ELONTRIL 300 MG tbl mod 7x300 mg (fľ.HDPE)

N europsychiatria

Samovražda/samovražedné predstavy alebo klinické zhoršenie

Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodením a samovraždou (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko zlepšenie sa nemusí ukázať počas prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.

Pacienti s anamnézou suicidálnych príhod alebo významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní počas liečby.

Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov s psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania
pri antidepresívach v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby
a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať.
Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Je potrebné vedieť, že nástup niektorých neuropsychiatrických symptómov by mohol súvisieť buď so základným stavom ochorenia, alebo s užívaním lieku (pozri nižšie uvedené Neuropsychiatrické symptómy zahŕňajúce mániu a bipolárnu poruchu, pozri časť 4.8).

U pacientov, u ktorých dôjde k vzniku samovražedných predstáv/správania, sa má zvážiť zmena režimu liečby, vrátane možného vysadenia lieku, hlavne ak sú tieto symptómy ťažké, vzniknú náhle, alebo ak neboli súčasťou prejavujúcich sa symptómov pacienta.

Neuropsychiatrické symptómy zahŕňajúce mániu a bipolárnu poruchu

Bol hlásený výskyt neuropsychiatrických symptómov (pozri časť 4.8). Boli pozorované hlavne psychotické symptómy a symptómy mánie, predovšetkým u pacientov s psychiatrickým ochorením v anamnéze. Depresívna epizóda môže byť okrem toho počiatočným prejavom bipolárnej poruchy.
Všeobecne sa vie (aj keď to nie je preukázané v kontrolovaných skúšaniach), že liečba takejto epizódy samotným antidepresívom môže zvýšiť pravdepodobnosť vyvolania zmiešanej/manickej epizódy
u pacienta vystavenému riziku bipolárnej poruchy. Obmedzené klinické údaje o použití bupropiónu
v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s bipolárnou poruchou v anamnéze poukazujú
na nízku mieru prešmyku do mánie. Pred začatím liečby antidepresívom majú byť pacienti náležite vyšetrení, aby sa zistilo, či sú vystavení riziku bipolárnej poruchy; takéto vyšetrenie má zahŕňať
detailné posúdenie psychiatrickej anamnézy, vrátane rodinnej anamnézy, zamerané na výskyt
samovrážd, bipolárnej poruchy a depresie.

Údaje u zvierat poukazujú na možnosť vzniku abúzu. Skúšania zamerané na náchylnosť k abúzu
u ľudí a rozsiahle klinické skúsenosti však ukazujú, že bupropión má nízky potenciál pre vyvolanie
abúzu.

Klinické skúsenosti s bupropiónom u pacientov podrobujúcich sa elektrokonvulzívnej liečbe (ECT) sú obmedzené. U pacientov podrobujúcich sa ECT súbežne s liečbou bupropiónu je potrebná opatrnosť.

 Pre ci tl i venos ť

Ak u pacientov dôjde počas liečby k reakciám z precitlivenosti, Elontril sa musí okamžite vysadiť.
Lekári si majú byť vedomí toho, že príznaky môžu progredovať alebo sa znovu objaviť aj po vysadení Elontrilu a musia zabezpečiť, aby bola symptomatická liečba podávaná počas dostatočne dlhej doby (najmenej počas jedného týždňa). Príznaky zvyčajne zahŕňajú kožnú vyrážku, pruritus, urtikáriu alebo bolesť na hrudníku, ale závažnejšie reakcie môžu zahŕňať angioedém, dyspnoe/bronchospazmus, anafylaktický šok, multiformný erytém alebo Stevensov-Johnsonov syndróm. Artralgia, myalgia
a horúčka boli taktiež hlásené v súvislosti s vyrážkou a inými príznakmi svedčiacimi o oneskorenej precitlivenosti (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov sa príznaky zmiernili po vysadení bupropiónu
a začatí liečby antihistaminikami alebo kortikosteroidmi a postupom času vymizli.

Kardiovaskul ár ne  ochor enie

Existujú obmedzené klinické skúsenosti s použitím bupropiónu na liečbu depresie u pacientov
s kardiovaskulárnym ochorením. Pri používaní bupropiónu u týchto pacientov je potrebná opatrnosť. Bupropión však bol zvyčajne dobre tolerovaný v štúdiách zameraných na odvykanie od fajčenia
u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym ochorením (pozri časť 5.1).

 K r vný t l ak

Dokázalo sa, že bupropión nespôsobuje významné zvýšenie krvného tlaku u nedepresívnych pacientov
s hypertenziou 1. stupňa. V klinickej praxi však bola u pacientov užívajúcich bupropión hlásená hypertenzia, ktorá môže byť v niektorých prípadoch ťažká (pozri časť 4.8) a môže si vyžadovať akútnu liečbu. Toto sa pozorovalo u pacientov s už existujúcou aj bez už existujúcej hypertenzie.

Na začiatku liečby sa má zistiť bazálny krvný tlak a následne sa má sledovať, hlavne u pacientov s už existujúcou hypertenziou. Ak sa spozoruje klinicky významné zvýšenie krvného tlaku, má sa zvážiť vysadenie Elontrilu.

Súbežné používanie bupropiónu a nikotínového transdermálneho systému môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku.

 Br ugadov syndr óm

Bupropión môže demaskovať Brugadov syndróm, zriedkavé dedičné ochorenie sodíkového kanála
v srdci s charakteristickými zmenami na EKG (elevácia ST segmentu a abnormality T vlny v pravých prekordiálnych zvodoch), ktoré môže viesť k zástave srdca a/alebo náhlej smrti. Odporúča sa
opatrnosť u pacientov s Brugadovým syndrómom alebo rizikovými faktormi, ako je rodinná anamnéza
zástavy srdca alebo náhlej smrti.

 Osobit né s kupiny  pac i ent ov

Pediatrická populácia - U detí a dospievajúcich s depresívnou poruchou a inými psychiatrickými
poruchami a ochoreniami je liečba antidepresívami spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok a samovražedného správania.

Pacienti s poruchou funkcie pečene - Bupropión sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni na aktívne metabolity, ktoré sú ďalej metabolizované. U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene sa v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi nepozorovali žiadne štatisticky významné rozdiely
vo farmakokinetike bupropiónu, ale plazmatické hladiny bupropiónu u jednotlivých pacientov vykazovali vyššiu variabilitu. Z tohto dôvodu sa má Elontril používať opatrne u pacientov s miernou
až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Všetci pacienti s poruchou funkcie pečene majú byť pozorne sledovaní kvôli možným nežiaducim účinkom (napr. insomnia, suchosť v ústach, záchvaty), ktoré by mohli signalizovať vysoké hladiny liečiva alebo jeho metabolitov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek - Bupropión sa vylučuje hlavne močom vo forme metabolitov.
Z toho dôvodu sa bupropión a jeho aktívne metabolity môžu u pacientov s poruchou funkcie obličiek
kumulovať vo väčšej miere ako zvyčajne. Pacient má byť pozorne sledovaný kvôli možným nežiaducim účinkom (napr. insomnia, suchosť v ústach, záchvaty), ktoré by mohli signalizovať vysoké hladiny liečiva alebo jeho metabolitov (pozri časť 4.2).

Staršie osoby - U starších osôb nebola účinnosť jednoznačne preukázaná. V klinickom skúšaní staršie osoby dodržiavali rovnakú dávkovaciu schému ako dospelí (pozri časť 4.2 Použitie u dospelých
a časť 5.2). U niektorých starších jedincov nie je možné vylúčiť väčšiu vnímavosť.

 Ovpl yvneni e výsl edkov vyše tr eni a moču

Vzhľadom na to, že bupropión má chemickú štruktúru podobnú amfetamínu, ovplyvňuje výsledky
niektorých testov na rýchlu detekciu prítomnosti drog v moči, čo môže viesť k falošnej pozitivite výsledkov, hlavne na prítomnosť amfetamínov. Pozitívny výsledok treba zvyčajne potvrdiť
špecifickejšou metódou.

 Nevhodné c est y  podani a

Elontril je určený len na perorálne použitie. Hlásená bola inhalácia rozdrvených tabliet alebo injekčné
podanie rozpusteného bupropiónu, ktoré môžu viesť k rýchlemu uvoľňovaniu, rýchlejšej absorpcii
a k potenciálnemu predávkovaniu. Keď bol bupropión podaný intranazálne alebo parenterálnou injekciou, boli hlásené záchvaty kŕčov a/alebo prípady smrti.

 Sér otonínový syndr ó m

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu, potenciálne život
ohrozujúceho stavu, keď bol Elontril súbežne podávaný so sérotonínergickou látkou, akou sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,
SSRI) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (Serotonin
Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI) (pozri časť 4.5). Ak je súbežná liečba s inými sérotonínergickými látkami klinicky nevyhnutná, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta, najmä
na začiatku liečby a v období zvyšovania dávky.

Sérotonínový syndróm môže zahŕňať zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, nestabilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne abnormality (napr. hyperreflexiu, poruchu koordinácie, stuhnutosť) a/alebo gastrointestinálne príznaky (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). V prípade podozrenia na sérotonínový syndróm sa má v závislosti
od závažnosti príznakov zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na to, že inhibítory monoaminooxidázy A a B taktiež zvyšujú aktivitu katecholaminergických dráh, mechanizmom odlišným od bupropiónu, súbežné použitie Elontrilu a inhibítorov monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože pri ich
súbežnom podávaní existuje zvýšená možnosť nežiaducich reakcií. Medzi vysadením ireverzibilných
IMAO a začiatkom liečby Elontrilom má uplynúť aspoň 14 dní. Pri reverzibilných IMAO je
postačujúca 24-hodinová doba.

Vplyv bupropiónu na iné lieky

Aj keď bupropión nie je metabolizovaný izoenzýmom CYP2D6, bupropión a jeho hlavný metabolit,
hydroxybupropión, inhibujú metabolickú dráhu CYP2D6. Súbežné podávanie bupropiónu
a dezipramínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí sú extenzívnymi metabolizátormi izoenzýmu CYP2D6, viedlo k veľkému (2- až 5-násobnému) zvýšeniu Cmax a AUC dezipramínu. Inhibícia CYP2D6 trvala počas najmenej 7 dní po poslednej dávke bupropiónu.

Súbežná liečba liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP2D6, sa má začať na dolnej hranici rozmedzia dávky súbežne podávaného lieku. Takéto lieky zahŕňajú niektoré antidepresíva (napr. dezipramín, imipramín), antipsychotiká
(napr. risperidón, tioridazín), betablokátory (napr. metoprolol), selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a antiarytmiká typu 1C (napr. propafenón, flekainid). Ak sa Elontril
pridáva do režimu liečby pacienta, ktorý už užíva takýto liek, má sa zvážiť potreba zníženia dávky
prvotne užívaného lieku. V týchto prípadoch sa musí očakávaný prínos liečby Elontrilom pozorne
porovnať s možnými rizikami.

V období po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu, potenciálne život ohrozujúceho stavu, keď bol Elontril súbežne podávaný so sérotonínergickou látkou, akou sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré vyžadujú metabolickú aktiváciu prostredníctvom CYP2D6 na to, aby boli účinné
(napr. tamoxifén), môžu mať zníženú účinnosť, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi CYP2D6, ako napr. bupropión (pozri časť 4.4).

Aj keď citalopram (SSRI) nie je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2D6, v jednom
skúšaní bupropión zvýšil Cmax citalopramu o 30 % a AUC citalopramu o 40 %.

Súbežné podávanie digoxínu s bupropiónom môže viesť k zníženiu hladiny digoxínu. U zdravých dobrovoľníkov došlo k zníženiu hodnoty AUC 0–24 h digoxínu a k zvýšeniu jeho renálneho klírensu, na základe porovnania medzi štúdiami. Lekári by si mali byť vedomí, že hladiny digoxínu sa môžu zvýšiť po prerušení podávania bupropiónu a pacient má byť sledovaný pre prípadnú toxicitu digoxínu.

 V pl yv i ných l iekov na bupropión

Bupropión sa metabolizuje na svoj hlavný aktívny metabolit, hydroxybupropión, hlavne
prostredníctvom cytochrómu P450 CYP2B6 (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie liekov, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus bupropiónu cez izoenzým CYP2B6 (napr. substráty pre CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid a inhibítory CYP2B6: orfenadrín, tiklopidín, klopidogrel), môže viesť
k zvýšeným plazmatickým hladinám bupropiónu a nižším hladinám aktívneho metabolitu,
hydroxybupropiónu. Klinické následky inhibície metabolizmu bupropiónu cez enzým CYP2B6
a následné zmeny v pomere medzi bupropiónom a hydroxybupropiónom v súčasnosti nie sú známe.

Vzhľadom na to, že bupropión sa v rozsiahlej miere metabolizuje, opatrnosť je potrebná pri podávaní bupropiónu súbežne s liečivami, o ktorých je známe, že indukujú metabolizmus (napr. karbamazepín, fenytoín, ritonavir, efavirenz) alebo inhibujú metabolizmus (napr. valproát), pretože tieto liečivá môžu ovplyvniť jeho klinickú učinnosť a bezpečnosť.

V skupine štúdií so zdravými dobrovoľníkmi sa preukázalo, že ritonavir (v dávke 100 mg dvakrát denne alebo 600 mg dvakrát denne) alebo ritonavir 100 mg plus 400 mg lopinaviru dvakrát denne znížili expozíciu bupropiónu a jeho hlavných metabolitov v závislosti od dávky o približne 20 %
a 80 % v uvedenom poradí (pozri časť 5.2). Podobne, efavirenz v dávke 600 mg raz denne počas dvoch týždňov znížil expozíciu bupropiónu u zdravých dobrovoľníkov približne o 55 %. Klinické
následky zníženej expozície sú nejasné, ale môžu zahŕňať zníženú účinnosť v liečbe depresie. Pacienti
užívajúci niektorý z týchto liekov spolu s bupropiónom môžu potrebovať zvýšiť dávku bupropiónu, ale maximálna odporúčaná dávka sa nesmie prekročiť.

 Inf or mác i e o  i ných i nt er akci ác h

Opatrnosť je potrebná pri podávaní Elontrilu pacientom, ktorí súbežne užívajú buď levodopu, alebo
amantadín. Obmedzené klinické údaje poukazujú na vyšší výskyt nežiaducich účinkov (napr. nauzea, vracanie a neuropsychiatrické udalosti - pozri časť 4.8) u pacientov užívajúcich bupropión súbežne buď s levodopou, alebo amantadínom.

Aj keď klinické údaje neodhalili farmakokinetickú interakciu medzi bupropiónom a alkoholom, u pacientov, ktorí počas liečby bupropiónom pili alkohol, boli hlásené zriedkavé prípady neuropsychiatrických nežiaducich udalostí alebo znížená tolerancia alkoholu. Konzumácia alkoholu počas liečby Elontrilom sa musí minimalizovať alebo prerušiť.

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické skúšania s bupropiónom a súbežne podávanými benzodiazepínmi. Na základe in vitro metabolických dráh, neexistuje opodstatnenie pre takúto interakciu. Po súbežnom podávaní bupropiónu s diazepamom zdravým dobrovoľníkom došlo k nižšej sedácii ako pri podávaní samotného diazepamu.

Neuskutočnilo sa žiadne systematické hodnotenie kombinácie bupropiónu s antidepresívami (inými ako dezipramín a citalopram), benzodiazepínmi (inými ako diazepam) alebo neuroleptikami. Obmedzené klinické skúsenosti existujú aj s ľubovníkom bodkovaným.

Súbežné používanie Elontrilu a nikotínového transdermálneho systému (NTS) môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Niektoré epidemiologické štúdie zamerané na výsledky gravidít po užívaní bupropiónu matkami
v prvom trimestri hlásili súvislosť so zvýšeným rizikom niektorých kongenitálnych kardiovaskulárnych malformácií, špeciálne defektov komorového septa a defektov ľavého výtokového
traktu. Tieto zistenia nie sú konzistentné naprieč štúdiami. Hodnotenie skúšaní na experimentálnych zvieratách nepreukazuje priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Elontril sa nesmie užívať počas tehotenstva, pokým klinický stav ženy nevyžaduje liečbu bupropiónom alebo nie je k dispozícii alternatívna liečba.

 Doj če ni e

Bupropión a jeho metabolity sa vylučujú do ľudského materského mlieka. Pri rozhodnutí, či prerušiť
dojčenie alebo liečbu Elontrilom, je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre novorodenca/dojča
a prínos liečby Elontrilom pre matku.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve bupropiónu na ľudskú fertilitu. Reprodukčná štúdia na potkanoch
neodhalila žiadnu poruchu fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tak ako ostatné lieky pôsobiace na CNS, bupropión môže mať vplyv na schopnosť vykonávať úlohy, ktoré si vyžadujú úsudok alebo motorické a kognitívne zručnosti. Z tohto dôvodu majú byť pacienti pred vedením vozidla alebo obsluhou strojov obozretní a majú si byť celkom istí, že Elontril nemá nepriaznivý vplyv na ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nižšie uvedený zoznam poskytuje informácie o nežiaducich účinkoch identifikovaných z klinických skúseností, ktoré sú kategorizované podľa výskytu a tried orgánových systémov.
Nežiaduce účinky sú zoradené pod hlavičkami frekvencie s použitím nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000,
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

P oruchy krvi a lymfatického systému	Neznáme	Anémia, leukopénia a trombocytopénia
P oruchy im unitného systému*	Časté	Reakcie z precitlivenosti ako je urtikária.
	Veľmi zriedkavé	Závažnejšie reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce angioedém, dyspnoe/bronchospazmus a anafylaktický šok. Artralgia, myalgia a horúčka boli taktiež hlásené v súvislosti s vyrážkou a inými príznakmi svedčiacimi o oneskorenej precitlivenosti. Tieto príznaky môžu pripomínať sérovú chorobu.
P oruchy m etabolizmu a výživy	Časté	Anorexia
	Menej časté	Zníženie telesnej hmotnosti
	Veľmi zriedkavé	Zmeny v hladinách glukózy v krvi
	Neznáme:	Hyponatriémia
P sychické poruchy	Veľmi časté	Insomnia (pozri časť 4.2)
	Časté	Agitovanosť, úzkosť
	Menej časté	Depresia (pozri časť 4.4), zmätenosť
	Veľmi zriedkavé	Agresivita, nepriateľstvo, podráždenosť, nepokoj, halucinácie, abnormálne sny zahŕňajúce nočné mory, depersonalizácia, bludy, paranoidné predstavy
	Neznáme	Suicidiálne myšlienky a suicidiálne správanie***, psychóza, dysfémia
P oruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Tremor, závrat, poruchy vnímania chuti
	Menej časté	Porucha koncentrácie
	Zriedkavé	Záchvaty (pozri nižšie)**
	Veľmi zriedkavé	Dystónia, ataxia, parkinsonizmus, porucha koordinácie, porucha pamäti, parestézia, synkopa
	Neznáme	Sérotonínový syndróm****
P oruchy oka	Časté	Poruchy videnia
P oruchy ucha a labyrintu	Časté	Tinnitus
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Tachykardia
	Veľmi zriedkavé	Palpitácie
P oruchy ciev	Časté	Zvýšenie krvného tlaku (niekedy závažné), návaly tepla
	Veľmi zriedkavé	Vazodilatácia, posturálna hypotenzia
P oruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Suchosť v ústach, tráviace ťažkosti zahŕňajúce nauzeu a vracanie
	Časté	Bolesť brucha, zápcha
P oruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, žltačka, hepatitída
P oruchy kože a podkožného t kaniva*	Časté	Vyrážka, pruritus, potenie
	Veľmi zriedkavé	Multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, zhoršenie psoriázy
	Neznáme	Zhoršenie systémového lupusu erythematosus, kožný lupus erythematosus, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Zášklby

P oruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Časté močenie a/alebo retencia moču, inkontinencia moču
C elkové poruchy a reakcie v mi e ste podania	Časté	Horúčka, bolesť na hrudníku, asténia

* Precitlivenosť sa môže prejavovať vo forme kožných reakcií. Pozri „Poruchy imunitného
systému“ a „Poruchy kože a podkožného tkaniva“.
** Výskyt záchvatov je približne 0,1 % (1/1 000). Najčastejším typom záchvatov sú generalizované tonicko-klonické záchvaty, typ záchvatu, ktorý v niektorých prípadoch môže spôsobiť
post-iktálnu zmätenosť alebo poruchy pamäti (pozri časť 4.4).

*** Prípady suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania boli hlásené počas liečby alebo skoro
po ukončení liečby bupropiónom (pozri časť 4.4).

****  Sérotonínový syndróm sa môže vyskytnúť v dôsledku interakcie medzi bupropiónom
a sérotonínergickým liekom, akým sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)
alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) (pozri časť 4.4).

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásené akútne požitie dávok bupropiónu prevyšujúcich desaťnásobok maximálnej terapeutickej dávky. Okrem udalostí hlásených ako nežiaduce účinky boli následkom predávkovania príznaky zahŕňajúce ospalosť, stratu vedomia a/alebo zmeny elektrokardiogramu (EKG), ako sú poruchy vedenia vzruchu (vrátane predĺženia QRS komplexu), arytmie a tachykardia. Bolo hlásené aj predĺženie QTc intervalu, ale zvyčajne sa pozorovalo v spojení s predĺžením QRS a zvýšenou srdcovou frekvenciou.

Aj keď sa väčšina pacientov zotavila bez následkov, u pacientov, ktorí požili príliš veľké dávky liečiva, bolo zriedkavo hlásené úmrtie spojené s bupropiónom. Hlásený bol aj sérotonínový syndróm.

 Lie čba : V prípade predávkovania sa odporúča hospitalizácia. Musí sa sledovať EKG a životné funkcie.

Zabezpečte voľné dýchacie cesty, oxygenáciu a ventiláciu. Odporúča sa použiť živočíšne uhlie.
Pre bupropión nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ďalší postup má byť na základe klinickej indikácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva, ATC kód: N06 AX12

 Me chani zmus úč i nku

Bupropión je selektívny inhibítor spätného vychytávania katecholamínov (noradrenalínu a dopamínu)
v neurónoch s minimálnym účinkom na spätné vychytávanie indolamínov (sérotonín) a neinhibuje ani monoaminoxidázu.

Mechanizmus účinku bupropiónu ako antidepresíva nie je známy. Predpokladá sa však, že tento účinok je sprostredkovaný noradrenergickými a/alebo dopamínergickými mechanizmami.

 K li ni cká úč innosť '

Antidepresívny účinok bupropiónu sa študoval v klinickom programe zahŕňajúcom spolu
1 155 pacientov s depresívnymi poruchami (Major Depressive Disorder (MDD)), ktorí užívali Elontril a 1 868 pacientov, ktorí užívali Wellbutrin SR. Sedem štúdii skúmalo účinnosť Elontrilu: 3 sa
vykonali v Európe s dávkou do 300 mg/deň a 4 sa vykonali v USA s flexibilným rozmedzím dávky až
do 450 mg/deň. Okrem toho, 9 štúdii u MDD s Wellbutrinom SR je považovaných za podporné na
základe bioekvivalencie tablety Elontrilu (raz denne) k Wellbutrinu SR (dvakrát denne).

Zmeraním zlepšenia celkového skóre v posudzovacej škále Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) preukázal Elontril štatistickú vyššiu účinnosť ako placebo v jednej z dvoch rovnakých štúdii, v ktorých sa použila dávka v rozmedzí 150 - 300 mg. Pomer odpovede a remisie bol takisto štatisticky významne vyšší pri Elontrile v porovnaní s placebom. V tretej štúdii u starších pacientov, nebola dosiahnutá štatisticky vyššia účinnosť u primárneho parametra, čo znamená zmenu
z východiskového bodu v MADRS (Last Observation Carried Forward endpoint), aj keď štatisticky významné účinky boli zistené v druhej analýze (Observed Case).

Významný prínos bol preukázaný v primárnom koncovom bode v 2 zo 4 amerických štúdii
s Elontrilom (300 - 450 mg). Z 2 pozitívnych štúdii bola jedna placebom kontrolovaná štúdia
u pacientov s MDD a jedna bola aktívne kontrolovaná štúdia u pacientov s MDD.

V štúdii prevencie relapsu, pacienti, ktorí reagovali na 8-týždňovú, otvorenú liečbu tabletami
s predĺženým uvoľňovaním bupropiónu (Wellbutrin SR) v dávke 300 mg/deň, boli randomizovaní buď
na rovnakú dávku tabliet s predĺženým uvoľňovaním bupropiónu, alebo na placebo počas ďalších
44 týždňov. Wellbutrin SR preukázal štatisticky významnú účinnosť v porovnaní s placebom
(P < 0,05) v primárnom výsledku merania. Incidencia udržania účinku bola počas dvojito zaslepeného
sledovacieho obdobia 44 týždnov 64 % pre Wellbutrin SR a 48 % pre placebo.

 K li ni cká be zpeč nosť

Prospektívne zistený podiel vrodených srdcových defektov pri graviditách s prenatálnou expozíciou
bupropiónu v prvom trimestri udávaný v medzinárodnom registri gravidít bol 9/675 (1,3 %).

V retrospektívnom skúšaní sa nezistil väčší podiel vrodených malformácií ani kardiovaskulárnych defektov u detí viac ako tisícich žien vystavených účinku bupropiónu v prvom trimestri v porovnaní s používaním iných antidepresív.

V retrospektívnej analýze, v ktorej boli použité údaje získané v národnej štúdii prevencie vrodených chýb („National Birth Defects Prevention Study“), sa zistila štatisticky významná súvislosť medzi výskytom srdcového defektu ľavého výtokového traktu u dojčiat a použitím bupropiónu v skorom štádiu gravidity. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi použitím bupropiónu matkami a akýmkoľvek iným typom srdcového defektu alebo so všetkými kategóriami srdcových defektov posudzovaných kombinovane.

Ďalšia analýza prípadov a kontrol, v ktorej boli použité údaje získané v štúdii vrodených defektov, ktorú uskutočnilo Slone Epidemiology Center („Slone Epidemiology Center Birth Defects Study“) sa nezistilo štatisticky významné zvýšenie srdcových defektov ľavého výtokového traktu pri použití bupropiónu matkami. Zistila sa však štatisticky významná súvislosť pri defektoch komorového septa po použití bupropiónu v monoterapii v priebehu prvého trimestra.

V skúšaní u zdravých dobrovoľníkov sa v porovnaní s placebom nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv tabliet s riadeným uvoľňovaním bupropiónu (450 mg/deň) na QTcF interval po 14 dňoch podávania dávky do dosiahnutia rovnovážneho stavu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia

Po perorálnom podaní 300 mg bupropiónium-chloridu jedenkrát denne vo forme tabliet s riadeným
uvoľňovaním zdravým dobrovoľníkom sa maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) v hodnote
približne 160 ng/ml pozorujú približne po 5 hodinách. Hodnota Cmax hydroxybupropiónu
v rovnovážnom stave je približne 3-násobkom hodnoty bupropiónu a hodnota
AUC hydroxybupropiónu v rovnovážnom stave je približne 14-násobkom hodnoty bupropiónu. Hodnota Cmax treohydrobupropiónu v rovnovážnom stave je podobná hodnote bupropiónu a hodnota AUC je približne 5-násobne vyššia, zatiaľ čo plazmatické koncentrácie erytrohydrobupropiónu sú porovnateľné s plazmatickými koncentráciami bupropiónu. Maximálne plazmatické hladiny hydroxybupropiónu sa dosiahnu po 7 hodinách, zatiaľ čo maximálne plazmatické hladiny treohydrobupropiónu a erytrohydrobupropiónu sa dosiahnu po 8 hodinách. Hodnoty AUC a Cmax bupropiónu a jeho aktívnych metabolitov, hydroxybupropiónu a treohydrobupropiónu, sa zvyšujú úmerne dávke v rozmedzí dávky 50 - 200 mg po jednorazových dávkach a v rozmedzí dávky
300 - 450 mg/deň po dlhodobom podávaní.

Absolútna biologická dostupnosť bupropiónu nie je známa; údaje o vylučovaní močom však ukazujú, že sa absorbuje najmenej 87 % dávky bupropiónu.

Absorpcia tabliet s riadeným uvoľňovaním bupropiónu nie je významne ovplyvnená pri ich užití súbežne s jedlom.

Distribúc ia

Bupropión sa v rozsiahlej miere distribuuje a jeho zjavný distribučný objem je približne 2 000 l.

Bupropión, hydroxybupropión a treohydrobupropión sa stredne silno viažu na plazmatické bielkoviny
(bupropión z 84 %, hydroxybupropión zo 77 % a treohydrobupropión z 42 %).
Bupropión a jeho aktívne metabolity sa vylučujú do ľudského materského mlieka. Skúšania
na zvieratách ukazujú, že bupropión a jeho aktívne metabolity prechádzajú hematoencefalickou bariérou a placentou. Skúšania využívajúce pozitrónovú emisnú tomografiu u zdravých dobrovoľníkov
preukazujú, že bupropión preniká do CNS a viaže sa na transportér pre spätné vychytávanie dopamínu
v striate (približne 25 % pri 150 mg dvakrát denne).

 Bi otr ansf or mác ia

Bupropión sa u ľudí metabolizuje v rozsiahlej miere. V plazme boli identifikované tri farmakologicky
aktívne metabolity: hydroxybupropión a dva aminoalkoholové izoméry - treohydrobupropión
a erytrohydrobupropión. Tieto môžu mať klinický význam, pretože ich plazmatické koncentrácie sú rovnako vysoké alebo vyššie ako plazmatické koncentrácie bupropiónu. Aktívne metabolity sa ďalej metabolizujú na inaktívne metabolity (niektoré z nich nie sú úplne charakterizované, ale môžu zahŕňať konjugáty) a vylučujú sa močom.
In vitro štúdie svedčia o tom, že bupropión sa metabolizuje na svoj hlavný aktívny metabolit,
hydroxybupropión, predovšetkým prostredníctvom CYP2B6, zatiaľ čo CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4
a 2E1 sa na metabolizme podieľajú v menšej miere. Naopak, k tvorbe treohydrobupropiónu prispieva
redukcia karbonylu, ale neprispievajú k nej izoenzýmy cytochrómu P450 (pozri časť 4.5). Inhibičný potenciál treohydrobupropiónu a erytrohydrobupropiónu voči cytochrómu P450 sa neskúmal.

Bupropión aj hydroxybupropión sú inhibítory izoenzýmu CYP2D6, pričom hodnota Ki u bupropiónu
je 21 a u hydroxybupropiónu je 13,3 μM (pozri časť 4.5).

Dokázalo sa, že bupropión po subchronickom podávaní u zvierat indukuje svoj vlastný metabolizmus. Pokiaľ ide o ľudí, u dobrovoľníkov alebo pacientov užívajúcich odporúčané dávky

bupropiónium-chloridu počas 10 až 45 dní sa nedokázala indukcia enzýmov bupropiónom alebo hydroxybupropiónom.

Eliminácia

Po perorálnom podaní 200 mg 14C-bupropiónu u ľudí sa 87 % rádioaktívnej dávky zistilo v moči
a 10 % rádioaktívnej dávky sa zistilo v stolici. Podiel dávky bupropiónu vylúčenej v nezmenenej forme bol len 0,5 %, čo je zistenie zhodujúce sa s rozsiahlym metabolizmom bupropiónu. Menej ako
10 % z tejto 14C značenej dávky sa zistilo v moči vo forme aktívnych metabolitov.

Priemerný zjavný klírens po perorálnom podaní bupropiónium-chloridu je približne 200 l/h a priemerný eliminačný polčas bupropiónu je približne 20 hodín.

Eliminačný polčas hydroxybupropiónu je približne 20 hodín. Eliminačný polčas treohydrobupropiónu a erytrohydrobupropiónu je dlhší (37 hodín pre treohydrobupropión a 33 hodín erytrohydrobupropión) a hodnoty AUC v rovnovážnom stave sú 8-násobne (treohydrobupropión) a 1,6-násobne (erytrohydrobupropión) vyššie ako hodnoty bupropiónu. Rovnovážny stav bupropiónu a jeho metabolitov sa dosiahne v priebehu 8 dní.

Nerozpustný obal tablety s riadeným uvoľňovaním môže zostať počas prechodu gastrointestinálnym traktom neporušený a môže byť vylúčený stolicou.

 Osobit né s kupiny pac i ent ov:

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť eliminácia bupropiónu a jeho aktívnych hlavných metabolitov znížená. Obmedzené údaje o pacientoch s ochorením obličiek v konečnom štádiu zlyhania alebo so stredne až závažne zhoršenou funkciou obličiek svedčia o tom, že expozícia bupropiónu a/alebo jeho metabolitov bola zvýšená (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika bupropiónu a jeho aktívnych metabolitov nebola štatisticky významne odlišná
u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, aj keď u jednotlivých pacientov sa pozorovala väčšia variabilita (pozri časť 4.4). U pacientov s ťažkou
cirhózou pečene boli hodnoty Cmax a AUC bupropiónu značne zvýšené (priemerný rozdiel v hodnote
Cmax bol približne 70 % a hodnota AUC bola zvýšená približne 3-násobne) a variabilnejšie
pri porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov; priemerný polčas bol taktiež dlhší (približne
o 40 %). Pokiaľ ide o hydroxybupropión, priemerná hodnota Cmax bola nižšia (približne o 70 %), priemerná hodnota AUC zvykla byť vyššia (približne o 30 %), stredný Tmax bol oneskorený (približne o 20 h) a priemerný polčas bol dlhší (približne 4-násobne) ako u zdravých dobrovoľníkov. Pokiaľ ide
o treohydrobupropión a erytrohydrobupropión, priemerná hodnota Cmax zvykla byť nižšia (približne o 30 %), priemerná hodnota AUC zvykla byť vyššia (približne o 50 %), stredný Tmax bol oneskorený (približne o 20 h) a priemerný polčas bol dlhší (približne 2-násobne) ako u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.3).

Staršie osoby

Farmakokinetické štúdie u starších pacientov priniesli rozdielne výsledky. Skúšanie jednorazovej dávky ukázalo, že farmakokinetika bupropiónu a jeho metabolitov u starších pacientov sa nelíši od farmakokinetiky u mladších dospelých. Ďalšie farmakokineticke skúšanie, jednorazovej a opakovanej dávky, poukázalo na to, že u starších pacientov môže dôjsť k väčšej miere kumulácie
bupropiónu a jeho metabolitov. Klinické skúsenosti neodhalili rozdiely v znášanlivosti medzi staršími
a mladšími pacientmi, ale u starších pacientov nie je možné vylúčiť väčšiu vnímavosť (pozri časť 4.4).

In vitro uvoľňovanie bupropiónu s alkoholom

I n-vitro testy preukázali, že pri vysokých koncentráciách alkoholu (až 40 %) sa bupropión uvoľňuje rýchlejšie z liekovej formy s riadeným uvoľňovaním (až 20 % sa rozpustí za 2 hodiny) (pozri
časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané u potkanov pri expozíciách podobným tým, ktoré sa získali pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (na základe údajov o systémovej expozícii) nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu, graviditu a vývin plodu. Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané u králikov, ktorým boli podávané dávky až 7-násobne vyššie ako je maximálna odporúčaná dávka
u ľudí po prepočte na mg/m2, preukázali len mierne zvýšenie výskytu odchýlok skeletu (zvýšený výskyt bežnej anatomickej odchýlky, ktorou je prídavné rebro v oblasti hrudníka a oneskorená osifikácia článkov prstov). Okrem toho, po podaní toxických dávok pre matku sa hlásila znížená
hmotnosť plodu králika.

V experimentoch na zvieratách dávky bupropiónu niekoľkonásobne vyššie ako terapeutické dávky u ľudí spôsobili, okrem iného, nasledujúce príznaky spojené s dávkou: ataxiu a kŕče u potkanov, celkovú slabosť, chvenie a vracanie u psov a zvýšenú letalitu u oboch živočíšnych druhov. V dôsledku indukcie enzýmov u zvierat, ale nie u ľudí, boli systémové expozície u zvierat podobné systémovým expozíciám pozorovaným u ľudí po maximálnej odporúčanej dávke.

V skúšaniach na zvieratách sú pozorované zmeny pečene, ale tieto odrážajú pôsobenie induktora pečeňových enzýmov. Bupropión v odporúčaných dávkach u ľudí neindukuje svoj vlastný metabolizmus. To svedčí o tom, že zmeny pečene zistené u laboratórnych zvierat majú len obmedzený význam pri hodnotení bupropiónu a posudzovaní rizika bupropiónu.

Údaje o genotoxicite svedčia o tom, že bupropión je slabý bakteriálny mutagén, ale nie cicavčí mutagén, a preto nemá žiadny význam ako ľudská genotoxická látka. Skúšania na myšiach
a potkanoch potvrdzujú absenciu karcinogénnych účinkov u týchto živočíšnych druhov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: polyvinylalkohol glycerol-dibehenát

Obal tablety:

Prvý obal:	Druhý obal:
etylcelulóza	makrogol 1450
povidón K-90	disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (Eudragit L30 D-55)
makrogol 1450	oxid kremičitý
	trietyl-citrát

 Tla či arens ký atrament:

Čierny tlačiarenský atrament (Opacode S-1-17823).

Opacode S-1-17823 obsahuje ~45 % roztok (20 % esterifikovaný) šelakového laku, čierny oxid železitý (E172) a 28 % roztok hydroxidu amónneho.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriehľadné fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) obsahujúce nádobku s vysúšadlom pozostávajúcim z kombinácie aktívneho uhlia/silikagélu a uzatvorené detským bezpečnostným uzáverom, ktorý obsahuje za indukčného tepla zatavenú membránu.

150 mg: 7, 30, 90 a 90 (3 x 30) tabliet.
300 mg: 7, 30, 90 a 90 (3 x 30) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Elontril 150 mg tablety s riadeným uvoľňovaním: 30/0041/07-S Elontril 300 mg tablety s riadeným uvoľňovaním: 30/0042/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01. februára 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. septembra 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2023