ENAP HL tbl 30x10 mg/12,5 mg (blis.Al/OPA/Al/PVC)

ásledky sú zriedkavé a prechodné. Dá sa im predísť prerušením diuretickej liečby pred začatím liečby Enapom H alebo Enapom HL, ak je to možné.
Ak sa hypotenzia prejaví, pacient sa umiestni do ležiacej polohy s nižšie položenou hlavou a jeho plazmatický objem, ak je to potrebné, sa musí upraviť infúziou fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou na pokračovanie liečby. Po úprave krvného tlaku a objemu plazmy pacienti zvyčajne dobre tolerujú ďalšiu dávku.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens keatinínu od 30 do 80 ml/min). U pacientov, užívajúcich hydrochlorotiazid sa môže vyvinúť azotémia. Účinok akumulácie lieku sa môže prejaviť u niektorých pacientov s poškodením funkcie obličiek. Preto sa vždy musia monitorovať renálne funkcie pred liečbou a počas nej. Ak je potrebné, liečba sa môže zmeniť na kombináciu enalaprilu a hydrochlorotiazidu s nižším obsahom hydrochlorotiazidu (Enap HL) alebo sa kombinovaná liečba enalaprilom a hydrochloroziazidom preruší.
Liečba Enapom H alebo Enapom HL sa neodporúča pre pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo solitárnej obličky, pretože môže viesť k excesívnej exacerbácii renálnej funkcie alebo dokonca k renálnemu zlyhaniu (účinok enalaprilu). Preto sa musia vždy sledovať renálne funkcie pred liečbou a počas nej.
Renovaskulárna hypertenzia sa má liečiť iba skúsenými odborníkmi.
Opatrnosť sa odporúča taktiež u pacientov s ťažkou ischemickou chorobou srdca, ťažkým cerebrovaskulárnym ochorením, ťažkou stenózou aorty alebo inou stenózou vo výtokovom trakte ľavej komory, generalizovanou aterosklerózou a u starých pacientov pre riziko hypotenzie a zhoršenej krvnej perfúzii srdca, mozgu a obličiek.
Počas liečby musia byť pravidelne monitorované hladiny elektrolytov v sére pre ich možnú nerovnováhu a v tom prípade je potrebné zabezpečiť potrebné opatrenia. Stanovenie hladín elektrolytov v sére je nutné u pacientov s dlhodobými a ťažkými hnačkami, dlhodobým vracaním a tých, ktorí dostávajú infúzie.
Pacienti liečení Enapom H alebo Enapom HL musia byť sledovaní pre možné klinické príznaky nerovnováhy elektrolytov ako sú suché ústa, smäd, slabosť, únava, zmätenosť, letargia, agitácia, bolesti svalov a kŕče (hlavne v hlave), hypotenzia, tachykardia, oligúria a poruchy trávenia (nevoľnosť, vracanie).
Enap H a Enap HL musia s opatrnosťou užívať pacienti s poškodením funkcie pečene alebo progresiou pečeňového ochorenia, pretože hydrochlorotiazid môže viesť k hepatálnej kóme už pri malých zmenách elektrolytickej rovnováhy.
Počas liečby Enapom H alebo Enapom HL sa môže objaviť hypomagneziémia a výnimočne mierna hyperkalciémia ako výsledok zvýšeného vylučovania magnézia močom a zníženého vylučovania kalcia spôsobené hydrochlorotiazidom. Výrazné zvýšenie hladín kalcia v sére môže byť príznakom skrytého hyperparatyreoidizmu.
U niektorých pacientov sa môže objaviť hyperurikémia alebo zhoršenie dny ako výsledok účinku hydrochlorotiazidu. Ak sa hladiny urátov v sére zvýšia, liečbu treba prerušiť. Môže sa v nej pokračovať po normalizovaní hladín, ale treba ich kontrolovať vhodnými laboratórnymi testami.
Opatrnosť je potrebná u všetkých pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, pretože hydrochlorotiazid môže oslabiť a enalapril zosilniť ich účinok. Preto pacienti s diabetom musia byť častejšie kontrolovaní a odporúča sa úprava dávky antidiabetík.
Ak sa prejaví angioedém tváre a krku, zvyčajne je dostačujúce prerušiť liečbu a podať antihistaminiká. V ťažších prípadoch (edém jazyka, hlasiviek a hrtanu), angioedém sa lieči adrenalínom a udržujú sa priechodné dýchacie cesty (intubáciou alebo laryngotómiou).
Antihypertenzný účinok Enapu H a Enapu HL sa môže zosilniť po sympatektómii.
Pre zvýšené riziko anafylaktickej reakcie sa nesmie podávať Enap H a Enap HL pacientom hemodialyzovaným na polyakrylových membránach, podstupujúcim aferézu
s dextransulfátom a bezprostredne po desenzibilizácii proti osiemu alebo včeliemu jedu.
Počas liečby Enapom H alebo Enapom HL sa môžu objaviť hypersenzitívne reakcie u pacientov s alergiou alebo astmou v anamnéze alebo bez nej. Bola hlásená exacerbácia systémového lupus erythematosus.
Počas liečby ACE inhibítormi bolo hlásených niekoľko málo prípadov akútneho pečeňového poškodenia so žltačkou, fulminantná hepatálna nekróza a (zriedkavo) s fatálnym vyústením. Príčina týchto syndrómov nebola kompletne objasnená. Ak sa vyskytne žltačka alebo zvýšenie aktivity hepatálnych enzýmov počas liečby, liečba sa musí okamžite prerušiť a pacient musí byť prísne sledovaný alebo liečený v prípade potreby.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, užívajúcich sulfónamidy alebo perorálne antidiabetiká zo skupiny sulfonylurey (možná skrížená hypersenzitivita).
V literatúre sa vyskytli prípady ťažkej neutropénie a agranulocytózy, pri ktorých nebol vylúčený možný vzťah s enalaprilom. Počas liečby sa preto odporúča pravidelné sledovanie počtu leukocytov, predovšetkým u pacientov s ochorením spojivového tkaniva a obličiek.
U pacientov podstupujúcich operačné chirurgické výkony a u pacientov, ktorým sú podávané hypotenzíva počas anestézie môže enalapril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne až po kompenzačné uvoľnenie renínu. Ak lekár zistí hypotenziu spôsobenú týmto mechanizmom, môže sa upraviť zvýšením množstva cirkulujúcej tekutiny.
Počas liečby sa musia sledovať sérové koncentrácie elektrolytov, glukózy, urey a kreatinínu, aktivity transamináz a prítomnosť bielkovín v moči.
Gravidita: ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak sa už gravidita diagnostikuje, liečba ACE inhibítormi má byt okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim (pozri časti 4.3 a 4.6).
Enap H a Enap HL sa nepoužívajú u detí.
Enap H a Enap HL obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie iných antihypertenzív, barbiturátov, tricyklických antidepresív, fenotiazínov a narkotík ako aj alkoholu, potencuje antihypertenzný účinok Enapu H alebo Enapu HL.
Analgetiká a nesteroidové protizápalové lieky alebo väčšie množstvo soli v diéte a súčasná liečba cholestyramínom alebo cholestipolom redukujú účinok Enapu H alebo Enapu HL.
Súčasné užívanie Enapu H alebo Enapu HL a lítia môže viesť k lítiovej intoxikácii, pretože enalapril a hydrochlorotiazid redukujú vylučovanie lítia. Musí sa kontrolovať sérová hladina lítia počas liečby a podľa toho upraviť dávky. Ak je to možné, je lepšie sa vyhnúť súčasnému podávaniu Enapu H alebo Enapu HL a lítia.
Súčasné užívanie Enapu H alebo Enapu HL s nesteroidovými protizápalovými liekmi a analgetikami (pre inhibíciu syntézy prostaglandínov) môže redukovať účinok enalaprilu a zvýšiť riziko exacerbácie renálneho a/alebo srdcového zlyhania. U niektorých pacientov sa môže redukovať diuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu pre súčasnú liečbu Enapom H alebo Enapom HL a nesteroidovými protizápalovými liekmi. Preto musia byť pacienti prísne sledovaní. Súčasná liečba s kálium šetriacimi liečivami (spironolaktónom, amiloridom, triamterénom) alebo káliom môže spôsobiť hyperkaliémiu.
Súčasné podávanie alopurinolu, cytostatík, imunosupresív alebo systémových kortikosteroidov môže viesť k leukopénii, anémii alebo pancytopénii, preto sa odporúča pravidelné sledovanie krvného obrazu.
Bolo hlásené akútne renálne zlyhanie po transplantácii obličiek u dvoch pacientov, ktorí súčasne dostávali enalapril a cyklosporín. Predpokladá sa, že akútne renálne zlyhanie vyplývalo zo zníženého prekrvenia obličky, spôsobeného cyklosporínom a pre zníženú glomerulárnu filtráciu spôsobenú enalaprilom. Preto sa odporúča opatrnosť pri súčasnom podávaní enalaprilu a cyklosporínu.
Súčasné podávanie sulfónamidov alebo perorálnych antidiabetík zo skupiny sulfonylurey môžu spôsobiť hypersenzitívnu reakciu (možná je skrížená hypersenzitivita).
Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní s digoxínom. Možná hypovolémia, indukovaná hydrochlorotiazidom, hypokaliémia a hypomagneziémia môžu zvýšiť toxicitu digoxínu.
Súčasné podávanie kortikosteroidov zvyšuje riziko hypokaliémie.
Počas súčasného užívania Enapu H alebo Enapu HL s teofylínom, môže enalapril skrátiť polčas teofylínu.
Počas súčasného užívania Enapu H alebo Enapu HL s cimetidínom sa môže predĺžiť polčas enalaprilu. Riziko hypotenzie sa zvyšuje počas celkovej anestézii alebo podávania nedepolarizujúcich svalových relaxancií (napr. tubokurarín).
Liečba Enapom H alebo Enapom HL sa musí prerušiť pred vykonaním vyšetrení na funkciu paratyreoidey.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4).
Podávanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi má byť okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim.
O expozícii ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môžu indukovať u ľudí fetotoxicitu (pokles renálnych funkcií, oligohydramnión, oneskorenie lebečnej osifikácie) a novorodeneckú toxicitu (obličkové zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).
Ak sa expozícia ACE inhibítorom vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byt prísne sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Obmedzené farmakokinetické dáta poukazujú na veľmi nízku koncentráciu v materskom mlieku (pozri časť 5.2). Aj keď sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky nevýznamné, používanie Enapu H alebo Enapu HL sa neodporúča počas dojčenia predčasne narodených detí a v prvých týždňoch po narodení z dôvodu hypotetického rizika vplyvu na kardiovaskulárny systém a obličky a pre nedostatok klinických skúseností. V prípade starších detí sa môže zvažovať podávanie Enapu H alebo Enapu HL dojčiacim matkám, ak je táto liečba pre matku nevyhnutná a dieťa je sledované z dôvodu možného výskytu nežiaducich účinkov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Enap H a Enap HL neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Čiastočne, najmä na začiatku liečby, môže liek vyvolať výrazné zníženie krvného tlaku a únavu u niektorých pacientov, preto môže dôjsť k nepriamemu a prechodnému ovplyvneniu schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Ak sa začína liečba, pacienta treba upozorniť, aby sa vyhol vedeniu motorových vozidiel, obsluhe strojov alebo iným aktivitám, ktoré si vyžadujú schopnosť sústrediť sa, pokiaľ sa odozva na liečbu neustáli.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú obyčajne mierne a prechodné a iba zriedkavo si vyžadujú prerušenie liečby. Môžu sa vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky: neproduktívny kašeľ, katarálne príznaky, závrat, točenie hlavy, bolesti hlavy, únava, slabosť a svalové kŕče, zriedkavejšie hypotenzia, ortostatická hypotenzia, vracanie, hnačka, kožná vyrážka a fotosenzitivita, zriedkavo angioedém, anémia, trombocytopénia, leukopénia a agranulocytóza, hepatálna, pankreatická alebo renálna dysfunkcia a exacerbácia dny.
Zoznam nežiaducich účinkov zaradených podľa jednotlivých systémov:

• Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: asténia, anafylaktoidné a hypersenzitívne reakcie (angioedém, purpura, fotosenzitivita, urtikária, nekrotizujúca angitída, teplota, respiračný distress vrátane pneumónie a pľúcneho edému, poruchy čuchu, anafylaktické reakcie).
• Poruchy srdca a srdcovej činnosti: palpitácie, rôzne poruchy srdcového rytmu, hypotenzia, ortostatická hypotenzia, zastavenie srdca, infarkt myokardu, cerebrovaskulárna porážka, angina pectoris.
• Poruchy ciev: Raynaudov fenomén.
• Poruchy gastrointestinálneho traktu: suchosť v ústach, glositída, stomatitída, zápal slinnej žľazy, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha, bolesť v epigastriu, kŕče brucha, ileus, pankreatitída, meléna, poruchy chuti.
• Poruchy pečene a žlčových ciest: poškodenie pečene, hepatitída, žltačka.
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia: rinitída, sinusitída, faryngitída, chrapľavosť, bronchospazmus, astma, pneumónia, pulmonálna infiltrácia, eozinofílna pneumónia, pľúcna embólia, infarkt pľúc, pľúcny edém.
• Poruchy obličiek a močových ciest: oligúria, lumbalgia, zlyhania obličiek, renálne dysfunkcie, intersticiálna nefritída.
• Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: gynekomastia, impotencia.
• Poruchy kože a podkožného tkaniva: urtikária, pruritus, flush, svrbenie, pemfigus, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, herpes zoster, alopécia, fotosenzitivita.
• Poruchy oka: neostré videnie, konjunktivitída, suchá konjunktivitída, slzenie, xantopsia.
• Poruchy ucha a labyrintu: tinnitus,
• Poruchy nervového systému: ataxia, somnolencia, insomnia, periférna neuropatia (parestézia, dyzestézia).
• Psychické poruchy: depresie, zmätenosť, nepokoj, nervozita.
• Laboratórne a funkčné vyšetrenia: hypokaliémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia, hyperkalciémia, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hyperglykémia, glykozúria, hyperurikémia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, zvýšenie hepatálnych enzýmov, hyperbilirubinémia, leukocytóza, eozinofília, neutropénia, leukopénia, agranulocytóza, anémia, hypoglobulinémia, pancytopénia.

Iné: v literatúre sa vyskytol syndróm podobný lupus erytematosus (zvýšená teplota, myalgia a artralgia, serozitída, vaskulitída, zrýchlená sedimentácia, leukocytóza a eozinofília, fotosenzitivita, kožná vyrážka, pozitívne ANA).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlavným príznakom predávkovania je hypotenzia. Ak sa vyskytne hypotenzia, uložte pacienta do ležiacej polohy na nízkom vankúši. V ťažších prípadoch sa môže podať infúzia fyziologického roztoku.
Najčastejšími príznakmi intoxikácie je zvýšená diuréza, ťažká hypotenzia s bradykardiou alebo inými poruchami srdcového rytmu, kŕče, paréza, paralytický ileus, poruchy vedomia (tiež kóma), renálne zlyhanie, zníženie hladín elektrolytov v sére a porucha acidobázickej rovnováhy.
V prípade požitia väčšieho množstva tabliet sa odporúča okamžitý výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia a laxatív. Liečba je symptomatická. Hypotenzia sa lieči podaním infúzie fyziologického roztoku. Je potrebné sledovanie krvného tlaku, pulzu, respirácie, sérových hladín urey, kreatinínu, elektrolytov a diurézy.
V ťažkých prípadoch sa toxické množstvo enalaprilu a/alebo enalaprilátu môže odstrániť z krvného obehu hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, ATC kód: C09BA02

Enap H a Enap HL sú kombináciou inhibítoru angiotenzín konvertujúceho enzýmu (enalapriliummaleátu) a diuretika (hydrochlorotiazidu).
Enalapril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu. V tele sa rýchlo metabolizuje na enalaprilát, ktorý je účinným inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Hlavnými účinkami inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu sú: redukcia koncentrácie angiotenzínu II a aldosterónu v krvnej cirkulácii, inhibícia aktivity tkanivového angiotenzínu II, zvýšené uvoľnovanie renínu, stimulácia vasodepresorického systému kalikrein‑kinín, supresia sympatiku, a zvýšené uvoľňovanie prostaglandínov a relaxačného faktoru z endotelu ciev. Antihypertenzný a hemodynamický účinok enalaprilu zahŕňa: dilatáciu rezistentných ciev a redukciu systémovej periférnej rezistencie, čo postupne redukuje krvný tlak. Srdcový pulz a minútový objem zvyčajne zostávajú nezmenené.
Enalapril redukuje preload a afterload, čiže uvoľňuje komoru, znižuje ventrikulárnu hypertrofiu, expanziu kolagénu a predchádza poškodeniu myokardiálnych buniek. Redukciou srdcovej frekvencie a odľahčením srdca (pri kongestívnom srdcovom zlyhaní) zlepšuje koronárnu hemodynamiku, redukuje spotrebu kyslíka v myokardiálnych bunkách, čo ďalej znižuje vnímavosť srdca na ischémiu a redukuje frekvenciu a nebezpečenstvo ventrikulárnych arytmií. Maximálny účinok enalaprilu sa prejaví po 6 až 8 hodinách. Účinok enalaprilu zvyčajne pretrváva do 24 hodín, čo umožňuje dávkovanie jeden alebo dvakrát denne.
Hydrochlorotiazid je diuretikum. Tiazidové diuretiká inhibujú najmä dilučnú schopnosť obličiek v distálnych tubuloch, čím bránia reabsorpcii Na⁺ a Cl^- v tejto časti nefrónu. Takže zvyšujú vylučovanie sodíka, draslíka, chlóru a vody.
Na začiatku liečby hydrochlorotiazidom, objem tekutiny v cievach sa zníži pre zvýšené vylučovanie vody a soli, čo má za následok zníženie krvného tlaku a zníženie minútového objemu srdca. Ako odozva na zníženie krvného tlaku a zníženie minútového objemu srdca, tekutina sa premiestni z intersticiálneho priestoru do intravaskulárneho kompártmentu, preto sa objem tekutiny v cievach a minútový objem srdca normalizujú za 3 až 4 mesiace. S pokračovaním užívania sa zníži periférna cievna rezistencia a dosiahne nižšie hladiny ako pred liečbou. Mechanizmus tohto fenoménu nie je úplne objasnený.
Pacienti s miernou hypertenziou a normálnou funkciou obličiek odpovedajú na liečbu tiazidmi tak dobre, ako na liečbu kľučkovými diuretikami, alebo aj lepšie. Hypotenzívna odpoveď sa objaví postupne a nie je závislá na sérovej koncentrácii liečiva. Nástup diuretického účinku sa zvyčajne pozoruje 2 hodiny po podaní hydrochlorotiazidu, dosahuje vrchol po 3 až 4 hodinách. Účinok pretrváva 6 až 12 hodín. Hypotenzný účnok sa pozoruje po 3 až 4 dňoch liečby a vrchol dosahuje po 3 až 4 týždňov. Antihypertenzný účinok pretrváva až 7 dní po prerušení liečby. Mierny úbytok soli zvyšuje účinok diuretika a redukuje riziko hypokaliémie. Výskyt nežiaducich účinkov počas liečby tiazidovými diuretikami je závislý od dávky, preto mierne a stredne závažná arteriálna hypertenzia je dnes liečená nižšími dávkami tiazidových diuretík, ako v minulosti.
Kombinácia enalapril/hydrochlorotiazid
Na začiatku liečby hydrochlorotiazidom je objem tekutiny v krvných cievach znížený pre zvýšené vylučovanie vody a soli, čo vedie k redukcii krvného tlaku a zmenšeniu srdcového výdaju.
Aktivuje sa systém renín-angiotenzín-aldosterón kvôli hyponatriémii a zníženiu objemu telesnej tekutiny. Reaktívny vzostup koncentrácie angiotenzínu II čiastočne limituje pokles krvného tlaku, ktorý by sa inak prejavil. V dôsledku predchádzajúcej liečby je hypotenzný účinok hydrochlorotiazidu založený na poklese periférnej cievnej rezistencie, ktorá sa dosiahne pri hladine nižšej, ako pred liečbou.
Výsledkom aktivácie renínového-angiotenzínového-aldosterónoveho systému sú metabolické vplyvy na plazmatické elekrolyty, kyselinu močovú, glukózu a lipidy, čo taktiež čiastočne neutralizuje účinky antihypertenznej liečby. Aj keď sú tiazidy účinné na zníženie krvného tlaku, neredukujú štrukturálne zmeny na srdci a vaskulárnom systéme. Aj keď liečba tiazidmi redukuje výskyt cerebrovaskulárnych príhod, tiazidy nemajú preventívny účinok na rozvoj ľavokomorovej hypertrofie a koronárnych srdcových ochorení. Podľa niektorých štúdií tiazidové diuretiká môžu obnoviť diastolickú ventrikulárnu funkciu a myokardiálnu ischémiu a zvýšiť výskyt náhlej kardiálnej smrti.
Enalapril má antihypertenzný účinok – inhibuje renínový-angiotenzínový-aldosterónový systém, t.j. produkciu angiotenzínu II a jeho účinok. Naviac, redukuje vylučovanie aldosterónu a potencuje účinok bradykinínu a uvoľňuje prostaglandín. Preto má často aj prirodzený diuretický účinok, čím môže zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu. '
Enalapril redukuje preload a afterload, čím odľahčí komoru, redukuje komorú hypertrofiou, expanziu kolagénu a predchádza poškodeniu myokardovej bunky. Ako výsledok poklesu tepovej frekvencie a odľahčenie srdca (pri kongestívnom srdcovom zlyhaní) sa zlepšuje koronárna hemodynamika a redukuje sa konzumpcia kyslíka v bunkách myokardu. Takto sa znižuje pravdepodobnosť ischemického poškodenia srdca a taktiež aj výskyt nebezpečných srdcových arytmií. Má priaznivý účinok na cerebrálnu cirkuláciu u pacientov s hypertenziou a chronickými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Bráni poškodeniu glomerulárneho mezangia a rozvoju glomerulosklerózy, chráni a zlepšuje renálne funkcie a spomaľuje rozvoj chronických progresívnych renálnych ochorení aj u pacientov, u ktorých sa ešte neprejavila hypertenzia.
Je známe, že antihypertenzný účinok inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu je silnejší u pacientov s hyponatriémiou, hypovolémiou a zvýšenou renínovou aktivitou, nakoľko je účinok diuretík nezávislý od pacientovej hladiny renínu. Preto súčasné podávanie enalaprilu a hydrochlorotiazidu má aditívny antihypertenzný účinok.
Naviac enalapril predchádza alebo tlmí metabolický účinok diuretickej liečby a má priaznivý vplyv na štrukturálne zmeny v srdcovom a vaskulárnou systéme.
Súčasné podávanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu a hydrochlorotiazidu je preto opodstatnené, ak každý z liekov podaný jednotlivo nie je dostatočne účinný. Toto súčasné podávanie má možný a lepší terapeutický účinok pri nižších dávkach enalaprilu a hydrochlorotiazidu s menším výskytom nežiaducich účinkov.
Antihypertenzný účinok kombinácie zvyčajne trvá do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Enalapril sa rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. 60 % lieku sa absorbuje. Absorpcia enalaprilu nezávisí od príjmu potravy. Maximálnu sérovú koncentráciu dosahuje do 1 hodiny, koncentrácia rapídne klesne po 4 hodinách. V pečeni sa metabolizuje na aktívnu formu enalaprilát. Vylučuje sa močom (60 %) a stolicou (33 %) väčšinou ako enalaprilát.
Enalaprilát sa distribuuje skoro do väčšiny telesných tkanív, predovšetkým do pľúc, obličiek a krvných ciev, ale nie sú dôkazy o prechode terapeutických dávok do mozgu. Distribučný polčas je 4 hodiny. 50 až 60 % lieku sa viaže na plazmatické proteíny. V koncentrácii nižšej ako 8 ng/ml sa viaže na miesta s vysokou afinitou a nízkou kapacitou (pravdepodobne na ACE v cirkulácii), zatiaľ čo vo vysokých koncentráciách sa viaže na miesta s nízkou afinitou a vysokou kapacitou (pravdepodobne na tkanivové angiotenzín-konvertujúce enzýmy). Enalaprilát sa ďalej nemetabolizuje a v 100 % sa vylučuje močom. Vylučovanie je kombináciou glomerulárnej filtrácie a tubulárnej sekrécie. Obličkový klírens enalaprilu je 300 ml/min (18 l/h) a enalaprilátu je od 135 ml/min (8,1 l/h) do 158 ml/min (9,5 l/h). Vylučovanie prebieha v niekoľkých stupňoch. Dlhodobý biologický polčas naznačuje silnú väzbu medzi enalaprilátom a angiotenzín-konvertujúcim enzýmom v sére. Metabolický polčas enalaprilátu po opakovanom podávaní enalaprilu je 11 hodín. Polčas vylučovania enalaprilátu je 35 hodín. Enalapril a enalaprilát prestupuje cez placentárnu bariéru a vylučuje sa do materského mlieka.
Enalaprilát sa môže odstrániť z organizmu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Hemodialyzačný klírens enalaprilátu je 38 až 62 ml/min, sérová koncentrácia enalaprilátu po 4 hodinovej hemodialýze sa redukuje o 45 až 57 %.
Vylučovanie enalaprilátu je spomalené u pacientov s poškodenými obličkami, preto je nevyhnutné upraviť dávky podľa funkcie obličiek najmä u pacientov s ťažkým poškodením. U pacientov s poškodením pečene môže byť metabolizmus enalaprilu spomalený bez ovplyvnenia farmakodynamického účinku. U pacientov so srdcovým zlyhaním sú absorpcia a metabolizmus enalaprilu spomalené, distribučný objem je redukovaný. Možné obličkové poškodenie tiež môže spomaliť vylučovanie enalaprilu u týchto pacientov. Farmakokinetika enalaprilu môže byť tiež zmenená u starších pacientov pre pridružené ochorenia a pre vek.
Laktácia: Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až 6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom mlieku 1,7 μg/l (rozmedzie od 0,54 do 5,9 μg/l). Priemerná maximálna hladina enalaprilátu bola 1,7 μg/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 μg/l); maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu u výlučne dojčených detí má byť asi 0,16 % dávky prerátanej na hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2 μg/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití boli 0,75 μg/l. Celkový objem enalaprilu nameraný počas 24 hodín bol 1,44 μg/l mlieka a enalaprilátu bol 0,63 μg/l mlieka. Hladiny enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2 μg/l) 4 hodiny po podaní dávky 5 mg enalaprilu jednej matke a 10 mg dvom matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.
Hydrochlorotiazid sa absorbuje hlavne v duodéne a hornej časti jejúna. Miera vstrebávania je 70 % a zvýši sa o 10 %, ak hydrochlorotiazid sa užije s jedlom. Maximálne sérové koncentrácie sa dosahujú medzi 1,5 až 5 hodinami. Distribučný objem je asi 3 l/kg. Viaže sa plazmatické proteíny v množstve 40 %. Taktiež sa kumulujú v erytrocytoch - neznámym mechanizmom. Pretrváva obyčajne nemetabolizovaný, viac ako 95 % nemetabolizovaného hydrochlorotiazidu sa vylučuje obličkami. Vylučovanie je výsledkom tubulárnej sekrécie. Renálny klírens hydrochlorotiazidu u zdravých jedincov a pacientov s hypertenziou je priemerne 335 ml/min. Tubulárna sekrécia hydrochlorotiazidu môže byť kompetitívne zdržiavaná endogénnymi kyslými metabolitmi (zvyčajne sa tvoriace u pacientov s renálnym alebo pečeňovým poškodením) a endogénnymi slabými kyselinami (napr. probenecid, salyciláty a penicilín). Hydrochlorotiazid má bifázický vylučovací profil. Plazmatický polčas je asi 2,5 hodín, polčas vylučovania je od 5,6 do 14,8 hodín.
Hydrochlorotiazid účinne preniká cez placentárnu bariéru a akumuluje sa v amniovej tekutine. Sérové hladiny hydrochlorotiazidu v umbilikálnej véne sú približne také isté ako v materskom sére. Koncentrácia v amniovej tekutine prekračuje koncentráciu v sére v umbilikálnej véne (dokonca až 19-krát). Hladiny hydrochlorotiazidu v ľudskom mlieku sú veľmi nízke. V sére dojčiat, ktorých matky užívali hydrochlorotiazid počas laktácie, sa nenašiel žiadny obsah hydrochlorotiazidu.
U starých pacientov hydrochlorotiazid neovplyvňuje farmakokinetiku enalaprilu, ale sérové koncentrácie enalaprilátu sú vyššie. To je dôsledok zníženej glomerulárnej filtrácie kôli účinku hydrochlorotiazidu alebo pre prelínanie tubulárnej sekrécie enalaprilátu a hydrochlorotiazidu.
Ak sa hydrochlorotiazid podáva pacientom so srdcovým zlyhaním, je zistené, že vstrebávanie sa znižuje úmerne k závažnosti ochorenia od 20 do 70 %. Polčas vylučovania hydrochlorotiazidu sa predĺžil až na 28,9 hodín, renálny klírens bol v rozsahu 10 až 187 ml/min (priemerná hodnota 77 ml/min).
U pacientov, ktorí podstúpili črevnú shuntovú operáciu pre obezitu bolo vstrebávanie hydrochlorotiazidu znížené o 30 % a sérové koncentrácie o 50 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
Súčasné podávanie enalaprilu a hydrochlorotiazidu nemalo vplyv na biologickú dostupnosť a farmakokinetiku jednotlivých liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie na myšiach a potkanoch ukázali nízku akútnu toxicitu kombinácie enalaprilu a hydrochlorotiazidu ako enalaprilu samotného. Perorálna hodnota LD₅₀ kombinácie v pomere 1:2,5 presiahla 5 g/kg tak u myší, ako aj u potkanov. Predĺžené podávanie uvedenej kombinácie spôsobilo zmeny vo funkcii obličiek a morfologické poškodenia gastrointestinálneho traktu.
Klasické štúdie reprodukčnej toxicity kombinácie enalaprilu a hydrochlorotiazidu na myšiach a potkanoch nie sú dostupné. Štúdie reprodukčnej toxicity po podaní jednotlivých aktívnych substancií demonštrovali u oboch fetotoxický účinok. S ohľadom na tieto údaje sa zdá, že enalapril a hydrochlorotiazid v kombinácii je správne kontraindikovaný na liečbu hypertenzie počas gravidity.
Mutagenita enalaprilu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebola stanovená. Nakoľko enalapril a hydrochlorotiazid samostatne nevyvolávajú karcinogenitu, to isté platí aj pre kombináciu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Enap H: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrogenuhličitan sodný, kukuričný škrob predželatinovaný, mastenec, magnéziumstearát, chinolínová žlť.
Enap HL: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrogenuhličitan sodný, kukuričný škrob predželatínovaný, mastenec, magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

Enap H: 5 rokov.
Enap HL: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Enap H: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Enap HL: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Chráňte pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister – Al fólia - OPA/Al/PVC fólia.
Enap H: 20, 30, 60, 100 tabliet.
Enap HL: 20, 30, 60, 100 tabliet.

Papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko.


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Enap H 58⁄0117⁄92-S
Enap HL 58⁄0044⁄97-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Enap H: 10.6.1992
Enap HL: 11.2.1997
Dátum posledného predĺženia registrácie:
Enap H: 17.1.2003
Enap HL: 17.1.2003


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2013