DUOPLAVIN 75 MG/100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x75 mg/100 mg (blis.Al/Al)

Experimentálne údaje upozorňujú, že súčasné podávanie ibuprofenu môže inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalycilovej na agregáciu krvných doštičiek. Avšak vzhľadom na obmedzenosť týchto údajov a nejasnosti týkajúce sa extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu vyplýva, že nemožno urobiť žiadne jednoznačné závery pre pravidelné užívanie ibuprofenu a žiadny klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pre príležitostné použitie ibuprofenu (pozri časť
5.1).

Metamizol: Ak je metamizol užívaný súbežne s ASA, môže znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Pacientom, ktorí užívajú na ochranu srdca nízke dávky ASA, musí byť preto táto kombinácia podávaná s opatrnosťou.

SSRI: Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné lieky podávané súčasne s klopidogrelom: Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že ezomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky: Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické (PK) interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované
CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Iné lieky podávané súčasne s ASA: pri užívaní ASA sa zaznamenali interakcie s nasledovnými liekmi: Urikozuriká (benzbromarón, probenecid, sulfinpyrazón): Vyžaduje sa opatrnosť, pretože ASA môže
inhibovať účinok urikozurík prostredníctvom kompetitívnej eliminácie kyseliny močovej.


Metotrexát: Vzhľadom na prítomnosť ASA, metotrexát v dávkach vyšších ako 20 mg/týždenne sa má užívať s DuoPlavinom s opatrnosťou, pretože môže inhibovať renálny klírens metotrexátu, čo môže viesť k toxicite kostnej drene.


Iné interakcie s ASA: Zároveň boli zaznamenané interakcie nasledovných liekov s vyššími (protizápalovými) dávkami ASA: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), acetazolamid, antikonvulzíva (fenytoín a kyselina valproová), betablokátory, diuretiká a perorálne hypoglykemiká.


Iné interakcie s klopidogrelom a ASA: Viac ako 30 000 pacientov sa zúčastnilo klinických štúdií s klopidogrelom a ASA v udržovacích dávkach nižších alebo rovných 325 mg a súčasne užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká, substitučnú hormonálnu terapiu a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

Odhliadnuc od hore uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie DuoPlavinu s niektorými liekmi bežne podávanými pacientom s aterotrombotickým ochorením.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku DuoPlavinu počas tehotenstva. DuoPlavin sa nemá podávať počas prvých dvoch trimestrov gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy
nevyžaduje liečbu klopidogrelom/ASA.
Vzhľadom na prítomnosť ASA je DuoPlavin kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity. Klopidogrel:
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas gravidity, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas gravidity neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

ASA:
Nízke dávky (do 100 mg/deň):
Klinické štúdie ukazujú, že dávky do 100 mg za deň na obmedzené použitie v pôrodníctve, ktoré vyžaduje špeciálne monitorovanie, sa javia ako bezpečné.

Dávka 100-500 mg/deň:
Neexistujú dostatočné klinické skúsenosti pre rozsah dávkovania od 100 mg/deň do 500 mg/deň. Preto odporúčania pre dávky 500 mg/deň a vyššie platia aj pre tento rozsah dávkovania.

Dávka 500 mg/deň a vyššie:

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu a/alebo embryonálny/fetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko abortu a srdcových malformácií a gastroschíz po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií bolo zvýšené z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou trvania liečby. U zvierat viedlo podávanie inhibítorov prostaglandínov k reprodukčnej toxicite (pozri časť 5.3). Kyselina acetylsalicylová nemá byť podávaná, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné, až do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva).
V prípade, že sa kyselina acetylsalicylová podáva žene s plánovanou graviditou alebo do 24. týždňa amenorey (5. mesiac gravidity), dávka má byť čo najnižšia a liečba čo najkratšia.

Od začiatku 6. mesiaca gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť:
- plod:
- kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzavretím ductus arteriosus a pľúcnou hypertenziou)
-renálnej dysfunkcii, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek s oligohydramniónom

- matku a plod na konci gravidity:
- možnému predĺženiu doby krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach
- inhibícii kontrakcií maternice vedúcich k oneskorenému alebo dlhodobému pôrodu

Laktácia
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Je známe, že ASA sa vylučuje
v limitovanom množstve do ľudského mlieka. Počas liečby DuoPlavinom sa nemá pokračovať v
dojčení.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o použití DuoPlavinu z hľadiska fertility. Štúdie na zvieratách nepreukázali, či klopidogrel ovplyvňuje fertilitu. Nie je známe, či množstvo ASA obsiahnuté v DuoPlavine
ovplyvňuje fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DuoPlavin nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 30 000 pacientov liečených klopidogrelom plus ASA a vyše 9 000 pacientov liečených počas 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované
v štyroch významnejších štúdiach, štúdia CAPRIE (štúdia porovnávajúca samotný klopidogrel a ASA)
a štúdie CURE, CLARITY a COMMIT (štúdie porovnávajúce klopidogrel plus ASA a samotnú ASA)
sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň podobná s ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa u pacientov pri klopidogrele vyskytlo rovnako ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel a ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri ASA samotnej v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel a ASA vs. skupina samotná ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klopidogrelu samotného, ASA samotnej alebo klopidogrelu v kombinácii s ASA získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, aj závažná	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), zlyhanie kostnej drene*, aplastická anémia, pancytopénia, bicytopénia*, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia, hemolytická anémia u pacientov s nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD)* (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému				Anafylaktický šok*, sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená hypersenzitivita medzi tienopyridínmi

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
				(napr. tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)**, zhoršenie príznakov alergie na potraviny*
Poruchy metabolizmu a výživy				Hypoglykémia*, dna* (pozri časť 4.4)
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom, najmä u starších ľudí), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chute
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo	Strata sluchu* alebo tinnitus*
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, nekardiogénny pľúcny edém pri dlhodobom užívaní a v súvislosti s hypersenzitívnou reakciou na kyselinu acetylsalicylovú*, eozinofilná pneumónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea,	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom,

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
	bolesť, dyspepsia	obstipácia, flatulancia		pankreatitída, Ochorenia hornej časti gastrointestinálneho traktu (ezofagitída, ezofageálna ulcerácia, perforácia, erozívna gastritída, erozívna duodenitída, gastro- duodenálny vred/perforácie*), ochorenia dolnej časti gastrointestinálneho traktu (vredy v tenkom [jejunum a ileum] a hrubom [kolón a rektum] čreve, kolitída a črevné perforácie)*, symptómy ochorenia horného gastrointestinálneho traktu* ako napr. gastralgia (pozri časť 4.4), tieto GI reakcie súvisiace s ASA môžu alebo nemusia byť spojené s hemorágiou a môžu sa objaviť pri akejkoľvek dávke kyseliny acetylsalicylovej a u pacientov s varovnými príznakmi alebo bez nich, či s predchádzajúcimi závažnými príhodami postihujúcimi GI trakt*. Kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, poškodenie pečene, najmä hepatocelulárne*,

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
				hepatitída, zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov*, abnormálne hodnoty pečeňových testov, chronická hepatitída*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, syndróm liekovej hypersenzitivity, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), erytematózna alebo exfoliatívna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus, fixné erupcie*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Zlyhanie obličiek*, akútne poškodenie funkcie obličiek (obzvlášť u pacientov s existujúcim poškodením obličiek, srdcovou dekompenzáciou, nefritídou alebo súčasnou liečbou diuretikami)*, glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

* Údaje pre ASA získané z literatúry s frekvenciou výskytu „neznámou“.
** Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klopidogrel: Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla
korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia
trombocytov.

ASA: Predávkovanie sa prejavuje nasledovnými príznakmi: závraty, bolesti hlavy, tinnitus, stavy zmätenosti a gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie a bolesti žalúdka).

Závažná forma predávkovania: ťažká porucha acidobázickej rovnováhy. Počiatočná hyperventilácia vedie k respiračnej alkalóze. Tlmivý účinok na dýchacie centrum následne vedie k respiračnej acidóze. Metabolická acidóza tiež vzniká v dôsledku prítomnosti salicylátov. Vzhľadom k tomu, že u detí, batoliat a dojčiat sa zvyčajne spozoruje až vyššie štádium predávkovania, obvykle už dosiahli stav acidózy.

Taktiež môžu nastať nasledujúce prípady: hypertermia a perspirácia, vedúce k dehydratácii, nepokoj, kŕče, halucinácie a hypoglykémia. Depresia nervového systému môže viesť ku kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu a zástave dýchania. Letálna dávka kyseliny acetylsalycilovej je 25-30 g. Plazmatická koncentrácia salycilátov nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) upozorňuje na intoxikáciu.

Predávkovanie kombináciou fixnej dávky ASA/klopidogrel môže byť spojené so zvýšeným krvácaním a ďalšími krvácavými komplikáciami v dôsledku farmakologického účinku klopidogrelu a ASA.

Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8).

V prípade použitia toxickej dávky je nevyhnutná hospitalizácia. Pri miernej intoxikácii je možné vyvolať zvracanie, ak tento postup zlyhá, je indikovaný výplach žalúdka. Ďalej sa podáva aktívne
uhlie (adsorbent) a síran sodný (laxatívum). Alkalizácia moču (250 mmol hydrogénuhličitanu sodného
na 3 hodiny) je indikovaná počas monitorovania pH moču. Hemodialýza je prednostná liečba ťažkej intoxikácie. Liečba iných príznakov intoxikácie je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC30.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky klopidogrelu 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa
po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Kyselina acetylsalicylová inhibuje zrážanie doštičiek ireverzibilnou inhibíciou prostaglandínovej cyklooxygenázy a tak inhibuje syntetázu tromboxánu A2, induktora zrážania doštičiek
a vazokonstrikcie. Tento účinok trvá počas života krvnej doštičky.

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkej dávky aspirinu na agregáciu doštičiek, keď sa podávajú súčasne.
V jednej štúdii, keď sa jednorazová dávka 400 mg ibuprofénu podala buď 8 hodín pred podaním kyseliny acetylsalicylovej na okamžité uvoľnenie (81 mg), alebo do 30 minút po jeho podávaní, došlo k zníženému účinku ASA na tvorbu tromboxanu alebo k agregácii trombocytov.
Avšak limitácie týchto údajov a neistoty extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu znamenajú, že žiadne jednoznačné závery nie je možné urobiť pre pravidelné užívanie ibuprofénu, a žiadny
klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pre príležitostné použitie ibuprofénu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu plus ASA sa sledovala v troch dvojito-zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 61 900 pacientov:  v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa porovnával klopidogrel plus ASA s ASA samotnou, obidva druhy liečby boli podávané v kombinácii s ďalšiou štandardnou liečbou.

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259)  plus ASA (75-325 mg jedenkrát denne) alebo ASA samotná (N=6 303), (75-325 mg jedenkrát denne) a iné štandardné liečby. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol

pri podávaní klopidogrelu plus ASA a ASA samotnej významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA a 719 (11,4%) v skupine liečenej ASA. V skupine
liečenej klopidogrelom plus ASA sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (RRR) (95% CI 10% -
28%; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%; 29%
zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10%, keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -
33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel plus ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť
4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej ASA 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom plus ASA sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA a 363 (5,8%) v skupine liečenej ASA]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) plus ASA alebo ASA samotnú (n=1739), (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a
29,2 % pacientov ≥65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % beta-
blokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom plus ASA a 21,7 % v skupine liečenej s ASA samotnou dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24, 47 %; p <0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) plus ASA (162 mg/deň) alebo ASA samotnú (162 mg/deň) (n=22 891) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4 % pacientov ≥60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel plus ASA signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny
o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol
konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už
do 24 hodín.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky schválila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre DuoPlavin vo všetkých vekových podskupinách detí v liečbe koronárnej aterosklerózy (pre informácie o použití u detí, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel:
Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po
jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe
merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až
60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika
Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo
skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40
zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19
metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel
300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu
metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA)
medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po
dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP)
znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA
u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola
u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime
300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako
u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov
v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizátorov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.

Osobitné skupinypopulácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min), inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov
bola nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné
ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola
pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách
podobné.

Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

Kyselinaacetylsalicylová(ASA):
Absorpcia
Po absorpcii sa ASA v DuoPlavine hydrolyzuje na kyselinu salicylovú, ktorej maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje 1 hodinu po podaní, pričom tieto plazmatické hladiny ASA sú v podstate 1,5
– 3 hod od podania dávky nezistiteľné.

Distribúcia
ASA sa v malej miere viaže na plazmatické bielkoviny a jej zdanlivý distribučný objem je malý (10 l). Jej metabolit, kyseliny salicylová, sa silno viaže na plazmatické bielkoviny, ale táto väzba závisí
(nelineárne) od koncentrácie. Pri nízkych koncentráciách (<100 mg/ml) sa približne 90% kyseliny salicylovej viaže na albumín. Kyselina salicylová je rozsiahle distribuovaná do všetkých tkanív
a telových tekutín, vrátane CNS, materského mlieka a tkanív plodu.

Biotransformácia a eliminácia
ASA v DuoPlavine sa v plazme prudko hydrolyzuje na kyselinu salicylovú s polčasom eliminácie 0,3 až 0,4 hod pri dávkach 75 až 100 mg ASA. Kyselina salicylová sa primárne konjuguje na formu kyseliny salicylmočovej, fenolické glukuronidy, acylglukuronid a veľa druhoradých metabolitov. Plazmatický polčas kyseliny salicylovej v DuoPlavine je približne 2 hodiny. Metabolizmus salicylátu je saturovateľný a celkový telesný klírens klesá so vzrastajúcimi sérovými koncentráciami kvôli obmedzenej schopnosti pečene tvoriť aj kyselinu salicylmočovú aj fenolické glukuronidy. Po toxických dávkach (10-20 g) môže plazmatický polčas vzrásť až na viac ako 20 hodín. Pri vysokých dávkach ASA eliminácia kyseliny salicylovej má tvar kinetiky nultého rádu (t.j. rýchlosť eliminácie je konštantná vo vzťahu k plazmatickej koncentrácii), so zdanlivým polčasom 6 hodín a viac.
Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami závisí od pH moču. Keď pH moču stúpa nad 6,5, renálny klírens voľného salicylátu sa zvyšuje od <5% do >80%. Zistilo sa, že po terapeutických dávkach sa
približne 10% vylučuje močom vo forme kyseliny salicylovej, 75% vo forme kyseliny salicylmočovej,
10% ako fenolické glukuronidy a 5% ako acylglukuronidy kyseliny salicylovej.

Na základe farmakokinetických a metabolických vlastností obidvoch zložiek, klinicky významné farmakokinetické interakcie sú nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Klopidogrel: Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej
25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na
pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako
aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

Kyselina acetylsalicylová: Štúdie s jednorazovou dávkou preukázali, že perorálna toxicita ASA je nízka. Štúdie s opakovanými dávkami preukázali, že hladiny do 200 mg/kg/deň sú veľmi dobre tolerované u potkanov. Pravdepodobne kvôli vysokej citlivosti psov na ulcerogénne účinky NSAIDs sú psy na tieto dávky citlivejšie. V súvislosti s ASA neboli zistené žiadne genotoxické ani klastogenické problémy. Aj keď s ASA neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie karcinogenicity, preukázalo sa, že ASA neurýchľuje tumor.

Údaje o reprodukčnej toxicite preukázali teratogenicitu u niekoľkých laboratórnych zvierat.

U zvierat viedlo podávanie inhibítorov prostaglandínov k zvýšenej pre- a post-implantačnej strate a embryo-fetálnej letalite. Navyše bol hlásený zvýšený výskyt rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych, u zvierat, ktorým boli podávané inhibítory syntézy prostaglandínov v období organogenézy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol (E421) Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza
Kukuričný škrob
Ricínový olej hydrogenovaný
Kyselina stearová
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

O bal:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Trioktan glycerolu (E1518) Žltý oxid železitý (E172)

Filmotvorný povlak:
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 28, 30 a 84 filmom obalených tabliet v hliníkových blistroch v papierových škatuliach.
30x1, 50x1, 90x1 a 100x1 filmom obalených tabliet v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch v papierových škatuliach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/10/619/001 – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/002 – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/003 – Papierová škatuľa s 30x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/004 – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/005 – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/006 – Papierová škatuľa s 90x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/007 – Papierová škatuľa so 100x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/015 – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

<DD. mesiac RRRR>

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu) a 100 mg kyseliny acetylsalicylovej (ASA).

Pomocnélátky so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 8 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricínového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Svetlo ružová, oválna, mierne bikonvexná, na jednej strane s vyrytým znakom "C75" a na druhej strane "A100".



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DuoPlavin je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov užívajúcich klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovú (ASA). DuoPlavin je fixná kombinácia dávky liečiv pre pokračovanie liečby u pacientov:

- s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu u farmakologicky liečených pacientov
vhodných pre trombolytickú liečbu

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
· Dospelí a pacienti vo vyššom veku
DuoPlavin sa má užívať v jednej dávke 75 mg/100 mg denne.

DuoPlavin sa používa pre pokračovanie oddelenej liečby klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou
(ASA).
U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1). Ak je liečba DuoPlavinom ukončená, pacienti môžu pokračovať v liečbe jedným antitrombocytárnym liekom.

U pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu: Liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení

(pozri časť 5.1). Ak je liečba DuoPlavinom ukončená, pacienti môžu pokračovať v liečbe jedným antitrombocytárnym liekom.

V prípade vynechania dávky:
· Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.
· Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.



· Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť DuoPlavinu u detí a adolescentov do 18 roku života nebola stanovená. DuoPlavin sa neodporúča u tejto populácie.

· Poškodenie funkcie obličiek
DuoPlavin sa nesmie používať u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (pozri časť
4.3).Skúsenosti s liečbou pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4). DuoPlavin sa preto musí používať u týchto pacientov
s opatrnosťou.

· Poškodenie funkcie pečene
DuoPlavin sa nesmie používať u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť
4.3). Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4). DuoPlavin sa preto musí používať u týchto
pacientov s opatrnosťou.

Spôsobpodania
Na perorálne použitie.
Môže byť podávaný s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

Vzhľadom na to, že liek obsahuje dve zložky, DuoPlavin je kontraindikovaný v týchto prípadoch:
· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 2 alebo v časti 6.1.
· Ťažké poškodenie pečene.
· Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

Navyše je jeho použitie kontraindikované kvôli obsahu ASA u pacientov:
· precitlivených na nesteroidné protizápalové lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) a so syndrómom astmy, rinitídou a nosovými polypmi. U pacientov s už existujúcou
mastocytózou, u ktorých môže použitie kyseliny acetylsalicylovej vyvolať ťažké
hypersenzitívne reakcie (vrátane obehového šoku so začervenaním, hypotenziou, tachykardiou a vracaním).
· so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min).
· v treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a hematologické poruchy
Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, akonáhle sa v priebehu liečby vyskytnú
klinické symptómy poukazujúce na krvácanie (pozri časť 4.8). Ako duálny antiagregačný liek, DuoPlavin sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po
chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-

2 inhibítorov, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) alebo trombolytikami. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie DuoPlavinu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní DuoPlavinu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Ak je plánovaný chirurgický zákrok, musí sa posúdiť potreba duálnej antiagregačnej liečby a zvážiť použitie jedného antiagregačného lieku. Ak sa u pacientov musí dočasne zastaviť antiagregačná liečba, musí sa podávanie DuoPlavinu 7 dní pred zákrokom prerušiť.

DuoPlavin predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť taktiež upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby DuoPlavinom trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília
Po užití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília. V prípadoch, keď je potvrdený ojedinelý výskyt predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT, activated Partial
Thromboplastin Time) s krvácaním alebo bez krvácania, je nutné vziať do úvahy možnosť získanej hemofílie. Pacientov s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musí liečiť špecializovaný lekár
a liečba klopidogrelom sa musí ukončiť.

Nedávny tranzitórny ischemický záchvat alebo mozgová príhoda
U pacientov s nedávnym tranzitórnym ischemickým záchvatom alebo mozgovou príhodou, u ktorých je vysoké riziko opakujúcich sa ischemických príhod, preukázala kombinácia ASA a klopidogrelu nárast závažného krvácania. Z tohto dôvodu sa musí táto kombinácia podávať so zvýšenou opatrnosťou okrem tých klinických situácií, pri ktorých sa preukázal prínos kombinácie.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov.
K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi
U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať

zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersenzitivity.

Vzhľadom na prítomnosť ASA sa vyžaduje opatrnosť
· U pacientov s astmou alebo alergickými ťažkosťami v anamnéze, keďže u nich je zvýšené riziko reakcií z precitlivenosti.
· U pacientov s dnou, pretože nízke dávky ASA zvyšujú koncentrácie soli kyseliny močovej.
· U detí do 18 rokov, je možná súvislosť medzi ASA a Reyeovým syndrómom. Reyeov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže byť smrteľné.
· Tento liek sa musí podávať pod prísnym lekárskym dohľadom u pacientov s nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD) vzhľadom na riziko hemolýzy (pozri časť 4.8).

Poruchy gastrointestinálneho(GI) traktu
DuoPlavin sa má podávať s opatrnosťou pacientom s anamnézou peptického vredu alebo gastroduodenálneho krvácania alebo s nevýraznými symptómami ochorenia horného GI traktu, ktoré
môžu byť spôsobené žalúdočnými vredmi a môžu viesť k žalúdočnému krvácaniu. Môžu sa objaviť
nežiaduce GI účinky, vrátane bolesti žalúdka, pálenia záhy, nauzey, vracania a GI krvácania. Časté sú tiež nevýrazné symptómy ochorenia GI traktu ako napr. dyspepsia a môžu sa objaviť kedykoľvek
počas liečby. Lekári musia byť ostražití a sledovať príznaky tvorby GI vredov a krvácania, aj napriek
neprítomnosti predchádzajúcich GI symptómov. Pacienti musia byť upozornení na príznaky
a symptómy GI nežiaducich účinkov a na to, čo je potrebné urobiť, keď sa objavia. (Pozri časť 4.8).

Pomocné látky
DuoPlavin obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje tiež ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie DuoPlavinu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu
75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer
(International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí DuoPlavin podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi DuoPlavinom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri časť 4.8). Bezpečnosť pri súčasnom podávaní DuoPlavinu a iných trombolytík nebola oficiálne stanovená a má sa vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne

krvácanie. Z tohto dôvodu súčasné podávanie s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov sa neodporúča
(pozri časť 4.4).

Experimentálne údaje upozorňujú, že súčasné podávanie ibuprofenu môže inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalycilovej na agregáciu krvných doštičiek. Avšak vzhľadom na obmedzenosť týchto údajov a nejasnosti týkajúce sa extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu vyplýva, že nemožno urobiť žiadne jednoznačné závery pre pravidelné užívanie ibuprofenu a žiadny klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pre príležitostné použitie ibuprofenu (pozri časť
5.1).

Metamizol: Ak je metamizol užívaný súbežne s ASA, môže znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Pacientom, ktorí užívajú na ochranu srdca nízke dávky ASA, musí byť preto táto kombinácia podávaná s opatrnosťou.

SSRI: Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné lieky podávané súčasne s klopidogrelom: Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia
dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že ezomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú
interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky: Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické (PK) interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované
CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Iné lieky podávané súčasne s ASA: pri užívaní ASA sa zaznamenali interakcie s nasledovnými liekmi: Urikozuriká (benzbromarón, probenecid, sulfinpyrazón): Vyžaduje sa opatrnosť, pretože ASA môže
inhibovať účinok urikozurík prostredníctvom kompetitívnej eliminácie kyseliny močovej.


Metotrexát: Vzhľadom na prítomnosť ASA, metotrexát v dávkach vyšších ako 20 mg/týždenne sa má užívať s DuoPlavinom s opatrnosťou, pretože môže inhibovať renálny klírens metotrexátu, čo môže viesť k toxicite kostnej drene.


Iné interakcie s ASA: Zároveň boli zaznamenané interakcie nasledovných liekov s vyššími (protizápalovými) dávkami ASA: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), acetazolamid, antikonvulzíva (fenytoín a kyselina valproová), betablokátory, diuretiká a perorálne hypoglykemiká.


Iné interakcie s klopidogrelom a ASA: Viac ako 30 000 pacientov sa zúčastnilo klinických štúdií s klopidogrelom a ASA v udržovacích dávkach nižších alebo rovných 325 mg a súčasne užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká, substitučnú hormonálnu terapiu a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

Odhliadnuc od hore uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie DuoPlavinu s niektorými liekmi bežne podávanými pacientom s aterotrombotickým ochorením.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku DuoPlavinu počas tehotenstva. DuoPlavin sa nemá podávať počas prvých dvoch trimestrov gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy
nevyžaduje liečbu klopidogrelom/ASA.
Vzhľadom na prítomnosť ASA je DuoPlavin kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity. Klopidogrel:
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas gravidity, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

ASA:
Nízke dávky (do 100 mg/deň):
Klinické štúdie ukazujú, že dávky do 100 mg za deň na obmedzené použitie v pôrodníctve, ktoré vyžaduje špeciálne monitorovanie, sa javia ako bezpečné.

Dávka 100-500 mg/deň:
Neexistujú dostatočné klinické skúsenosti pre rozsah dávkovania od 100 mg/deň do 500 mg/deň. Preto odporúčania pre dávky 500 mg/deň a vyššie platia aj pre tento rozsah dávkovania.

Dávka 500 mg/deň a vyššie:
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu a/alebo embryonálny/fetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko abortu a srdcových malformácií a
gastroschíz po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko
kardiovaskulárnych malformácií bolo zvýšené z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou trvania liečby. U zvierat viedlo podávanie inhibítorov prostaglandínov k reprodukčnej toxicite (pozri časť 5.3). Kyselina acetylsalicylová nemá byť podávaná, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné, až do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva).
V prípade, že sa kyselina acetylsalicylová podáva žene s plánovanou graviditou alebo do 24. týždňa amenorey (5. mesiac gravidity), dávka má byť čo najnižšia a liečba čo najkratšia.

Od začiatku 6. mesiaca gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť:
- plod:
- kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzavretím ductus arteriosus a pľúcnou hypertenziou)
-renálnej dysfunkcii, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek s oligohydramniónom

- matku a plod na konci gravidity:
- možnému predĺženiu doby krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach
- inhibícii kontrakcií maternice vedúcich k oneskorenému alebo dlhodobému pôrodu

Laktácia
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Je známe, že ASA sa vylučuje
v limitovanom množstve do ľudského mlieka. Počas liečby DuoPlavinom sa nemá pokračovať v
dojčení.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o použití DuoPlavinu z hľadiska fertility. Štúdie na zvieratách nepreukázali, či klopidogrel ovplyvňuje fertilitu. Nie je známe, či množstvo ASA obsiahnuté v DuoPlavine ovplyvňuje fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DuoPlavin nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 30 000 pacientov liečených klopidogrelom plus ASA a vyše 9 000 pacientov liečených počas 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované
v štyroch významnejších štúdiach, štúdia CAPRIE (štúdia porovnávajúca samotný klopidogrel a ASA)
a štúdie CURE, CLARITY a COMMIT (štúdie porovnávajúce klopidogrel plus ASA a samotnú ASA)
sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň podobná s ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa u pacientov pri klopidogrele vyskytlo rovnako ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel a ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri ASA samotnej v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel a ASA vs. skupina samotná ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klopidogrelu samotného, ASA samotnej alebo klopidogrelu v kombinácii s ASA získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, aj závažná	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), zlyhanie kostnej drene*, aplastická anémia, pancytopénia, bicytopénia*, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia, hemolytická anémia u pacientov s nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD)* (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému				Anafylaktický' šok*, sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená hypersenzitivita medzi

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
				tienopyridínmi (napr. tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)**, zhoršenie príznakov alergie na potraviny*
Poruchy metabolizmu a výživy				Hypoglykémia*, dna* (pozri časť 4.4)
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom, najmä u starších ľudí), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chute
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo	Strata sluchu* alebo tinnitus*
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, nekardiogénny pľúcny edém pri dlhodobom užívaní a v súvislosti s hypersenzitívnou reakciou na kyselinu acetylsalicylovú*, eozinofilná pneumónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka,	Gastrický a duodenálny vred, gastritída,	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
	abdominálna bolesť, dyspepsia	vracanie, nauzea, obstipácia, flatulancia		fatálnym koncom, pankreatitída, Ochorenia hornej časti gastrointestinálneho traktu (ezofagitída, ezofageálna ulcerácia, perforácia, erozívna gastritída, erozívna duodenitída, gastro- duodenálny vred/perforácie*), ochorenia dolnej časti gastrointestinálneho traktu (vredy v tenkom [jejunum a ileum] a hrubom [kolón a rektum] čreve, kolitída a črevné perforácie)*, symptómy ochorenia horného gastrointestinálneho traktu* ako napr. gastralgia (pozri časť 4.4), tieto GI reakcie súvisiace s ASA môžu alebo nemusia byť spojené s hemorágiou a môžu sa objaviť pri akejkoľvek dávke kyseliny acetylsalicylovej a u pacientov s varovnými príznakmi alebo bez nich, či s predchádzajúcimi závažnými príhodami postihujúcimi GI trakt*. Kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, poškodenie pečene, najmä

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
				hepatocelulárne*, hepatitída, zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov*, abnormálne hodnoty pečeňových testov, chronická hepatitída*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, syndróm liekovej hypersenzitivity, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), erytematózna alebo exfoliatívna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus, fixné erupcie*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Zlyhanie obličiek*, akútne poškodenie funkcie obličiek (obzvlášť u pacientov s existujúcim poškodením obličiek, srdcovou dekompenzáciou, nefritídou alebo súčasnou liečbou diuretikami)*, glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé, neznáme
podania
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

* Údaje pre ASA získané z literatúry s frekvenciou výskytu „neznámou“).
** Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klopidogrel: Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

ASA: Predávkovanie sa prejavuje nasledovnými príznakmi: závraty, bolesti hlavy, tinnitus, stavy zmätenosti a gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie a bolesti žalúdka).

Závažná forma predávkovania: ťažká porucha acidobázickej rovnováhy. Počiatočná hyperventilácia vedie k respiračnej alkalóze. Tlmivý účinok na dýchacie centrum následne vedie k respiračnej acidóze. Metabolická acidóza tiež vzniká v dôsledku prítomnosti salicylátov. Vzhľadom k tomu, že u detí, batoliat a dojčiat sa zvyčajne spozoruje až vyššie štádium predávkovania, obvykle už dosiahli stav acidózy.

Taktiež môžu nastať nasledujúce prípady: hypertermia a perspirácia, vedúce k dehydratácii, nepokoj, kŕče, halucinácie a hypoglykémia. Depresia nervového systému môže viesť ku kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu a zástave dýchania. Letálna dávka kyseliny acetylsalycilovej je 25-30 g. Plazmatická koncentrácia salycilátov nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) upozorňuje na intoxikáciu.

Predávkovanie kombináciou fixnej dávky ASA/klopidogrel môže byť spojené so zvýšeným krvácaním a ďalšími krvácavými komplikáciami v dôsledku farmakologického účinku klopidogrelu a ASA.

Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8).

V prípade použitia toxickej dávky je nevyhnutná hospitalizácia. Pri miernej intoxikácii je možné vyvolať zvracanie, ak tento postup zlyhá, je indikovaný výplach žalúdka. Ďalej sa podáva aktívne
uhlie (adsorbent) a síran sodný (laxatívum). Alkalizácia moču (250 mmol hydrogénuhličitanu sodného na 3 hodiny) je indikovaná počas monitorovania pH moču. Hemodialýza je prednostná liečba ťažkej
intoxikácie. Liečba iných príznakov intoxikácie je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC30.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky klopidogrelu 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa
po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Kyselina acetylsalicylová inhibuje zrážanie doštičiek ireverzibilnou inhibíciou prostaglandínovej cyklooxygenázy a tak inhibuje syntetázu tromboxánu A2, induktora zrážania doštičiek
a vazokonstrikcie. Tento účinok trvá počas života krvnej doštičky.

Experimentálne  údaje  naznačujú,  že  ibuprofén  môže  inhibovať  účinok  nízkej  dávky  aspirinu  na agregáciu doštičiek, keď sa podávajú súčasne.
V jednej štúdii, keď sa jednorazová dávka 400 mg ibuprofénu podala buď 8 hodín pred podaním kyseliny acetylsalicylovej na okamžité uvoľnenie (81 mg), alebo do 30 minút po jeho podávaní, došlo k zníženému účinku ASA na tvorbu tromboxanu alebo k agregácii trombocytov.
Avšak limitácie týchto údajov a neistoty extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu znamenajú, že žiadne jednoznačné závery nie je možné urobiť pre pravidelné užívanie ibuprofénu, a žiadny
klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pre príležitostné použitie ibuprofénu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu plus ASA sa sledovala v troch dvojito-zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 61 900 pacientov: v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa porovnával klopidogrel plus ASA s ASA samotnou, obidva druhy liečby boli podávané v kombinácii s ďalšiou štandardnou liečbou.

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka

300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) plus ASA (75-325 mg jedenkrát denne) alebo ASA samotná (N=6 303), (75-325 mg jedenkrát denne) a iné štandardné liečby. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu plus ASA a ASA samotnej významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA a 719 (11,4%) v skupine liečenej ASA. V skupine liečenej klopidogrelom plus ASA sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (RRR) (95% CI 10% -
28%; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%; 29%
zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu
(PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10%, keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -
33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel plus ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť
4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej ASA 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom plus ASA sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA a 363 (5,8%) v skupine liečenej ASA]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) plus ASA alebo ASA samotnú (n=1739), (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň),
fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový
ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov,
u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt
myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a
29,2% pacientov ≥65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou

špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % beta-blokátory,
54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom plus ASA a 21,7 % v skupine liečenej s ASA samotnou dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24, 47 %; p <0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) plus ASA (162 mg/deň) alebo ASA samotnú (162 mg/deň) (n=22 891) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4 % pacientov ≥60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel plus ASA signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny
o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky schválila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre DuoPlavin vo všetkých vekových podskupinách detí v liečbe koronárnej aterosklerózy (pre informácie o použití
u detí, pozri časť 4.2.)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel:
Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po
jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe
merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až
60 minút po podaní.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom
podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika
Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu.
K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40
zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19
metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel
300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA
u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime
300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako
u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre
túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov
v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.

Osobitné skupinypopulácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min), inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené
množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na
klinický výsledok príhod.

Kyselinaacetylsalicylová(ASA):
Absorpcia
Po absorpcii sa ASA v DuoPlavine hydrolyzuje na kyselinu salicylovú, ktorej maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje 1 hodinu po podaní, pričom tieto plazmatické hladiny ASA sú v podstate 1,5
– 3 hod od podania dávky nezistiteľné.

Distribúcia
ASA sa v malej miere viaže na plazmatické bielkoviny a jej zdanlivý distribučný objem je malý (10 l). Jej metabolit, kyseliny salicylová, sa silno viaže na plazmatické bielkoviny, ale táto väzba závisí
(nelineárne) od koncentrácie. Pri nízkych koncentráciách (<100 mg/ml) sa približne 90% kyseliny salicylovej viaže na albumín. Kyselina salicylová je rozsiahle distribuovaná do všetkých tkanív
a telových tekutín, vrátane CNS, materského mlieka a tkanív plodu.

Biotransformácia a eliminácia
ASA v DuoPlavine sa v plazme prudko hydrolyzuje na kyselinu salicylovú s polčasom eliminácie 0,3
až 0,4 hod pri dávkach 75 až 100 mg ASA. Kyselina salicylová sa primárne konjuguje na formu kyseliny salicylmočovej, fenolické glukuronidy, acylglukuronid a veľa druhoradých metabolitov. Plazmatický polčas kyseliny salicylovej v DuoPlavine je približne 2 hodiny. Metabolizmus salicylátu je saturovateľný a celkový telesný klírens klesá so vzrastajúcimi sérovými koncentráciami kvôli obmedzenej schopnosti pečene tvoriť aj kyselinu salicylmočovú aj fenolické glukuronidy. Po toxických dávkach (10-20 g) môže plazmatický polčas vzrásť až na viac ako 20 hodín. Pri vysokých dávkach ASA eliminácia kyseliny salicylovej má tvar kinetiky nultého rádu (t.j. rýchlosť eliminácie je konštantná vo vzťahu k plazmatickej koncentrácii), so zdanlivým polčasom 6 hodín a viac.
Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami závisí od pH moču. Keď pH moču stúpa nad 6,5, renálny klírens voľného salicylátu sa zvyšuje od <5% do >80%. Zistilo sa, že po terapeutických dávkach sa

približne 10% vylučuje močom vo forme kyseliny salicylovej, 75% vo forme kyseliny salicylmočovej,
10% ako fenolické glukuronidy a 5% ako acylglukuronidy kyseliny salicylovej.

Na základe farmakokinetických a metabolických vlastností obidvoch zložiek, klinicky významné farmakokinetické interakcie sú nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Klopidogrel: Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej
25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich
klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako
aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

Kyselina acetylsalicylová: Štúdie s jednorazovou dávkou preukázali, že perorálna toxicita ASA je nízka. Štúdie s opakovanými dávkami preukázali, že hladiny do 200 mg/kg/deň sú veľmi dobre tolerované u potkanov. Pravdepodobne kvôli vysokej citlivosti psov na ulcerogénne účinky NSAIDs sú psy na tieto dávky citlivejšie. V súvislosti s ASA neboli zistené žiadne genotoxické ani klastogenické problémy. Aj keď s ASA neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie karcinogenicity, preukázalo sa, že ASA neurýchľuje tumor.

Údaje o reprodukčnej toxicite preukázali teratogenicitu u niekoľkých laboratórnych zvierat.

U zvierat viedlo podávanie inhibítorov prostaglandínov k zvýšenej pre- a post-implantačnej strate a embryo-fetálnej letalite. Navyše bol hlásený zvýšený výskyt rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych, u zvierat, ktorým boli podávané inhibítory syntézy prostaglandínov v období organogenézy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol (E421) Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza
Kukuričný škrob
Ricínový olej hydrogenovaný

Kyselina stearová
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Trioktan glycerolu (E1518) Červený oxid železitý (E172)

Filmotvorný povlak:
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 28 a 84 filmom obalených tabliet v hliníkových blistroch v papierových škatuliach.
30x1, 50x1, 90x1 a 100x1 filmom obalených tabliet v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch v papierových škatuliach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/10/619/008 – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/16/619/009 – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/010 – Papierová škatuľa s 30x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/011 – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/012 – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/013 – Papierová škatuľa s 90x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/10/619/014 – Papierová škatuľa so 100x1 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

<DD. mesiac RRRR>

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu/