význam nie je známy.

Tvorbaautoprotilátok
Liečba Enbrelom môže mať za následok tvorbu autoimúnnych protilátok (pozri časť 4.8).

Hematologickéreakcie
U pacientov liečených Enbrelom boli hlásené zriedkavé prípady pancytopénie a veľmi zriedkavé prípady aplastickej anémie, niektoré s fatálnym koncom. U pacientov liečených Enbrelom s anamnézou krvných dyskrázií je potrebná opatrnosť. Všetkých pacientov a rodičov/opatrovateľov
treba poučiť, že ak sa počas liečby Enbrelom u pacienta objavia znaky a symptómy naznačujúce krvné dyskrázie alebo infekcie (napr. pretrvávajúca horúčka, bolesť hrdla, krvné podliatiny, krvácanie,
bledosť) majú sa ihneď poradiť s lekárom. Títo pacienti sa majú ihneď vyšetriť vrátane kompletného krvného obrazu a ak sa potvrdí krvná dyskrázia, Enbrel sa má vysadiť.

Neurologicképoruchy
U pacientov liečených Enbrelom boli zriedkavo hlásené demyelinizačné ochorenia (pozri 4.8.). Okrem toho sa zriedkavo vyskytli prípady periférnych demyelinizačných polyneuropatií (vrátane Guillainov-
Barrého syndrómu, chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie, demyelinizačnej
polyneuropatie a multifokálnej motorickej neuropatie). Hoci sa nevykonali žiadne klinické štúdie hodnotiace terapiu Enbrelom u pacientov so sclerosis multiplex, klinické štúdie s inými TNF
antagonistami u pacientov so sclerosis multiplex ukázali zvýšenie aktivity ochorenia. Odporúča sa
starostlivé zváženie pomeru rizika a prospechu vrátane neurologického zhodnotenia pri predpisovaní Enbrelu pacientom s existujúcim alebo začínajúcim demyelinizačným ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku demyelinizačného ochorenia.

Kombinovanáterapia
V kontrolovanej klinickej štúdii s 2 ročným trvaním v populácii pacientov s reumatoidnou artritídou, kombinácia Enbrelu a metotrexátu nespôsobila žiadne neočakávané zistenia v rámci bezpečnosti
a bezpečnostný profil Enbrelu podávaného v kombinácii s metotrexátom bol podobný ako profily
Enbrelu a metotrexátu sledované v samostatných štúdiách. V súčasnosti prebiehajú dlhodobé štúdie na stanovenie bezpečnosti tejto kombinácie. Bezpečnosť Enbrelu v kombinácii s inými ochorenie modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) z dlhodobého hľadiska nebola stanovená.

Používanie Enbrelu v kombinácii s inou systémovou liečbou alebo fototerapiou v liečbe psoriázy sa zatiaľ neskúmalo.

Porucha funkcie obličiek a pečene
Na základe farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2) nie je potrebná úprava dávky u pacientov
s poškodením funkcie obličiek alebo pečene; klinické skúsenosti u takýchto pacientov sú obmedzené.

Kongestívnezlyhaniesrdca(Kongestívnekardiálnezlyhanie)
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (KZS) musia lekári pri používaní Enbrelu postupovať opatrne. Po uvedení lieku na trh existujú údaje o zhoršovaní KZS u pacientov užívajúcich Enbrel, a to s identifikovateľnými vyvolávajúcimi faktormi i bez nich. Boli hlásené aj zriedkavé (< 0,1 %) nové prípady KZS, vrátane KZS u pacientov bez známeho predtým existujúceho kardiovaskulárneho
ochorenia. Niektorí z týchto pacientov mali menej ako 50 rokov. Dve veľké klinické štúdie hodnotiace používanie Enbrelu v liečbe KZS boli pre neúčinnosť predčasne ukončené. Údaje z jednej z týchto
štúdií, hoci nepresvedčivé, naznačujú u pacientov liečených Enbrelom možnú tendenciu k zhoršovaniu
KZS.

Alkoholováhepatitída
Vo fáze II randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u 48 hospitalizovaných pacientov liečených
Enbrelom alebo placebom na stredne ťažkú až ťažkú alkoholovú hepatitídu Enbrel nebol účinný
a miera úmrtnosti u pacientov liečených Enbrelom bola po 6 mesiacoch signifikantne vyššia. Preto sa
Enbrel nemá používať na liečbu alkoholovej hepatitídy. Lekári majú byť opatrní pri používaní Enbrelu u pacientov, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú alkoholová hepatitídu.

Wegenerovagranulomatóza
V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bolo 89 dospelých pacientov liečených pridaním Enbrelu ku štandardnej terapii (vrátane cyklofosfamidu alebo metotrexátu a glukokortikoidov) s mediánom
trvania 25 mesiacov sa Enbrel ukázal ako neúčinný v liečbe Wegenerovej granulomatózy. Incidencia
nekožných malignít rôznych typov bola signifikantne vyššia u pacientov liečených Enbrelom ako v kontrolnej skupine. Enbrel sa neodporúča na liečbu Wegenerovej granulomatózy.

Hypoglykémiau pacientovliečenýchnadiabetes
Po začatí liečby Enbrelom u pacientov užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené prípady hypoglykémie vyžadujúce redukciu antidiabetických liekov u niektorých týchto pacientov.

Osobitné skupinypacientov

Starší ľudia
V štúdiách reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy vo fáze 3 sa u pacientov vo veku 65 rokov a starších užívajúcich Enbrel nepozorovali celkové rozdiely
v nežiaducich účinkoch, závažných nežiaducich účinkoch a závažných infekciách v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak pri liečbe starších pacientov sa má postupovať opatrne a zvláštna pozornosť sa má venovať výskytu infekcií.

Pediatrická populácia

Očkovanie
Ak je to možné, odporúča sa, aby boli deti a dospievajúci ešte pred začatím liečby Enbrelom imunizovaní v súlade s aktuálnymi smernicami o imunizácii (pozri Očkovanie vyššie).

Zápalové črevné ochorenie (inflammatory bowel disease, IBD) a uveitída u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA)
U pacientov s JIA liečených Enbrelom boli hlásené prípady IBD a uveitídy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasnáliečbasanakinrou
U dospelých pacientov liečených Enbrelom a anakinrou sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií pri porovnaní s pacientmi liečenými samotným Enbrelom alebo anakinrou (historické údaje).

Navyše bol v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých pacientov s bazálnou liečbou metotrexátom pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií (7 %) a neutropénie u pacientov liečených Enbrelom a anakinrou než u pacientov liečených Enbrelom (pozri časti 4.4 a 4.8). Kombinácia Enbrelu a anakinry nepreukázala lepší klinický prospech, a preto sa neodporúča.

Súčasnáliečbasabataceptom
V klinických štúdiách súčasné podávanie abataceptu a Enbrelu viedlo k zvýšenému výskytu závažných nežiaducich udalostí. Táto kombinácia nepreukázala lepší klinický prospech; takéto
použitie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súčasnáliečbasosulfasalazínom
V klinickej štúdii s dospelými pacientmi, ktorí dostávali určené dávky sulfasalazínu, ku ktorému sa pridal Enbrel bol u pacientov v kombinovanej skupine pozorovaný štatisticky významný pokles
v priemernom počte bielych krviniek v porovnaní so skupinami liečenými samotným Enbrelom alebo samotným sulfasalazínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Lekári majú byť opatrní pri
zvažovaní kombinovanej terapie so sulfasalazínom.

Bezinterakcií
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní Enbrelu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. Pozri časť 4.4 týkajúcu sa informácií o očkovaní.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné farmakokinetické liekové interakcie s metotrexátom, digoxínom ani s warfarínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvreprodukčnomveku
Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby Enbrelom a počas 3 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita
Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Vyššia miera výskytu závažných vrodených chýb sa pozorovala v observačnej štúdii porovnávajúcej gravidity s expozíciou etanerceptu počas prvého trimestra, s graviditami bez expozície etanerceptu alebo iným TNF-antagonistom (upravený pomer šancí 2,4, 95 % CI: 1,0 – 5,5). Typy najčastejšie hlásených závažných vrodených chýb boli totožné s typmi, ktoré sa najčastejšie hlásili vo všeobecnej populácii, a nebol identifikovaný žiadny osobitný typ abnormalít. V štúdii sa nezistila žiadna zmena v miere výskytu spontánneho potratu, narodenia mŕtveho plodu, alebo menej závažných malformácií. Použitie Enbrelu sa počas gravidity neodporúča.

Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným Enbrelom počas tehotenstva. Klinický vplyv tohto zistenia nie je známy, dojčatá však môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku Enbrelu, sa vo všeobecnosti neodporúča.

Dojčenie
Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní. U dojčiacich potkanov po podkožnom podaní sa etanercept vylučoval do materského mlieka a zistil sa v plazme
mláďat. Pretože sa imunoglobulíny, tak ako mnohé lieky, môžu vylučovať do materského mlieka, musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Enbrelom počas dojčenia, berúc do
úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Predklinické údaje o peri- a postnatálnej toxicite etanerceptu a účinkoch etanerceptu na plodnosť a celkovú reprodukčnú schopnosť nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn údajovobezpečnosti

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou
Všeobecne, nežiaduce udalosti u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou boli, čo sa týka početnosti a typu, podobné ako tie u dospelých pacientov (pozri nižšie, Nežiaduce účinky
u dospelých). Rozdiely u dospelých a iné zvláštne okolnosti sa preberajú v nasledujúcich odsekoch.

Typy hlásených infekcií v klinických štúdiách u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku
2 až 18 rokov boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké a zhodné s bežne pozorovanými infekciami u ambulantných pediatrických pacientov. Závažné nežiaduce účinky zahŕňali varicellu so
znakmi a príznakmi aseptickej meningitídy, ktorá odznela bez následkov (pozri tiež 4.4), apendicitídu,
gastroenteritídu, depresiu/poruchu osobnosti, kožnú ulceráciu a ezofagitídu/gastritídu, septický šok spôsobený streptokokmi skupiny A, diabetes mellitus typu I a infekcie mäkkých tkanív a operačných rán.

V jednej štúdii u detí s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku 4 až 17 rokov, 43 zo 69 (62 %) detí prekonalo infekciu v období, keď dostávali Enbrel počas 3 mesiacov trvania štúdie (časť 1 – otvorená), pričom frekvencia a závažnosť infekcií bola podobná u 58 pacientov, ktorí ukončili 12 mesačnú predĺženú liečbu v rámci otvorenej štúdie. Druh a podiel nežiaducich udalostí u pacientov
s juvenilnou idiopatickou artritídou bol podobný ako u dospelých s reumatoidnou artritídou a väčšinou boli mierne. Niektoré nežiaduce udalosti boli hlásené častejšie u 69 pacientov s juvenilnou
idiopatickou artritídou, ktorí užívali Enbrel 3 mesiace než u 349 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto zahŕňajú bolesť hlavy (19 % pacientov, 1,7 prípadu na pacientorok), nauzeu (9 %, 1,0
prípad na pacientorok), abdominálnu bolesť (19 %, 0,74 prípadu na pacientorok) a vracanie (13 %,
0,74 prípadu na pacientorok).

Boli hlásené 4 prípady syndrómu aktivácie makrofágov v klinických štúdiách juvenilnej idiopatickej artritídy.

V zdrojoch získaných po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zápalového črevného ochorenia a uveitídy u pacientov s JIA vrátane malého počtu prípadov naznačujúcich pozitívnu odozvu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi
V 48 týždňovej klinickej štúdii u 211 detí vo veku od 4 do 17 rokov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli hlásené nežiaduce účinky podobné tým, ktoré sa pozorovali v predchádzajúcich štúdiách
u dospelých so psoriázou s plakmi.

Dospelá populácia

Nežiaduce účinky u dospelých
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú reakcie v mieste podania (ako bolesť, opuch, svrbenie, začervenanie a krvácanie v mieste vpichu), infekcie (ako infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, infekcie močového mechúra a kožné infekcie), alergické reakcie, tvorba autoprotilátok, svrbenie a horúčka.

U Enbrelu boli tiež hlásené závažné nežiaduce reakcie. TNF-antagonisty, tak ako Enbrel, ovplyvňujú imunitný systém a ich použitie môže ovplyvniť obranyschopnosť tela voči infekcii a nádoru. Závažné

infekcie vyvolávajúce horúčku postihnú menej ako 1 zo 100 pacientov liečených Enbrelom. Hlásenia zahŕňali fatálne a život ohrozujúce infekcie a sepsu. Pri použití Enbrelu boli hlásené aj rôzne malignity vrátane zhubných nádorov prsníka, pľúc, kože a lymfatických žliaz (lymfóm).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimúnne reakcie. Tie zahŕňajú zriedkavé hlásenia pancytopénie a veľmi zriedkavé hlásenia aplastickej anémie. Centrálne a periférne demyelinizačné ochorenia boli hlásené zriedkavo alebo veľmi zriedkavo, obzvlášť pri použití Enbrelu. Hlásený bol aj lupus, stavy podobné lupusu a vaskulitída.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na skúsenostiach z klinických štúdií u dospelých a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v zozname podľa ich frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa nežiaduca reakcia očakáva ), pri použití nasledujúcich kategórií: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Trieda
orgánových systémov

Infekcie a nákazy

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi
časté
≥ 1/10

Infekcia (vrátane infekcie horných dýchacích ciest, bronchitíd y, cystitídy, kožnej infekcie)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Závažné infekcie (vrátane pneumónie, celulitídy, bakteriálnej
artritídy, sepsy a parazitárnej
infekcie)*

Nemelanómový karcinóm kože* (pozri časť 4.4)

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Tuberkulóza, oportúnna infekcia (vrátane invazívnych mykotických, protozoálnych, bakteriálnych, atypických mykobakteriál-nych, vírusových infekcií,
a Legionelly)*

Malígny melanóm (pozri časť 4.4), lymfóm, leukémia

Veľmi
zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia
neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných údajov)
Reaktivácia hepatitídy B, listeria

Karcinóm
z Merkelových buniek (pozri
časť 4.4)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Alergické reakcie (pozri
„Poruchy
kože a podkožného tkaniva“), tvorba autoprotilátok
*

Trombocytopénia, anémia, leukopénia, neutropénia

Vaskulitída (vrátane vaskulitídy
s cytoplazma-
tickými protilátkami proti neutrofilom)

Pancytopénia* Aplastická anémia*

Závažné alergické/ anafylaktické reakcie (vrátane angioedému, bronchospazmu), sarkoidóza

Hemofagická histiocytóza (syndróm aktivácie makrofágov)† Zhoršenie príznakov dermatomyozití
dy

Trieda orgánových systémov

Poruchy nervového systému

Veľmi časté
≥ 1/10

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Demyelinizačné prípady CNS pripomínajúce sklerózu multiplex alebo lokalizované demyelinizačné stavy, ako je zápal zrakového nervu a transverzálna myelitída (pozri časť
4.4.), periférne demyelinizačné
prípady vrátane
Guillainovho- Barrého syndrómu,
chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie,
demyelinizačnej polyneuropatie
a multifokálnej motorickej neuropatie
(pozri časť 4.4), záchvat

Veľmi zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov)

Poruchy oka Zápal dúhovky
(uveitída), skleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Pruritus, vyrážka

Zhoršenie kongestívneho kardiálneho
zlyhania (pozri časť
4.4)

Zvýšené pečeňové enzýmy* Angioedém, psoriáza (vrátane nového alebo zhoršenia výsypu a pustulárnej formy, hlavne na dlaniach a chodidlách), urtikária, vyrážka podobná psoriáze

Novovzniknuté kongestívne kardiálne zlyhanie (pozri časť
4.4)

Intersticiálna choroba pľúc (vrátane pneumonitídy
a pulmonálnej fibrózy)*
Autoimunitná hepatitída*
Stevensov-Johnsonov syndróm, kožná vaskulitída (vrátane hypersenzitívnej vaskulitídy), multiformný erytém

Kožný lupus erythematosus, subakútny kožný lupus erythematosus, syndróm podobný lupusu

Toxická epidermáln a nekrolýza

Trieda orgánových systémov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté
≥ 1/10

Reakcie v mieste vpichu (vrátane krvácania, hematómu, erytému, svrbenia, bolesti, opuchu)*

Časté
≥ 1/100
až < 1/10

Pyrexia

Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100

Zriedkavé
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000

Veľmi zriedkavé
< 1/10 000

Frekvencia neznáma (nedá sa stanoviť
z dostupných
údajov)

*pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií uvedený nižšie.
†Prosím, pozri odsek „Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou“ vyššie.

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia
Pri sledovaní 4 114 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli v klinických štúdiách liečení
Enbrelom bolo po dobu do približne 6 rokov pozorovaných 129 nových malignít rôzneho typu. A to vrátane 231 pacientov, ktorí boli liečení Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v dvojročnej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Ich výskyt a rozsah boli v týchto klinických štúdiách podobné, aké je možné očakávať v sledovanej populácii. Celkovo boli hlásené 2 malignity v klinických štúdiách trvajúcich približne 2 roky, ktoré zahrnuli 240 pacientov so psoriatickou artritídou liečených Enbrelom. V klinickej štúdii v populácii 351 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou trvajúcej viac ako 2 roky bolo hlásených 6 malignít u pacientov liečených Enbrelom. V skupine 2 711 pacientov so psoriázou liečených Enbrelom v dvojito zaslepených a otvorených štúdiách trvajúcich až do 2,5 roka bolo hlásených 30 malignít a 43 prípadov nemelanómovej rakoviny kože.

V klinických štúdiách v skupine 7 416 pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou liečených Enbrelom bolo celkovo hlásených 18 lymfómov.

Rôzne malígne ochorenia boli hlásené aj v období po uvedení lieku na trh (vrátane karcinómu prsníka a pľúc a lymfómu) (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie
V porovnaní s placebom bola u pacientov s reumatickými ochoreniami liečených Enbrelom signifikantne vyššia incidencia lokálnych reakcií v mieste podania (36 % vs. 9 %). Reakcie v mieste podania sa zvyčajne objavili v prvom mesiaci. Priemerné trvanie bolo približne 3 až 5 dní. Vo väčšine prípadov reakcií v mieste podania v skupine liečenej Enbrelom sa nepodávala žiadna liečba a väčšina pacientov, ktorí boli liečení dostala lokálne prípravky ako kortikosteroidy alebo perorálne antihistaminiká. Okrem toho, u niektorých pacientov sa objavili opätovné reakcie v mieste podania, ktoré sú charakterizované kožnou reakciou na najčerstvejšom mieste podania spolu so súčasným objavením sa reakcie v mieste predchádzajúceho podania. Vo všeobecnosti boli tieto reakcie prechodné a neopakovali sa počas liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so psoriázou s plakmi sa asi u 13,6 % pacientov liečených Enbrelom objavila reakcia v mieste podania v porovnaní s 3,4 % placebom liečených pacientov počas prvých 12 týždňov liečby.

Závažné infekcie
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval nárast incidencie závažných infekcií (smrteľných, život ohrozujúcich alebo vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenózne antibiotiká). Závažné infekcie sa vyskytli u 6,3 % pacientov s reumatoidnou artritídou liečených Enbrelom až
48 mesiacov. K týmto patrili: absces (na rôznych miestach), bakteriémia, bronchitída, burzitída, celulitída, cholecystitída, hnačky, divertikulitída, endokarditída (podozrenie), gastroenteritída,
hepatitída B, herpes zoster, vred na dolnej končatine, infekcia ústnej dutiny, osteomyelitída, otitída,

peritonitída, pneumónia, pyelonefritída, sepsa, septická artritída, sinusitída, kožná infekcia, kožná ulcerácia, infekcia močového traktu, vaskulitída a infekcia v rane. V 2 roky trvajúcej, aktívne kontrolovanej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení buď samostatne Enbrelom, samostatne metotrexátom alebo Enbrelom v kombinácii s metotrexátom boli výskyt závažných infekcií podobný vo všetkých liečených skupinách. Avšak, nemožno vylúčiť, že sa s kombináciou Enbrelu
a metotrexátu nemôže spájať zvýšený výskyt infekcií.

Nepozorovali sa rozdiely vo výskyte infekcií medzi pacientmi liečenými Enbrelom a placebom pri psoriáze s plakmi v placebom kontrolovaných štúdiách v trvaní do 24 týždňov. Závažné infekcie, ktoré sa objavili u pacientov liečených Enbrelom zahŕňali celulitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, cholecystitídu, osteomyelitídu, gastritídu, apendicitídu, streptokokovú fasciitídu, myozitídu, septický šok, divertikulitídu a absces. V dvojito zaslepených a otvorených štúdiách so psoriatickou artritídou bola závažná infekcia (pneumónia) hlásená u 1 pacienta.

Ťažké a smrteľné infekcie boli hlásené pri používaní Enbrelu; k hláseným patogénom patrili baktérie, mykobaktérie (vrátane tuberkulózy), vírusy a huby. Niektoré sa objavili v priebehu pár týždňov po začatí liečby Enbrelom u pacientov so základným ochorením (napr. diabetes, kongestívne zlyhanie srdca, anamnéza aktívnej alebo chronickej infekcie) okrem reumatoidnej artritídy. (pozri časť 4.4). Liečba Enbrelom môže zvyšovať mortalitu u pacientov s rozvinutou sepsou.

V súvislosti s Enbrelom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane invazívnych mykotických, parazitických (vrátane protozoálnych), vírusových (vrátane herpes zoster), bakteriálnych (vrátane Listeria a Legionella) a atypických mykobakteriálnych infekcií. V súbore údajov z klinických štúdií bola celková incidencia oportúnnych infekcií 0,09 % na 15 402 pacientov, ktorí dostávali Enbrel. Miera prispôsobená expozícii bola 0,06 prípadov na 100 pacientorokov. V sledovaní po uvedení lieku na trh bola približne polovica zo všetkých prípadov oportúnnych infekcií invazívne mykotické infekcie. Najčastejše hlásené invazívne mykotické infekcie zahŕňali rody Candida, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasma. Invazívne mykotické infekcie predstavovali viac ako polovicu fatálnych prípadov medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinuli oportúnne infekcie. Väčšina hlásení s fatálnym následkom bola u pacientov s pneumóniou Pneumocystis, nešpecifickými systémovými mykotickými infekciami a aspergilózou (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky
Vzorky plazmy dospelých pacientov sa vyšetrovali na autoprotilátky vo viacerých časových intervaloch. U pacientov s reumatoidnou artritídou vyšetrovaných na antinukleárne protilátky (ANA)
bolo percento novo vzniknutých pozitívnych ANA (³ 1:40) vyššie u pacientov liečených Enbrelom (11 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (5 %). Percento pacientov, u ktorých sa objavila nová pozitivita protilátok proti dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA) bolo tiež vyššie pri rádioimunologickom stanovení (15 % pacientov liečených Enbrelom v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo)
a testom Crithidia luciliae (3 % pacientov liečených Enbrelom a žiaden pacient užívajúci placebo). Pomer pacientov liečených Enbrelom, u ktorých sa objavili antikardiolipínové protilátky bol
v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo podobne zvýšený. Vplyv dlhodobej terapie
Enbrelom na vývoj autoimunitného ochorenia nie je známy.

U pacientov vrátane pacientov s pozitívnym reumatoidným faktorom bola zriedkavo hlásená tvorba ďalších protilátok v spojitosti s lupus-like syndrómom alebo exantémom, ktorý je zhodný so subakútnym kožným lupusom alebo diskoidným lupusom na základe klinického obrazu a biopsie.

Pancytopénia a aplastická anémia
Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa pancytopénie a aplastickej anémie, niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc
V kontrolovaných klinických skúškach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) intersticiálnej choroby pľúc u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,06 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúškach
umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie)

intersticiálnej choroby pľúc 0,47 % (frekvencia: menej časté). Existujú hlásenia po uvedení lieku na trh týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc (vrátane pneumonitídy a pulmonálnej fibrózy), niektoré
z nich boli smrteľné.

Súčasná liečba s anakinrou
V štúdiách, v ktorých dospelí pacienti dostávali súčasnú liečbu Enbrel plus anakinra sa pozoroval vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s Enbrelom samotným a u 2 % pacientov (3/139) sa vyvinula neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1000/mm3 ). Počas neutropénie sa vyvinula
u jedného pacienta celulitída, ktorá ustúpila po hospitalizácii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zvýšené pečeňové enzýmy
V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií etanerceptu vo všetkých indikáciách bola frekvencia (podiel incidencie) nežiaducich účinkov spojených so zvýšením
pečeňových enzýmov u pacientov dostávajúcich etanercept bez súčasného podávania metotrexátu
0,54 % (frekvencia: menej časté). V dvojito zaslepených obdobiach kontrolovaných klinických štúdií umožňujúcich súčasnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie)
nežiaducich účinkov spojených so zvýšenými pečeňovými enzýmami 4,18 % (frekvencia: časté).

Autoimunitná hepatitída
V kontrolovaných klinických skúškach s etanerceptom vo všetkých indikáciách bola frekvencia
(podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy u pacientov dostávajúcich etanercept bez súbežného podávania metotrexátu 0,02 % (frekvencia: zriedkavé). V kontrolovaných klinických skúšaniach umožňujúcich súbežnú liečbu etanerceptom a metotrexátom bola frekvencia (podiel incidencie) autoimunitnej hepatitídy 0,24 % (frekvencia: menej časté).

Pediatrickápopulácia
Pozri Súhrn údajov o bezpečnosti uvedený vyššie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií pacientov s reumatoidnou artritídou sa nepozorovala žiadna dávku-limitujúca toxicita. Najvyššia hodnotená hladina dávky bola intravenózna nárazová dávka 32 mg/m2 s následnými subkutánnymi dávkami 16 mg/m2 podávanými dvakrát týždenne. Jeden pacient s reumatoidnou artritídou si omylom podával 62 mg Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne počas 3 týždňov bez
výskytu nežiaducich účinkov. Nie je známe antidotum proti Enbrelu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresívum, Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa
(TNF-α), ATC kód: L04AB01

Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) je dominantným cytokínom v zápalovom procese reumatoidnej artritídy. Zvýšené hladiny TNF sú taktiež nachádzané v synovii a psoriatických plakoch u pacientov so psoriatickou artritídou a v plazme a synoviálnom tkanive u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s psoriázou s plakmi vedie infiltrácia zápalovými bunkami vrátane
T-lymfocytov k zvýšeniu hodnôt TNF v psoriatickej lézii v porovnaní s hodnotami v nepostihnutej koži. Etanercept je kompetetívnym inhibítorom väzby TNF na jeho receptor na povrchu bunky, a tým
inhibuje biologickú aktivitu TNF. TNF a lymfotoxín sú prozápalové cytokíny, ktoré sa viažu na dva
odlišné povrchové receptory buniek: 55-kilodaltonový (p55) a 75-kilodaltonový (p75) receptor pre

tumor nekrotizujúci faktor (TNFR). Oba TNF-receptory sa prirodzene vyskytujú v
membránovo-viazanej a solubilnej forme. Predpokladá sa, že solubilné TNFR regulujú biologickú aktivitu TNF.

TNF a lymfotoxín existujú prevažne ako homotriméry, ktorých biologická aktivita závisí od priečnych väzieb povrchových bunkových TNF-receptorov. Dimérne solubilné receptory majú podobne ako etanercept vyššiu afinitu pre TNF ako monomérne receptory a sú výrazne účinnejšími kompetetívnymi inhibítormi väzby TNF na jeho bunkové receptory. Navyše, použitie Fc fragmentu imunoglobulínu
ako fúzneho elementu pri konštrukcii dimérneho receptora predlžuje polčas v sére.

Mechanizmusúčinku
Veľká časť kĺbovej patológie pri reumatoidnej artritíde a ankylozujúcej spondylitíde a kožnej patológii v psoriatických plakoch je sprostredkovaná prozápalovými molekulami, ktoré tvoria systém
kontrolovaný TNF. Predpokladaný mechanizmus účinku etanerceptu spočíva v kompetetívnej inhibícii väzby TNF na TNFR na povrchu bunky, a tým jeho biologická inaktivácia zabráni
TNF-sprostredkovanej bunkovej odpovedi. Etanercept môže tiež modulovať biologickú odpoveď kontrolovanú ďalšími molekulami zápalovej kaskády (napr. cytokínmi, adhezívnymi molekulami alebo proteinázami), ktoré sú indukované alebo regulované prostredníctvom TNF.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Táto časť uvádza údaje z troch štúdií u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou, jednej štúdie
u pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, štyroch štúdií u dospelých s reumatoidnou artritídou a štyroch štúdií u dospelých so psoriázou s plakmi.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
Bezpečnosť a účinnosť Enbrelu bola hodnotená v dvoch častiach štúdie so 69 deťmi
s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy v rôzne rozvinutých štádiách juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritída, oligoartritída, systémový začiatok). Zaradení boli pacienti vo veku
od 4 do 17 rokov, so stredne až vysoko aktívnou juvenilnou idiopatickou artritídou s polyartikulárnym priebehom, refraktérnou na metotrexát alebo s intoleranciou metotrexátu; pacienti zostali na stabilnej
dávke jedného nesteroidového antiflogistika a/alebo prednizónu (< 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne
10 mg). V časti 1 dostávali všetci pacienti 0,4 mg/kg (maximálne 25 mg v jednotlivej dávke) Enbrelu subkutánne dvakrát týždenne. V časti 2 boli pacienti s klinickou odpoveďou randomizovaní na 90. deň
na tých, ktorí zostanú na liečbe Enbrelom alebo tých, ktorí budú užívať placebo počas 4 mesiacov a hodnotilo sa u nich opätovné vzplanutie ochorenia. Odpoveď sa merala použitím ACR Pedi 30, ktorá
je určená ako ³ 30 % zlepšenie v najmenej troch zo šiestich a ³ 30 % zhoršenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií, ktoré zahŕňajú počet aktívnych kĺbov, obmedzenie hybnosti, celkové hodnotenie lekárom a pacientom/rodičom, funkčné hodnotenie a rýchlosť sedimentácie erytrocytov
(FW). Vzplanutie ochorenia sa definovalo ako ³ 30 % zhoršenie v troch zo šiestich JRA hlavných kritérií a zlepšenie v nie viac ako jednom zo šiestich JRA hlavných kritérií a minimálne dva aktívne kĺby.

V časti 1 tejto štúdie malo 51 zo 69 (74 %) pacientov dokázateľnú klinickú odpoveď, ktorí vstúpili do časti 2. V časti 2 opätovne vzplanulo ochorenie u 6 z 25 (24 %) pacientov, ktorí zostali na liečbe Enbrelom v porovnaní s 20 z 26 (77 %) pacientov, ktorí dostávali placebo (p = 0,007). Od začiatku časti 2 bol priemerný čas vzplanutia ³ 116 dní u pacientov užívajúcich Enbrel a 28 dní u pacientov dostávajúcich placebo. Z pacientov s dokázateľnou klinickou odpoveďou na 90. deň, ktorí po vstupe do časti 2 zostali na Enbrele, u niektorých pokračovalo zlepšovanie stavu od 3. do 7. mesiaca, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo k zlepšeniu nedošlo.

V nezaslepenom predĺžení štúdie zameranom na bezpečnosť pokračovalo 58 pediatrických pacientov z vyššie uvedenej štúdie (vo veku od 4 rokov v čase zaradenia) v užívaní Enbrelu do 10 rokov veku. Miery závažných nežiaducich účinkov a závažných infekcií sa pri dlhodobej expozícii nezvýšili.

Dlhodobá bezpečnosť monoterapie Enbrelom (n=103), kombinácie Enbrel plus metotrexát (n = 294), alebo monoterapie metotrexátom (n=197) sa stanovila pre obdobie do 3 rokov v registri 594 detí
s juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 do 18 rokov, z ktorých 39 bolo vo veku 2 až 3 roky.
Celkovo boli infekcie hlásené častejšie u pacientov liečených etanerceptom v porovnaní so samotným metotrexátom (3,8 vs. 2 %) a infekcie súvisiace s použitím etanerceptu mali závažnejší charakter.

V ďalšej nezaslepenej štúdii s jedným ramenom bolo 60 pacientov s rozšírenou oligoartritídou
(15 pacientov vo veku 2 až 4 roky, 23 pacientov vo veku 5 až 11 rokov a 22 pacientov vo veku 12 až
17 rokov), 38 pacientov s artritídou spojenou s entezitídou (12 až 17 rokov) a 29 pacientov
s psoriatickou artritídou (12 až 17 rokov) liečených Enbrelom v dávke 0,8 mg/kg (maximálne do
50 mg v jednotlivej dávke) podávaným týždenne počas 12 týždňov. Pri každom z podtypov JIA splnila väčšina pacientov kritériá ACR Pedi 30 a preukázala klinické zlepšenie v sekundárnych cieľových ukazovateľoch, ako je počet bolestivých kĺbov a celkové hodnotenie lekárom. Profil bezpečnosti bol zhodný s profilom pozorovaným v ďalších štúdiách JIA.

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou na zhodnotenie účinkov pokračujúcej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí neodpovedajú do 3 mesiacov od začiatku liečby Enbrelom. Navyše sa neuskutočnili štúdie na zhodnotenie účinkov prerušenia alebo zníženia odporúčanej dávky Enbrelu po jeho dlhodobom používaní u pacientov s JIA.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Účinnosť Enbrelu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 211 pediatrických pacientov vo veku od 4 do 17 rokov so stredne závažnou až
závažnou psoriázou s plakmi (definované podľa sPGA skóre ≥ 3, vrátane ≥ 10 % z BSA a PASI ≥ 12). Zaradení pacienti boli v minulosti liečení fototerapiou alebo systémovou liečbou alebo neboli
dostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou.

Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne do 50 mg) alebo placebo jedenkrát týždenne po dobu
12 týždňov. V 12. týždni malo pozitívnu odpoveď (napr. PASI 75) viac pacientov randomizovaných na Enbrel ako pacientov randomizovaných na placebo.

Výsledky štúdie pediatrickej psoriázy s plakmi v 12. týždni

Enbrel
0,8 mg/kg jedenkrát týždenne

Placebo

(N = 106) (N = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)

sPGA „čistý“ alebo „takmer čistý“, n (%) 56 (53 %)a 14 (13 %) Skratka: sPGA- statické globálne hodnotenie lekárom (static Physician Global Assessment) a. p < 0,0001 porovnané s placebom

Po 12 týždňovej dvojito zaslepenej fáze liečby dostávali všetci pacienti Enbrel 0,8 mg/kg (maximálne
do 50 mg) jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov. Odpovede pozorované počas otvorenej fázy štúdie boli podobné ako tie pozorované v dvojito zaslepenej fáze.

Počas randomizovaného vysadenia lieku sa u signifikantne väčšieho počtu pacientov rerandomizovaných na placebo objavil relaps ochorenia (strata odpovede PASI 75) v porovnaní s pacientmi rerandomizovanými na Enbrel. Pri pokračujúcej liečbe boli odpovede udržané až do
48 týždňov.

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Enbrelu v dávke 0,8 mg/kg (do 50 mg) jedenkrát týždenne sa hodnotila v otvorenej predĺženej časti štúdie u 181 pediatrických pacientov so psoriázou s plakmi, a to po 48 týždňoch spomínaných vyššie, až do 2 rokov. Dlhodobé skúsenosti s Enbrelom boli vo všeobecnosti porovnateľné s pôvodnou 48 týždňov trvajúcou štúdiou a nepreukázali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť Enbrelu sa posudzovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii. Štúdia hodnotila 234 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých zlyhala terapia najmenej jedným, ale nie viac ako štyrmi chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD). Dávky 10 mg alebo 25 mg Enbrelu alebo placeba sa podávali subkutánne dvakrát týždenne 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Výsledky tejto kontrolovanej štúdie boli vyjadrené v percentuálnom zlepšení reumatoidnej artritídy s použitím kritérií odpovede na terapiu podľa Americkej reumatologickej spoločnosti (ACR).

Odpovede ACR 20 a 50 boli vyššie u pacientov liečených Enbrelom v 3. a 6. mesiaci než u pacientov liečených placebom (ACR 20: Enbrel 62 % po 3 mesiacoch a 59 % po 6 mesiacoch, placebo 23 % po
3 mesiacoch a 11 % po 6 mesiacoch; ACR 50: Enbrel 41 % po 3 mesiacoch a 40 % po 6 mesiacoch,
placebo 8 % po 3 mesiacoch a 5 % po 6 mesiacoch; p < 0,01 pre Enbrel oproti placebu vo všetkých časových bodoch, ako pre odpoveď ACR 20, tak aj pre odpoveď ACR 50).

Približne 15 % osôb, ktoré dostávali Enbrel dosiahlo odpoveď ACR 70 v 3. mesiaci a v 6. mesiaci v porovnaní s menej ako 5 % osôb v skupine s placebom. Medzi pacientmi užívajúcimi Enbrel sa klinická odpoveď obvykle dosiahla počas 1 až 2 týždňov od začiatku terapie a takmer vždy do
3 mesiacov. Pozorovala sa odpoveď v závislosti na dávke; výsledky s dávkou 10 mg sa nachádzali na prechode medzi placebom a 25 mg. Enbrel bol výrazne lepší než placebo vo všetkých ACR kritériách,
rovnako ako aj v ďalších ukazovateľoch aktivity reumatoidnej artritídy, ktoré nie sú obsiahnuté v ACR
kritériách odpovede na terapiu, takým je napr. ranná stuhnutosť. Dotazník hodnotenia zdravia (Health
Assessment Questionnaire (HAQ), ktorý zahŕňa invaliditu, vitalitu, mentálne zdravie, celkový zdravotný stav a jednotlivé zložky zdravotného stavu asociované s artritídou bol počas štúdie vyplňovaný každé 3 mesiace. U pacientov liečených Enbrelom v porovnaní s kontrolami došlo v 3. a 6. mesiaci k zlepšeniu vo všetkých oblastiach HAQ.

Po prerušení liečby Enbrelom sa príznaky artritídy spravidla vrátili do jedného mesiaca. Na základe výsledkov z otvorených štúdií sa zistilo, že opätovné nasadenie liečby Enbrelom do 24 mesiacov od jej prerušenia malo za následok rovnako veľkú odpoveď ako u pacientov, ktorí Enbrel užívali bez prerušenia liečby. V otvorených, extenčných štúdiách sa u pacientov užívajúcich Enbrel bez
prerušenia pozorovalo, že stabilné odpovede pretrvávajú až do 10 rokov.

Účinnosť Enbrelu a metotrexátu sa porovnávala v randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii so slepými rádiografickými hodnoteniami ako primárnym koncovým bodom u 632 dospelých pacientov
s aktívnou reumatoidnou artritídou (< 3 roky trvanie), ktorí nikdy neboli liečení metotrexátom. Enbrel sa v dávke 10 mg alebo 25 mg podával subkutánne (s.c.) dvakrát do týždňa, po dobu až 24 mesiacov.
Dávky metotrexátu sa stupňovali od 7,5 mg týždenne, maximálne až do 20 mg týždenne, a to počas prvých 8 týždňov štúdie a pokračovalo sa v nich až do 24 mesiacov. Klinické zlepšenie vrátane
nástupu účinku do 2 týždňov bolo pri podávaní Enbrelu 25 mg podobné ako v predchádzajúcich štúdiách a pretrvalo až do 24 mesiacov. Pred liečbou na začiatku štúdie mali pacienti stredne závažný
stupeň invalidity s priemerným skóre HAQ 1,4 až 1,5. Liečba Enbrelom 25 mg viedla k významnému zlepšeniu po 12 mesiacoch, pričom 44 % pacientov dosiahlo normálne HAQ skóre (menej ako 0,5). Toto zlepšenie pretrvalo do 2. roku štúdie.

V tejto štúdii sa štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotilo rádiograficky a vyjadrovalo sa ako zmena v celkovom skóre ostrosti (CSO) a v jeho zložkách, v erozívnom skóre a v skóre zužovania medzikĺbneho priestoru (SZMP). Rtg snímky rúk/zápästí a nôh sa hodnotili pred liečbou a po 6, 12
a 24 mesiacoch liečby. 10 mg dávka Enbrelu mala trvale nižší účinok na štrukturálne poškodenie ako dávka 25 mg. Enbrel 25 mg bol signifikantne lepší ako metotrexát v erozívnom skóre, a to ako po 12,
tak i po 24 mesiacoch. Pri liečbe metotrexátom a Enbrelom neboli rozdiely v CSO a SZMP štatisticky
signifikantné Pozri výsledky na obrázku uvedenom nižšie.

Rádiografická progresia: Porovnanie Enbrelu a metotrexátu u pacientov a reumatoidnou artritídou trvajúcou do 3 rokov

2.5

12 Mesiace

2.5

2.2

24 Mesiace

2.0

2.0

1.5

1.0

0.5

1.3

0.8 0.9

0.4* 0.4 0.4

1.5

1.0

0.5

1.2 1.3

0.6*

0.9

0.6

0.0

T S S Erozívne skôre

0.0

JS N TS S Erozívne M T X skôre E n brel 25 mg

JSN

*p < 0.05

V ďalšej aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii sa porovnávala klinická účinnosť, bezpečnosť a rádiografická progresia u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení samotným Enbrelom (25 mg dvakrát týždenne) alebo samotným metotrexátom (7,5 až 20 mg týždenne, priemerná dávka 20 mg) alebo kombináciou Enbrelu a metotrexátu, pričom ich aplikácia začala súčasne; a to u 682 dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, trvajúcou
6 mesiacov až 20 rokov (v priemere 5 rokov), ktorí menej ako uspokojivo odpovedali na liečbu najmenej jedným ochorenie modifikujúcim antireumatikom (DMARD) okrem metotrexátu.

U pacientov liečených Enbrelom v kombinácii s metotrexátom boli signifikantne vyššie odpovede ACR 20, ACR 50 a ACR 70, ako i zlepšenia v skóre DAS a HAQ než u pacientov liečených iba jedným liekom, a to ako 24, tak i po 52 týždňoch (výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke). Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

Koncový bod Metotrexát Enbrel Enbrel + Metotrexát
(n=228) (n=223) (n=231)

Odpovede ACRa
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,f ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,f ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,f

DAS

Východzie skóreb 5,5 5,7 5,5
Skóre po 52 týždňochb 3,0 3,0 2,3†,f
Remisiac 14 % 18 % 37 %†,f

HAQ

Východzia hodnota 1,7 1,7 1,8
52. týždeň 1,0 1,1 0,8†,f

a: Pacienti, ktorí neukončili 12 mesiacov v štúdii, boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.
b: Hodnoty DAS sú priemery
c: Remisia je definovaná ako DAS < 1,6

3.0

2.5

2.80

Methotrexate
Enbrel

Enbrel + Methotrexate

2.0

1.68

1.5

1.0

1.12

0.5

0.52*

0.21*

0.32

0.0

-0.5

-0.54 †, f

-0.30 †

-0.23

†, f

-1.0

TSS Erozívne skôre JSN

p-hodnoty párových porovnávaní: * = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu oproti metotrexátu,
†= p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti metotrexátu a f = p < 0,05 pre porovnanie Enbrelu + metotrexátu oproti Enbrelu

Signifikantne lepšie výsledky Enbrelu v kombinácií s metotrexátom v porovnaní s monoterapiou
Enbrelom a monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.
Podobne, signifikantné výhody monoterapie Enbrelom v porovnaní s monoterapiou metotrexátom sa pozorovali aj po 24 mesiacoch.

V analýze, v ktorej boli všetci pacienti, ktorí vypadli zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu považovaní za pacientov s progresiou bolo percento pacientov bez progresie (zmena CSO £ 0,05) po 24 mesiacoch vyššie v skupine liečenej Enbrelom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so skupinou liečenou samotným Enbrelom a so skupinou liečenou samotným metotrexátom (62 %, 50 %, respektíve 36 %; p < 0,05). Rozdiel medzi samotným Enbrelom a samotným metotrexátom bol tiež signifikantný
(p < 0,05). Medzi pacientmi, ktorí ukončili plných 24 mesiacov liečby v štúdii bola miera bez progresie 78 %, 70 %, respektíve 61 %.

Bezpečnosť a účinnosť 50 mg Enbrelu (dve 25 mg subkutánne injekcie) podaného jedenkrát týždenne bola hodnotená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií u 420 pacientov s aktívnou RA.
V tejto štúdií 53 pacientov dostávalo placebo, 214 pacientov dostávalo 50 mg Enbrelu jedenkrát týždenne a 153 pacientov dostávalo 25 mg Enbrelu dvakrát týždenne. Profil bezpečnosti a účinnosti
dvoch liečebných režimov Enbrelu bol porovnateľný v ôsmom týždni v účinku na znaky a symptómy
RA; údaje v 16. týždni nepreukázali porovnateľnosť ( non inferioritu) medzi dvomi liečbami.

Dospelí pacienti so psoriázou s plakmi
Enbrel sa odporúča na použitie u pacientov podľa definície uvedenej v časti 4.1. Pacienti, u ktorých
„odpoveď zlyhala“ sa v cieľovej populácii definuje nedostatočnou odpoveďou (PASI < 50 alebo PGA nižší stupeň ako dobrá) alebo zhoršením ochorenia počas liečby alebo ak sa liečba jednou z troch dostupných systémových terapií podáva dostatočne dlho a v adekvátnej dávke, aby sa mohla zhodnotiť odpoveď.

Účinnosť Enbrelu oproti iným systémovým terapiám u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou (odpovedajúcou na inú systémovú terapiu) sa nehodnotila v priamych porovnávajúcich štúdiách Enbrelu s inými systémovými terapiami. Namiesto toho bola bezpečnosť a účinnosť Enbrelu hodnotená v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Primárny sledovaný parameter účinnosti vo všetkých štyroch štúdiách bol podiel pacientov v každej liečebnej skupine, ktorí dosiahli PASI 75 (to znamená najmenej 75-% zlepšenie Psoriatickej plochy
a Indexu závažnosti oproti východiskovému stavu) po 12 týždňoch.

Štúdia 1 bola štúdia II.fázy u pacientov s aktívnou ale klinicky stabilnou psoriázou s plakmi, ktorá postihovala > 10 % povrchu tela, ktorí mali ³ 18 rokov. Bolo randomizovaných 112 pacientov, ktorí dostávali 25 mg Enbrelu (n=75) alebo placebo (n=55) dvakrát do týždňa po dobu 24 týždňov.

Štúdia 2 hodnotila 652 pacientov s chronickou psoriázou s plakmi a mala tie isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 1 plus psoriatická plocha a index závažnosti (PASI) v skríningu minimálne 10.
Enbrel sa podával v dávkach 25 mg raz za týždeň, 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg dvakrát za
týždeň v trvaní 6 mesiacov. Počas prvých 12 týždňov dvojito zaslepenej periódy liečby pacienti dostávali placebo alebo jednu z troch uvedených dávok Enbrelu. Po 12. týždňoch liečby začali pacienti v skupine s placebom so zaslepenou liečbou Enbrelom (25 mg dvakrát do týždňa); pacienti v aktívne liečený skupinách pokračovali do 24. týždňa v dávke, na ktorú boli pôvodne randomizovaní.

Štúdia 3 hodnotila 583 pacientov a mala také isté zaraďovacie kritériá ako štúdia 2. Pacienti v tejto štúdii dostávali dávku 25 mg alebo 50 mg Enbrelu alebo placebo dvakrát do týždňa v trvaní
12 týždňov a potom dostali všetci pacienti Enbrel 25 mg dvakrát týždenne v otvorenej fáze počas
ďalších 24 týždňov.

Štúdia 4 hodnotila 142 pacientov a mala podobné vstupné kritériá ako štúdie 2 a 3. Pacienti dostávali v tejto štúdii dávku 50 mg Enbrelu alebo placebo jedenkrát týždenne v trvaní 12 týždňov a potom dostávali všetci pacienti Enbrel 50 mg v otvorenej fáze jedenkrát týždenne počas ďalších 12 týždňov.

V štúdii 1 bol v skupine liečenej Enbrelom signifikantne vyšší podiel pacientov s PASI 75 odpoveďou v týždni 12 (30 %) v porovnaní s placebo skupinou (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týždňoch dosiahlo 56 % pacientov v skupine liečenej Enbrelom PASI 75 v porovnaní s 5 % v skupine s placebom. Kľúčové výsledky štúdie 2, 3 a 4 sú uvedené nižšie.

Odpovede pacientov so psoriázou s plakmi v štúdiách 2, 3 a 4
------------------Štúdia 2--------------- ---------------Štúdia 3-------
------

---------------Štúdia 4-------------

----------Enbrel---------

--------Enbrel---
----

-------Enbrel------

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

25 mg
2x za týždeň

50 mg
2x za týždeň

Placebo

50 mg 1x za týždeň

50 mg
1x za týždeň

PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b, čistý alebo takmer
čistý 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
*p £ 0,0001 v porovnaní s placebom
a. V štúdiách 2 a 4 sa nerobili žiadne štatistické porovnania s placebom v týždni 24 pretože pôvodná placebo skupina začala dostávať Enbrel 25 mg dvakrát za týždeň alebo 50 mg jedenkrát za týždeň od týždňa 13 do
týždňa 24.
b. Globálne hodnotenie stavu dermatológom. Čistý alebo takmer čistý definovaný ako 0 alebo 1 na škále 0 až 5.

U pacientov trpiacich na psoriázu s plakmi, ktorí dostávali Enbrel boli signifikantné odpovede
v porovnaní s placebom zrejmé v čase prvej návštevy (2 týždne) a pretrvali počas 24 týždňov liečby.

Štúdia 2 mala aj obdobie prerušenia, počas ktorého sa u pacientov, ktorí dosiahli najmenej 50 %
zlepšenie PASI v týždni 24 zastavila liečba. Bez liečby sa u pacientov sledovalo znovu objavenie
ložísk (PASI ³150 % referenčnej hodnoty) a čas do nástupu relapsu (definovaného ako strata najmenej polovice zlepšenia dosiahnutého medzi baseline a týždňom 24). Počas obdobia prerušenia sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu 3 mesiace. Nebola pozorovaná opätovná erupcia, ani so psoriázou súvisiace závažné nežiaduce udalosti. Našli sa určité dôkazy podporujúce prospešnosť opakovanej liečby Enbrelom u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na liečbu.

V štúdii 3 väčšina pacientov (77 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na 50 mg dvakrát do týždňa a ich dávka sa znížila v týždni 12 na 25 mg dvakrát do týždňa, si udržala PASI 75 odpoveď až do týždňa 36. U pacientov, ktorí dostávali 25 mg dvakrát do týždňa počas celej štúdie pokračovalo zlepšovanie PASI 75 odpovede medzi týždňami 12 a 36.

V štúdii 4 mala skupina liečená Enbrelom vyšší podiel pacientov s PASI 75 v týždni 12 (38 %)
v porovnaní so skupinou liečenou placebom (2 %) (p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostávali počas štúdie 50 mg jedenkrát do týždňa sa účinnosť neustále zlepšovala a 71 % pacientov dosiahlo PASI
75 v týždni 24.

V dlhotrvajúcich (až do 34 mesiacov) otvorených štúdiách, v ktorých sa Enbrel podával bez prerušenia sa klinické odpovede zachovali a bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou pri krátkotrvajúcich štúdiách.

Analýza klinických údajov neukázala žiadne základné charakteristiky ochorenia, ktoré by mohli byť nápomocné pre lekárov pri výbere najvhodnejšieho dávkovania (intermitentného alebo kontinuálneho). Preto výber intermitentnej alebo kontinuálnej liečby má byť založený na posúdení lekára a na individuálnych potrebách pacienta.

Protilátky proti Enbrelu
Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky
a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.

U osôb liečených schválenými dávkami etanerceptu v klinických štúdiách trvajúcich až po dobu
12 mesiacov bol kumulatívny výskyt anti-etanerceptových protilátok približne 6 % u pacientov s reumatoidnou artritídou, 7,5 % u osôb so psoriatickou artritídou, 2 % u osôb s ankylozujúcou
spondylitídou, 7 % u osôb so psoriázou, 9,7 % osôb s pediatrickou psoriázou a 3 % u osôb s juvenilnou idiopatickou artritídou.

Percento osôb, u ktorých sa vytvorili protilátky na etanercept v dlhodobých štúdiách (až do 3,5 roka), časom vzrastalo podľa očakávania. Avšak kvôli ich dočasnému charakteru bola incidencia protilátok pozorovaná v každom okamihu hodnotenia zväčša menšia ako 7 % u osôb s reumatoidnou artritídou
a u osôb so psoriázou.

V dlhodobej psoriatickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali 50 mg dvakrát týždenne po dobu
96 týždňov dosiahla incidencia protilátok hodnotená pri každej návšteve najviac približne 9 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny etanerceptu boli stanovené ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metódou, ktorá umožňuje detekovať ELISA-reaktívne degradačné produkty, rovnako ako aj materskú látku.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
Aj keď po podaní rádioaktívne značeného etanerceptu pacientom a dobrovoľníkom dochádza
k vylučovaniu rádioaktivity močom, neboli zaznamenané zvýšené kocentrácie etanerceptu u pacientov s akútnym renálnym zlyhaním. Poškodenie obličiek nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s akútnym hepatálnym zlyhaním sa nepozorovali zvýšené koncentrácie etanerceptu. Prítomnosť hepatálneho poškodenia nevyžaduje zmenu v dávkovaní.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou
V štúdii použitia Enbrelu pri polyartikulárnom priebehu juvenilnej idiopatickej artritídy sa 69
pacientom (vo veku 4 až 17 rokov) podával Enbrel v dávke 0,4 mg/kg dvakrát týždenne počas troch mesiacov. Profily plazmatických koncentrácií boli podobné ako u dospelých pacientov s reumatoidnou
artritídou. Najmladšie deti (vo veku 4 rokov) mali redukovaný klírens (zvýšený klírens po prepočítaní
na hmotnosť) v porovnaní so staršími deťmi (vo veku 12 rokov) a dospelými. Simulácia dávkovania poukazuje na to, že kým staršie deti (vo veku 10 až 17 rokov) budú mať plazmatické hladiny podobné dospelým, u mladších detí budú hladiny značne nižšie.

Pediatrickí pacienti so psoriázou s plakmi
Pacientom s pediatrickou psoriázou s plakmi (vo veku 4 až 17 rokov) sa podávali dávky 0,8 mg/kg (maximálne v dávke do 50 mg na týždeň) etanerceptu jedenkrát týždenne po dobu až 48 týždňov. Priemerná minimálna rovnovážna koncentrácia v sére bola v rozmedzí od 1,6 až 2,1 mcg/ml v týždni
12, 24 a 48. Tieto priemerné koncentrácie u pacientov s pediatrickou psoriázou s plakmi boli podobné ako koncentrácie pozorované u pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (liečených
dávkou 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týždenne, maximálne v dávke do 50 mg na týždeň). Tieto priemerné koncentrácie boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov so psoriázou
s plakmi liečených dávkou 25 mg etanerceptu dvakrát týždenne.

Dospelí

Absorpcia
Etanercept sa pomaly absorbuje z miesta podania subkutánnej injekcie, maximálnu koncentráciu dosahuje približne 48 hodín po podaní jednotlivej dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 76 %.
Pri podávaní dvakrát týždenne sa očakáva, že ustálené koncentrácie budú približne dvakrát vyššie, ako tie namerané po jednotlivých dávkach. Po subkutánnom podaní jednej 25 mg dávky Enbrelu bola priemerná maximálna koncentrácia v plazme zdravých dobrovoľníkov 1,65 ± 0,66 µg/ml a plocha pod
krivkou (AUC) bola 235 ± 96,6 µg•h/ml. Priemerné plazmatické koncentrácie u
stabilizovaných liečených RA pacientov boli Cmax 2,4 mg/l vs 2,6mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1,4mg/l
a parciálne AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l pre Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne (n=21) vs Enbrel
25 mg dvakrát týždenne (n=16). V otvorenej jednodávkovej skríženej štúdii s dvomi druhmi liečby u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že etanercept podávaný ako jedna 50 mg/ml injekcia je
bioekvivalentný dvom súčasne podaným 25 mg/ml injekciám.

V populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou boli AUCs rovnovážneho stavu etanerceptu 466 µg•h/ml a 474 µg•h/ml pre Enbrel 50 mg jedenkrát týždenne (N=154), respektíve 25 mg dvakrát týždenne (N=148).

Distribúcia
Na vyjadrenie závislosti koncentrácie od času je pre etanercept potrebná biexponenciálna krivka. Stredný distribučný objem etanerceptu je 7,6 l, zatiaľ čo distribučný objem v ustálenom stave je 10,4 l.

Eliminácia
Etanercept sa z tela vylučuje pomaly. Polčas je dlhý, asi 70 hodín. Klírens je približne 0,066 l/h
u pacientov s reumatoidnou artritídou, čo je o niečo nižšia hodnota než 0,11 l/h, ktorá sa pozorovala u zdravých dobrovoľníkov. Farmakokinetika Enbrelu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a psoriázou s plakmi je podobná.
Nie je nijaký zjavný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami.

Linearita
Dávková distribúcia nebola formálne vyhodnotená, ale v rámci dávkového rozmedzia sa nezistila saturácia klírensu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s Enbrelom sa nepreukázala žiadna dávku limitujúca alebo orgánovo špecifická toxicita. Na základe série in vitro a in vivo štúdií nie je Enbrel považovaný za genotoxický. Štúdie karcinogénnosti a štandardné hodnotenia fertility a postnatálnej toxicity Enbrelu neboli uskutočnené kvôli tvorbe neutralizujúcich protilátok u hlodavcov.

Enbrel nespôsobil úmrtnosť alebo nápadné známky toxicity u myší a potkanov po podaní jednotlivej dávky 2000 mg/kg subkutánne alebo po jednorazovej intravenóznej dávke 1000 mg/kg. Enbrel nevyvolal dávku-limitujúcu alebo orgánovo špecifickú toxicitu u opíc rodu Cynomolgus ani vtedy, ak sa im dvakrát týždenne počas 4 alebo 26 po sebe nasledujúcich týždňoch aplikovala subkutánne dávka (15 mg/kg), ktorá mala za následok 27-násobne vyššiu plazmatickú koncentráciu liečiva na základe AUC, než bola dosiahnutá u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
manitol (E421) sacharóza trometamol

Rozpúšťadlo voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný roztok má použiť okamžite. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po rekonštitúcii preukázala po dobu 6 hodín pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Enbrel sa môže uchovávať pri teplote maximálne do 25 °C jedenkrát počas obdobia do 4 týždňov; po tomto období sa nemá opätovne uchovávať v chladničke. Enbrel sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do štyroch týždňov po vybratí z chladničky.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Injekčná liekovka z číreho skla (4 ml, sklo typu I.) s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom
a plastovým krytom flip-off. Enbrel sa dodáva s naplnenými injekčnými striekačkami. Injekčné striekačky sú zo skla typu I.

Vonkajší obal obsahuje 4 injekčné liekovky Enbrelu, 4 naplnené injekčné striekačky s vodou na injekciu, 4 ihly, 4 adaptéry a 8 alkoholových tampónov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokynynapoužitieazaobchádzaniesliekom
Enbrel sa pred použitím rekonštituuje pomocou 1 ml vody na injekciu a podáva sa podkožnou injekciou. Roztok musí byť číry a bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý, bez hrudiek, vločiek alebo častíc. V injekčnej liekovke môže ostať trochu bielej peny, čo je normálne. Ak sa v injekčnej liekovke do 10 minút nerozpustí všetok prášok, Enbrel sa nemá použiť. V tomto prípade, začnite znova s novou injekčnou liekovkou.

Podrobné pokyny na prípravu a podanie rekonštituovanej injekčnej liekovky Enbrelu sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa, časť 7, „Pokyny na prípravu a podanie injekcie Enbrelu“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent, CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/126/022

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. februára 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
ENBREL 10 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK PRE PEDIATRICKÉ POUŽITIE plv iol 4x10 mg +4x1 ml solv. (liek.inj.skl.+striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	136,82	136,82	0,00
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 4x0,5 ml/25 mg (striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	278,95	252,03	26,92
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 8x0,5 ml/25 mg (striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 24x0,5 ml/25 mg (striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 12x0,5 ml/25 mg (striek.inj.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 8x0,5 ml/25 mg (striek.inj.napl.skl. v napl.pere MYCLIC)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 24x0,5 ml/25 mg (striek.inj.napl.skl. v napl.pere MYCLIC)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NÁPLNI DO DÁVKOVACIEHO ZARIADENIA sol inj 4x0,5 ml/25 mg (náplň do dávk.zar.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NÁPLNI DO DÁVKOVACIEHO ZARIADENIA sol inj 8x0,5 ml/25 mg (náplň do dávk.zar.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NÁPLNI DO DÁVKOVACIEHO ZARIADENIA sol inj 24x0,5 ml/25 mg (náplň do dávk.zar.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 4x25 mg + 4x1 ml solv. (liek.inj.skl.+striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	304,21	252,03	52,18
ENBREL 25 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 8x25 mg + 8x1 ml solv. (liek.inj.skl.+striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 24x25 mg + 24x1 ml solv. (liek.inj.skl.+striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 25 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 4x25 mg (liek.inj.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 2x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 4x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	603,17	409,69	193,48
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 12x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 4x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl. v napl.pere MYCLIC)	L04AB01Etanercept	Rx	O	603,17	409,69	193,48
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 2x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl. v napl.pere MYCLIC)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 12x1 ml/50 mg (striek.inj.napl.skl. v napl.pere MYCLIC)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NÁPLNI DO DÁVKOVACIEHO ZARIADENIA sol inj 2x1 ml/50 mg (náplň do dávk.zar.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NÁPLNI DO DÁVKOVACIEHO ZARIADENIA sol inj 4x1 ml/50 mg (náplň do dávk.zar.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a
ENBREL 50 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NÁPLNI DO DÁVKOVACIEHO ZARIADENIA sol inj 12x1 ml/50 mg (náplň do dávk.zar.)	L04AB01Etanercept	Rx	O	n/a	n/a	n/a