EDARBI 20 MG TABLETY tbl 98x20 mg (blis.Al/Al)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

A k ti v ovaný renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS)
U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcia obličiek závisia najmä od aktivity RAAS (napr. u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, závažnou poruchou funkcie obličiek alebo stenózou renálnej artérie), bola liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, napr. inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a antagonistov receptora angiotenzínu II, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Pri Edarbi sa nedá vylúčiť možnosť výskytu podobných účinkov.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s hypertenziou so závažnou poruchou funkcie obličiek, kongestívnym zlyhaním srdca alebo stenózou renálnej tepny, pretože neexistujú skúsenosti s užívaním Edarbi u týchto pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Nadmerný pokles krvného tlaku by u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo ischemickým
cerebrovaskulárnym ochorením mohol viesť k infarktu myokardu alebo k cievnej mozgovej príhode.

Duálna inhibícia RAAS
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Transplantáciaobličky
V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s užívaním Edarbi u pacientov, ktorí v nedávnej minulosti
podstúpili transplantáciu obličky.

Poruchafunkciepečene
Edarbi nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, a preto sa jeho užívanie u tejto skupiny pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Hypotenzia u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo depléciou soli
U pacientov s výraznou depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo depléciou soli (napr. u pacientov, ktorí vracajú, majú diareu alebo užívajú veľké dávky diuretík) sa môže po začatí liečby liekom Edarbi vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Pred podávaním Edarbi je treba skorigovať hypovolémiu alebo treba liečbu začať pod prísnym lekárskym dohľadom a ako začiatočné dávkovanie sa odporúča zvážiť
20 mg.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti nebudú reagovať na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície RAAS. Preto sa podávanie Edarbi u týchto pacientov neodporúča.

Hyperkaliémia
Na základe skúsenosti s užívaním iných liečiv, ktoré ovplyvňujú RAAS, súčasné užívanie Edarbi spolu s diuretikami šetriacimi draslík, doplnkami draslíka, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liečivami, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka (napr. heparín), môže u hypertenzných pacientov viesť k zvýšeniu draslíka v sére (pozri časť 4.5). U starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetických pacientov a/alebo u pacientov s inými chorobami je zvýšené riziko výskytu hyperkaliémie, ktorá môže byť fatálna. U týchto pacientov je vhodné sledovanie hladiny draslíka.

Stenóza aortálnej a m itr álnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou (HOCM).

Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistmi receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita zistí, liečba antagonistmi receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri
časti 4.3 a 4.6).

Lítium
Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II sa neodporúča súčasné užívanie lítia a
Edarbi (pozri časť 4.5).

Edarbi obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neodporúča sa súčasné užívanie

Lítium
Počas súčasného užívania lítia a inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín boli zistené reverzibilné zvýšenia koncentrácií a toxicity lítia v sére. Podobný účinok sa môže vyskytnúť pri antagonistoch receptora angiotenzínu II. Kvôli nedostatku skúsenosti so súčasným užívaním azilsartanu medoxomilu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak je táto kombinácia nutná, odporúča sa prísne sledovanie hladiny lítia v sére.

Opatrnosť potrebnáprisúčasnomužívaní

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny
acetylsalicylovej (> 3 g/deň) a neselektívnych NSAID
Keď sa antagonisti angiotenzínu II podávajú súbežne s NSAID (t. j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/deň) a neselektívnymi NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Súbežné užívanie antagonistov angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a zvýšenie hladiny draslíka v sére. Preto sa na začiatku liečby odporúča adekvátna hydratácia a sledovanie renálnej funkcie.

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka
Súčasné užívanie diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv (napr. heparínu) môže zvýšiť hladinu draslíka. Odporúča sa prísne sledovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Ďalšie informácie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov
ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3,
4.4 a 5.1).

V štúdiách azilsartanu medoxomilu alebo azilsartanu podávaného spolu s amlodipínom, antacidami,

chlórtalidónom, digoxínom, flukonazolom, glyburidom, ketokonazolom, metformínom a warfarínom neboli preukázané žiadne klinicky významné interakcie.

Azilsartan medoxomil sa rýchlo hydrolyzuje na aktívnu zložku azilsartan esterázami v tráviacom trakte a/alebo pri absorpcii liečiva (pozri časť 5.2). Štúdie in vitro ukázali, že interakcie založené na inhibícii esterázy sú nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


Užívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity
(pozri časť 4.4).
Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).


Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití azilsartanu medoxomilu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu počas prvého trimestra gravidity nie sú preukázané, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistmi receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu, sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita zistí, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie obličiek a lebky.

Novorodenci, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II, sa majú starostlivo
sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie
Keďže nie sú dostupné žiadne informácie ohľadom používania azilsartanu medoxomilu počas dojčenia, Edarbi sa neodporúča a vhodnejšie je používať alternatívne liečby s lepšie preukázanými profilmi bezpečnosti pre obdobie dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch azilsartanu medoxomilu na ľudskú fertilitu. Predklinické štúdie preukázali, že azilsartan nemá účinok na samčiu ani samičiu fertilitu u potkanov (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Azilsartan medoxomil nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Treba si však uvedomiť, že sa môže príležitostne objaviť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách u pacientov liečených po dobu 56 týždňov sa vyhodnotila bezpečnosť Edarbi s dávkovaním 20, 40 alebo 80 mg. V týchto klinických štúdiách boli nežiaduce účinky spojené s liečbou liekom Edarbi väčšinou mierne alebo stredne závažné s celkovým výskytom podobným ako pri placebe. Najčastejším nežiaducim účinkom bol závrat. Výskyt nežiaducich účinkov pri tejto liečbe sa nelíšil v závislosti od pohlavia, veku ani rasy. V jednej štúdii Edarbi s dávkovaním 20 mg
s kontrolnou skupinou s placebom sa zistili nežiaduce účinky s podobnou frekvenciou výskytu ako pri dávkovaní 40 a 80 mg.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky podľa triedy orgánových systémov
a preferovaných podmienok, zistené na základe zozbieraných údajov z (s dávkovaniami 40 a 80 mg).
Nežiaduce účinky sú rozdelené podľa frekvencií na základe nasledujúcej konvencie: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000) vrátane izolovaných hlásení. V rámci jednotlivých skupín
frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy nervového systému	Časté	Závrat
Poruchy ciev	Menej časté	Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Menej časté	Diarea Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté Zriedkavé	Vyrážka, svrbenie Angioedém
Poruchy kostrového svalstva a spojivových tkanív	Menej časté	Svalové kŕče
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Únava Periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Menej časté	Zvýšenie kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi / Hyperurikémia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Keď sa Edarbi podával spolu s chlórtalidónom, zvýšili sa frekvencie výskytu kreatinínu v krvi a hypotenzie z menej častých na časté.

Keď sa Edarbi podával spolu s amlodipínom, zvýšila sa frekvencia výskytu periférneho edému z
menej častej na častú, ale bola nižšia ako pri samotnom amlodipíne.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Kreatinín v sére
Po liečbe liekom Edarbi bol výskyt zvýšenia hladiny kreatinínu v sére podobný ako u placeba v randomizovaných placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách. Súčasné podávanie Edarbi spolu s diuretikami, ako je chlórtalidón, viedlo k vyššiemu výskytu zvýšenia hladiny kreatinínu, toto pozorovanie je konzistentné s inými antagonistami receptora angiotenzínu II a inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Zvýšenie kreatinínu v sére počas súčasného podávania Edarbi spolu
s diuretikami bolo spojené s väčšími zníženiami tlaku krvi v porovnaní s podávaním len jedného
liečiva. Mnoho z týchto zvýšení bolo prechodných alebo neprogresívnych počas obdobia, keď

dobrovoľníci pokračovali v liečbe. Po ukončení liečby bola väčšina zvýšení, ktoré sa počas liečby nevyriešili, reverzibilná. Hladiny kreatinínu väčšiny dobrovoľníkov sa vrátili na hodnoty základnej úrovne alebo do jej blízkosti.

Kyselinamočová
Malé priemerné zvýšenie kyseliny močovej v sére bolo pozorované pri Edarbi (10,8 µmol/l)
v porovnaní s placebom (4.3 µmol/l).

Hemoglobín a hematokrit
V placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách sa zistilo malé zníženia množstva hemoglobínu, resp. hematokritu (priemerné zníženia približne 3 g/l, resp. 1 percento objemu). Tento účinok bol zistený aj u iných inhibítorov RAAS.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Na základe farmakologických poznatkov sú pravdepodobnými hlavnými prejavmi predávkovania symptomatická hypotenzia a závrat. Počas kontrolovaných klinických štúdií na zdravých dobrovoľníkoch sa podávali raz denne dávky až 320 mg azilsartanu medoxomilu po dobu 7 dní a boli dobre tolerované.

Liečba
Ak sa vyskytne symptomatická hypotenzia, má sa začať podporná liečba a treba sledovať vitálne
funkcie.

Azilsartan sa neodstráni dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA09.

Mechanizmusúčinku
Azilsartan medoxomil je perorálne aktívny prekurzor, ktorý sa rýchlo konvertuje na aktívnu zložku, azilsartan, ktorý selektívne antagonizuje účinky angiotenzínu II blokovaním jeho väzby na receptor AT1  vo viacerých tkanivách (pozri časť 5.2). Angiotenzín II je hlavná presorická látka RAAS, medzi ktorého účinky patria vazokonstrikcia, stimulácia syntézy a uvoľňovanie aldosterónu, stimuláciu srdca a renálna reabsorpcia sodíka.

Blokáda receptora AT1 potláča negatívnu regulačnú spätnú väzbu angiotenzínu II na sekréciu renínu, ale výsledné nárasty aktivity plazmového renínu a cirkulačné hladiny angiotenzínu II neprekonávajú antihypertenzívny účinok azilsartanu.

Esenciálna hypertenzia
V siedmich dvojitých zaslepených kontrolovaných štúdiách sa vyhodnotilo spolu 5 941 pacientov
(3 672 dostalo Edarbi, 801 dostalo placebo a 1 468 dostalo aktívny komparátor). 51 % pacientov boli muži, 26 % malo vek aspoň 65 rokov (5 % ≥ 75 rokov); 67 % bolo belochov a 19 % bolo černochov.

Edarbi sa porovnával s placebom a aktívnymi komparátormi v dvoch 6-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepých štúdiách. Zníženie krvného tlaku v porovnaní s placebom pomocou 24-hodinovej strednej hodnoty krvného tlaku pri ambulantnom sledovaní krvného tlaku (ABPM) a klinickom
meraní krvného tlaku sú uvedené v nasledujúcej tabuľke pre obe štúdie. Edarbi s dávkovaním 80 mg navyše viedol k významne väčším zníženiam SBP ako pri najvyššom schválenom dávkovaní olmesartanu medoxomilu a valsartanu.

	Placebo	Edarbi 20 mg	Edarbi 40 mg#	Edarbi 80 mg#	OLM-M 40 mg#	Valsartan 320 mg#
Primárny koncový bod: 24-hod. stredná hodnota SBP: Zmena priemeru odhadnutého metódou LS od základnej úrovne (BL) po 6. týždeň (mm Hg)
Štúdia 1
Zmena od BL	-1.4	-12.2 *	-13.5 *	-14.6 *†	-12.6	-
Štúdia 2
Zmena od BL	-0.3	-	-13.4 *	-14.5 *†	-12.0	-10.2
Hlavný sekundárny koncový bod: Klinické SBP: Zmena priemeru odhadnutého metódou LS od základnej úrovne (BL) po 6. týždeň (mm Hg) (LOCF)
Štúdia 1
Zmena od BL	-2,1	-14,3 *	-14,5 *	-17,6 *	-14,9	-
Štúdia 2
Zmena od BL	-1,8	-	-16,4 *†	-16,7 *†	-13,2	-11,3

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = výpočet „least squares“, LOCF = posledné sledovanie
* Významný rozdiel vs. Placebo na hladine 0,05 v rámci krokovej analýzy
† Významný rozdiel vs. komparátor(y) na hladine významnosti 0,05 v rámci krokovej analýzy
# Maximálne dávkovanie dosiahnuté v štúdii 2. Dávky boli v 2. týždni nútene titrované od 20 do
40 mg a od 40 do 80 mg pri Edarbi, a od 20 do 40 mg a od 160 do 320 mg pri olmesartane medoxomile a valsartane

V týchto dvoch štúdiách patril medzi klinicky dôležité a najčastejšie nežiaduce účinky závrat, bolesť
hlavy a dyslipidémia. Pri Edarbi, olmesartane medoxomile a valsartane bol pozorovaný závrat
s mierou výskytu 3,0 %, 3,3 % a 1,8 %, bolesť hlavy s 4,8 %, 5,5 % a 7,6 % a dyslipidémia s 3,5 %,
2,4 % a 1,1 %.

V aktívnych štúdiách s komparátormi s valsartanom alebo ramiprilom, bol účinok počas dlhodobej liečby zníženia krvného tlaku s Edarbi zachovaný. Edarbi mal nižší výskyt kašľa (1,2 %) v porovnaní s ramiprilom (8,2 %).

Antihypertenzívny účinok azilsartanu medoxomilu sa prejavil v prvých 2 týždňoch podávania lieku, úplný účinok sa prejavil do 4 týždňov. Účinok azilsartanu medoxomilu na zníženie krvného tlaku sa udržal aj počas 24-hodinového intervalu podávania. Pomery SBP a DBP od sedla po vrchol boli pri placebe približne 80 % alebo vyššie.

Po náhlom prerušení liečby liekom Edarbi po 6 mesiacoch liečby nebol pozorovaný opätovný nárast
hypertenzie.'

Medzi staršími a mladšími pacientmi neboli z hľadiska bezpečnosti a účinnosti pozorované žiadne rozdiely, ale u niektorých starších jednotlivcov nemožno vylúčiť väčšiu citlivosť na účinky zníženia tlaku v krvi (pozri časť 4.2). Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II a inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu bol u pacientov s čiernou farbou pleti nižší antihypertenzívny účinok (obvykle ide o populáciu s nízkym množstvom renínu).

Súčasné podávanie Edarbi 40 a 80 mg spolu s blokátorom vápnikových kanálov (amlodipínom) alebo tiazidovými diuretikami (chlórtalidónom) viedlo v porovnaní s inými samostatne podávanými

antihypertenzívami k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi. Pri súčasnom podávaní Edarbi spolu s diuretikami došlo v porovnaní so samotným podávaním Edarbi k častejšiemu výskytu vedľajších účinkov závislých od dávky, okrem iného závratu, hypotenzie a zvýšenia hladiny kreatinínu v sére, zatiaľ čo v porovnaní so samotným podávaním diuretík došlo k menej častejšiemu výskytu hypokalémie.

V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky Edarbi na mortalitu, kardiovaskulárnu morbiditu a
poškodenie cieľových orgánov.

Vplyv na srdcovú repolarizáciu
Dôkladná štúdia QT/QTc bola vykonaná na posúdenie potenciálu azilsartanu medoxomilu na predĺženie intervalu QT/QTc u zdravých dobrovoľníkov. Pri dávkovaní 320 mg azilsartanu medoxomilu sa nevyskytovalo predĺženie QT/QTc.

Ďalšieinformácie
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Edarbi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s hypertenziou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní a/alebo počas vstrebávania sa azilsartan medoxomil v tráviacom trakte rýchlo hydrolyzuje na aktívnu formu azilsartan. Na základe štúdií in vitro, karboxymetylénbutenolidáza sa podieľa na hydrolýze v čreve a pečeni. Okrem toho sa plazmové esterázy podieľajú na hydrolýze azilsartanu medoxomilu na azilsartan.

A bsorpcia
Odhadovaná absolútna perorálna biologická dostupnosť azilsartanu medoxomilu je na základe plazmatických hladín azilsartanu približne 60 %. Po perorálnom podaní azilsartanu medoxomilu sa maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) azilsartanu dosiahnu do 1,5 až 3 hodín. Jedlo nemá vplyv na biologickú dostupnosť azilsartanu (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Distribučný objem azilsartanu je približne 16 litrov. Azilsartan je silne viazaný na plazmatické proteíny (> 99 %), najmä na sérový albumín. Pri plazmatických koncentráciách azilsartanu výrazne nad rozsah dosiahnutý pri odporúčanom dávkovaní je väzba na proteíny konštantná.

Biotransformácia
Azilsartan sa metabolizuje na dva hlavné metabolity. Hlavný metabolit v plazme sa vytvára pomocou O-dealkylácie a označuje sa metabolit M-II a vedľajší metabolit sa vytvára pomocou dekarboxylácie a označuje sa metabolit M-I. Systémové expozície hlavného a vedľajšieho metabolitu boli u ľudí približne 50 % a z toho menej ako 1 % bol azilsartan. M-I a M-II neprispievajú k farmakologickej aktivite azilsartanu medoxomilu. Hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus azilsartanu je CYP2C9.

Eliminácia
Po perorálnej dávke azilsartanu medoxomilu značeného 14C sa v stolici našlo približne 55 % rádioaktivity, v moči to bolo približne 42 %, 15 % dávky sa vylúčilo v moči ako azilsartan. Eliminačný polčas azilsartanu je približne 11 hodín a renálny klírens je približne 2,3 ml/min. Hladiny rovnovážneho stavu azilsartanu sa dosahujú do 5 dní a pri dávkovaní raz denne nedochádza k jeho akumulácii v plazme.

Linearita/nelinearita
Proporcionalita dávky v expozícii bola pre azilsartan v dávke azilsartanu medoxomilu stanovená v rozmedzí 20 mg až 320 mg po jednorazovom alebo opakovanom podaní.

Charakteristiky osobitných skupín pacientov

Pediatrická populácia
U detí do 18 rokov neboli vykonané žiadne štúdie farmakokinetických vlastností azilsartanu.

Starší pacienti
Farmakokinetické vlastnosti azilsartanu sa významne nelíšia medzi mladými pacientmi (vekový rozsah 18-45 rokov) a staršími pacientmi (vekový rozsah 65-85 rokov).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek bola celková expozícia azilsartanu (AUC) zvýšená o +30 %, +25 % a +95 %. U dialyzovaných pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek nebol pozorovaný žiadny nárast (+5 %). U pacientov s vážnou poruchou obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek neexistujú klinické skúsenosti (pozri časť 4.2). Hemodialýzou sa azilsartan neodstráni zo systémovej cirkulácie.

Porucha funkcie pečene
Podávanie Edarbi po dobu až 5 dní dobrovoľníkom s miernou (škála Child-Pugh A) alebo stredne závažnou (škála Child-Pugh B) poruchou funkcie pečene viedlo k nepatrnému zvýšeniu expozície azilsartanom (AUC zvýšené 1,3 až 1,6-násobne (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevykonali štúdie Edarbi.

Pohlavie
Farmakokinetické vlastnosti azilsartanu sa významne nelíšia medzi mužmi a ženami. Nie je potrebná úprava dávkovania v závislosti od pohlavia.

Rasa
Farmakokinetické vlastnosti azilsartanu sa významne nelíšia medzi černochmi a belochmi. Nie je
potrebná úprava dávkovania v závislosti od rasy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Azilsartan medoxomil a M-II, hlavný ľudský metabolit boli skúmané v predklinických štúdiách bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity, mutagenity a karcinogénneho potenciálu.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní spôsobili dávky vytvárajúce expozíciu porovnateľnú s klinickým terapeutickým rozsahom zhoršenie parametrov červených krviniek, zmeny v obličkách a v renálnej hemodynamike, ako aj zvýšenie hladiny draslíka v sére u normotenzných zvierat. Tieto účinky, ktorým sa predchádzalo perorálnym podaním fyziologického roztoku, nemajú klinický význam v liečbe hypertenzie.

U potkanov a psov bola pozorovaná zvýšená aktivita renínu v plazme a hypertrofia/hyperplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ktoré patria k účinkom triedy inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, nemajú klinický význam.

Azilsartan a M-II prechádzajú cez placentu a našli sa v plodoch gravidných samíc potkanov, vylučovali sa do mlieka laktujúcich potkanov. V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nenašli žiadne účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu. Neexistuje žiadny dôkaz o teratogénnom účinku, ale štúdie na zvieratách poukázali na potenciálne riziko postnatálneho vývoja potomkov, ako je nižšia telesná hmotnosť, mierne oneskorenie vo fyzickom vývoji (oneskorené prerezávanie rezákov, oddelenie ušníc, otvorenie očí) a vyššia mortalita.

Azilsartan a M-II v štúdiách in vitro nepreukázali mutagenitu a významnú klastogénnu aktivitu a u potkanov a myší nie sú žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E 421)
Kyselina fumarová (E 297) Hydroxid sodný Hydroxypropylcelulóza (E 463) Sodná soľ kroskarmelózy Mikrokryštalická celulóza (E 460) Magnéziumstearát (E 572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové blistre

Veľkosti balenia:

14, 28, 56 alebo 98 tabliet, alebo

Hliníkové blistre s integrovaným sikatívom.



Veľkosti balenia:

14, 28, 30, 56, 90 alebo 98 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)

EU/1/11/734/001 14 tabliet EU/1/11/734/002 28 tabliet EU/1/11/734/012 30 tabliet EU/1/11/734/003 56 tabliet EU/1/11/734/013 90 tabliet EU/1/11/734/004 98 tabliet EU/1/11/734/005 14 tabliet EU/1/11/734/006 28 tabliet EU/1/11/734/014 30 tabliet EU/1/11/734/007 56 tabliet EU/1/11/734/015 90 tabliet EU/1/11/734/008 98 tabliet EU/1/11/734/016 14 tabliet EU/1/11/734/009 28 tabliet EU/1/11/734/017 30 tabliet EU/1/11/734/010 56 tabliet EU/1/11/734/018 90 tabliet EU/1/11/734/011 98 tabliet EU/1/11/734/019 14 tabliet EU/1/11/734/020 28 tabliet EU/1/11/734/021 56 tabliet EU/1/11/734/022 98 tabliet EU/1/11/734/023 14 tabliet

EU/1/11/734/024 28 tabliet EU/1/11/734/025 56 tabliet EU/1/11/734/026 98 tabliet EU/1/11/734/027 14 tabliet EU/1/11/734/028 28 tabliet EU/1/11/734/029 56 tabliet EU/1/11/734/030 98 tabliet



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. decembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. novembra 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.