DULOXETIN STADA 60 MG TVRDÉ GASTROREZISTENTNÉ KAPSULY cps end 30x60 mg (blis.PVC/PCTFE/PVC/Al)

né je súbežné podávanie duloxetínu s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene s následkom poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Duloxetín sa nemá používať v kombinácii s fluvoxamínom, ciprofloxacínom či enoxacínom
(t.j. silnými inhibítormi CYP1A2), pretože táto kombinácia vedie k zvýšenej plazmatickej koncentrácii
duloxetínu (pozri časť 4.5).

Závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Začatie liečby duloxetínom je kontraindikované u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientov potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mánia a záchvaty
Duloxetín sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze mániu alebo diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty.

Mydriáza
Mydriáza sa udáva v spojitosti s duloxetínom, preto je potrebné postupovať opatrne pri predpisovaní
duloxetínu pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom, u ktorých je riziko
vzniku akútneho glaukómu s úzkym uhlom.

Tlak krvi a srdcová frekvencia
U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky
významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergným pôsobením duloxetínu. V súvislosti
s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou
hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča
monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav
by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín
podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť
jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku
počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie
duloxetínu (pozri časť 4.8).

Poškodenie obličiek
U pacientov so závažným poškodením obličiek na hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min)
dochádza k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu. Informácie o pacientoch so závažným
poškodením obličiek pozri v časti 4.3. Informácie o pacientoch s miernym alebo stredne závažným
poškodením obličiek pozri v časti 4.2.

Sérotonínový syndróm
Tak ako pri ostatných sérotonergných látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť
sérotonínový syndróm, ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní
iných sérotonergných látok (vrátane SSRI, SNRI, tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok,
ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové
antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergný neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3
a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu,
halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, labilný krvný tlak, hypertermiu),
neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy
(napr. nauzea, vracanie, hnačka).

Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergných látok, ktoré môžu ovplyvniť
sérotonergné a/alebo dopaminergné neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča
sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný
Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súbežného užívania duloxetínu a rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Samovražda
Veľká depresívna porucha a generalizovaná úzkostná porucha
Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti
spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví signifikantná remisia. Keďže
zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť
starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že
v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Aj ostatné psychické poruchy, na liečbu ktorých sa duloxetín predpisuje, môžu byť spojené so
zvýšeným rizikom udalostí spojených so samovraždou. Navyše tieto poruchy môžu byť komorbidné
s veľkou depresívnou poruchou. Pri liečbe pacientov s ostatnými psychickými poruchami sa majú
preto sledovať rovnaké opatrenia ako pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru
suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo
suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom
kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko
suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby boli zaznamenané prípady
výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8).

U pacientov a najmä u tých s vysokým rizikom, má liekovú terapiu sprevádzať starostlivý dohľad,
hlavne počas počiatočnej liečby a po zmenách dávky. Pacienti (a opatrovníci pacientov) majú byť
upozornení na potrebu sledovať akékoľvek klinické zhoršenie, suicidálne správanie alebo myšlienky
a nezvyčajné zmeny správania a na potrebu okamžitého vyhľadania lekárskej pomoci, ak sú tieto
príznaky prítomné.

Diabetická periférna neuropatická bolesť
V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby boli zaznamenané ojedinelé prípady výskytu suicidálnych predstáv a suicidálneho správania. Čo sa týka rizikových faktorov pre suicidalitu pri depresii, pozri vyššie. Lekári majú povzbudiť svojich pacientov, aby kedykoľvek uviedli akékoľvek rušivé myšlienky alebo pocity, ktoré sa u nich vyskytnú.

Krvácanie
V súvislosti s inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi
spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané
prípady abnormalít spojených s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie.
U pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu
krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová
(ASA)) a u pacientov náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať s opatrnosťou.

Hyponatriémia
Pri podávaní duloxetínu bola hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, keď sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH). Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, boli spojené najmä s
nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.
U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyponatriémie ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou
alebo dehydratovaní pacienti alebo pacienti liečení diuretikami je potrebná opatrnosť.

Ukončenie liečby
Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť
4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne
u 45 % pacientov liečených duloxetínom a u 23 % pacientov užívajúcich placebo.
Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov,
vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené
v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať
závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých pár dní vysadzovania liečby, ale
vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto
príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb môžu trvať
dlhšie (2 – 3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky
duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Údaje o použití 120 mg duloxetínu u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou
a generalizovanou úzkostnou poruchou sú obmedzené. Preto je pri liečbe starších pacientov
s maximálnou dávkou potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Akatízia/psychomotorický nepokoj
Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo
trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť
alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov,
u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.

Lieky obsahujúce duloxetín
Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej
neuropatickej bolesti, veľkej depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej
inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto liekov súčasne.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy
Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín
hepatálnych enzýmov (>10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8).
Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne
hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liekmi, ktoré sú
spájané s poškodením pečene.

Sacharóza
Tvrdé gastrorezistentné kapsuly Duloxetínu Stada obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Podávanie deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov
Duloxetín sa nemá užívať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. V klinických
štúdiách bolo u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne
správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné
správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa rozhodnutie o liečbe
založené na objektívnej potrebe predsa len urobí, musí byť pacient starostlivo sledovaný kvôli výskytu
samovražedných symptómov (pozri časť 5.1). Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého
podávania u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho
vývoja (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín
nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy
(IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu
duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení duloxetínu (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie duloxetínu so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa
podávať pacientom užívajúcim duloxetín (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie
duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii
duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický
klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . Duloxetín Stada sa preto
nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: riziko užívania duloxetínu v kombinácii s inými liekmi s vplyvom na CNS
nebolo systematicky hodnotené, okrem prípadov opísaných v tejto časti. V dôsledku toho sa pri
užívaní duloxetínu v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane
alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká,
fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonergné lieky: sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientov,
ktorí užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami,
ktoré majú sérotonergné účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa duloxetín užíva súbežne so sérotonergnými liekmi, ako sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, ako sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť 4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky
Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo
významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke
60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC
dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje
AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71 %, nijako však neovplyvnilo
farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxy metabolitu; úprava dávkovania nie je nutná. Opatrnosť
sa však odporúča v prípade, že sa duloxetín podáva súbežne s liekmi, ktoré sú metabolizované
prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín,
amitriptylín a imipramín), najmä ak tieto majú úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a
metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidné lieky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín
neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmov CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie
zrealizované neboli.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi
antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa
pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie
duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom (za ustálených podmienok) v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Účinok iných liekov na duloxetín
Antacidá a antagonisty H2 receptorov: súbežné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a
horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie
duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50 %
nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je
maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu
tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci
žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá
vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu).

Ak matka užívala krátko pred pôrodom duloxetín, u novorodenca sa môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

Duloxetín sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo zamýšľajú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie
Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 laktujúcimi
ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14 %
dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat,
užívanie duloxetínu sa počas dojčenia neodporúča.

Fertilita
Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach toxických pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Duloxetín
môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví
útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo
obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie u pacientov liečených duloxetínom boli nauzea, bolesť hlavy,
sucho v ústach, somnolencia a závrat. Väčšinou však boli tieto časté nežiaduce reakcie len mierne či
stredne závažné, objavili sa krátko po začiatku terapie a väčšinou mali tendenciu odznieť aj keď liečba
pokračovala.

b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (celkovo 9 454 pacientov, 5 703 na duloxetíne a 3 751 na placebe)
s diagnózou depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy a diabetickej neuropatickej bolesti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy
		Laryngitída
Poruchy imunitného systému
			Anafylaktická reakcia Hypersenzitivita
Poruchy endokrinného systému
			Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy
	Pokles chuti do jedla	Hyperglykémia (hlásená hlavne u pacientov s diabetom)	Dehydratácia Hyponatriémia SIADH6
Psychické poruchy
	Nespavosť Agitácia Pokles libida Úzkosť Abnormálny orgazmus Abnormálne sny	Suicidálne myšlienky5, 7 Porucha spánku Škrípanie zubami Dezorientácia Apatia	Suicidálne správanie5, 7 Mánia Halucinácie Agresia a hnev4
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Spavosť	Závrat Letargia Tras Parestézia	Myoklónia Akatízia7 Nervozita Porucha pozornosti Porucha chuti Dyskinéza Syndróm nepokojných nôh Znížená kvalita spánku	Sérotonínový syndróm6 Kŕč1 Psychomotorický nepokoj6 Extrapyramídové symptómy6
Poruchy oka
	Neostré videnie	Mydriáza Zhoršenie zraku	Glaukóm
Poruchy ucha a labyrintu
	Tinitus1	Vertigo Bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Palpitácie	Tachykardia Supraventrikulárna arytmia, hlavne atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
	Zvýšenie krvného tlaku3 Sčervenenie	Synkopa2 Hypertenzia3, 7 Ortostatická hypotenzia2 Chlad periférnej časti končatín	Hypertenzná kríza3, 6
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Zívanie	Zvieranie hrdla Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea Sucho v ústach	Zápcha Hnačka Bolesť brucha Vracanie Dyspepsia Plynatosť	Gastrointestinálne krvácanie7 Gastroenteritída Grganie Gastritída Dysfágia	Stomatitída Hematochézia Zápach z úst
Poruchy pečene a žlčových ciest
		Hepatitída3 Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) Akútne poškodenie pečene	Zlyhanie pečene6 Žltačka6
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Zvýšené potenie Vyrážka	Nočné potenie Urtikária Kontaktná dermatitída Studený pot Fotosenzitívne reakcie Zvýšený sklon k tvorbe modrín	Stevensov- Johnsonov syndróm6 Angioneurotický edém6	Kožná vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť svalov a kostí Svalový kŕč	Napätie svalov Zášklby svalov	Trizmus
Poruchy obličiek a močových ciest
	Dyzúria Polakizúria	Zadržiavanie moču Močenie s oneskoreným štartom Noktúria Polyúria Slabý prúd moču	Abnormálny zápach moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	Erektilná dysfunkcia Porucha ejakulácie Oneskorená ejakulácia	Gynekologické krvácanie Poruchy menštruácie Sexuálna dysfunkcia Testikulárna bolesť	Menopauzálne symptómy Galaktorea Hyperprolaktinémia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Pády8 Únava	Bolesť v hrudi7 Neobvyklé pocity Pocit chladu Smäd Zimnica Malátnosť Pocit tepla Porucha chôdze
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	Pokles hmotnosti	Nárast hmotnosti Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina draslíka v krvi	Zvýšená hladina cholesterolu v krvi

¹ Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.
² Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.
³ Pozri časť 4.4.
⁴ Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.
⁵ Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby
duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).
⁶ Odhadovaná frekvencia na základe postmarketingového sledovania nežiaducich reakcií:
nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
⁷ Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.
⁸ Pády boli častejšie u starších pacientov (≥ 65 rokov).

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú
hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri
elektrickom šoku, najmä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava,
ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia,
podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie a vertigo.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých
pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom
ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou
neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky
významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov
liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52
týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné
zvýšenie bolo o 0,3 % vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne
zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom
tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od
toho zisteného u placebom liečených pacientov. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom
a pacientov liečených placebom pri meraniach QT, PR, QRS, a QTcB žiadne klinicky významné
rozdiely zistené neboli.

d. Pediatrická populácia
V klinických štúdiách bolo duloxetínom liečených celkovo 509 pediatrických pacientov s veľkou
depresívnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov a 241 pediatrických pacientov s generalizovanou
úzkostnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií duloxetínu
u detí a dospievajúcich podobný tomu u dospelých.

Celkovo u 467 pediatrických pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín v klinických štúdiách
sa zistilo zníženie hmotnosti v priemere o 0,1 kg počas 10 týždňov v porovnaní s nárastom v priemere
o 0,9 kg u 353 pacientov užívajúcich placebo. Následne počas 4- až 6-mesačnej predĺženej fázy mali
pacienti v priemere tendenciu k návratu k svojmu pôvodnému percentilu hmotnosti očakávanému na
základe populačných údajov o veku a pohlaví rovesníkov.

V klinických štúdiách v trvaní najviac 9 mesiacov bol u pediatrických pacientov liečených
duloxetínom v percentilovom grafe telesnej výšky pozorovaný celkový priemerný pokles o 1 %
(pokles o 2 % u detí (7-11 rokov) a nárast o 0,3 % u dospievajúcich (12-17 rokov)) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi,
v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou
liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky
a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú
somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa
zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť
priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne
funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže
indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže
byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo
pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto
prípade prospešné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká, iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21.

Mechanizmus účinku
Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA).
Slabo inhibuje spätné vychytávanie dopamínu, bez významnej afinity k histamínovým,
dopaminergným, cholinergným a adrenergným receptorom. V závislosti od dávky zvyšuje
duloxetín extracelulárne hladiny sérotonínu a noradrenalínu v rozličných častiach mozgu zvierat.

Farmakodynamické účinky
V predklinických modeloch neuropatickej a zápalovej bolesti duloxetín normalizoval prah bolesti
a v rámci modelu perzistujúcej bolesti zmierňoval bolestivé reagovanie. Predpokladá sa, že inhibičný
účinok duloxetínu na bolesť je dôsledkom potenciácie zostupných bolesť inhibujúcich dráh
v centrálnom nervovom systéme.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Veľká depresívna porucha: Duloxetín bol skúmaný v klinickom programe, do ktorého bolo
zaradených 3 158 pacientov (1 285 pacientskych rokov expozície), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre
veľkú depresívnu poruchu. Účinnosť duloxetínu pri odporúčanej dávke 60 mg jedenkrát denne bola
preukázaná v troch z troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných'
akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s
veľkou depresívnou poruchou. Celkovo sa účinnosť duloxetínu preukázala pri denných dávkach v
rozmedzí od 60 do 120 mg v celkovo piatich zo siedmich randomizovaných, dvojito zaslepených,
placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých
ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Duloxetín preukázal štatistickú prevahu nad placebom pri meraní zlepšenia celkového skóre 17-
bodovej Hamiltonovej škály na posudzovanie depresie (HAM-D) (vrátane emočných aj somatických
symptómov depresie). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež štatisticky významne vyššia pri
duloxetíne ako pri placebe. Iba malá časť pacientov zahrnutých do pilotných klinických štúdií mala
ťažkú depresiu (vstupné skóre HAM-D > 25).

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti reagujúci na 12-týždňovú otvorenú akútnu liečbu
duloxetínom v dávke 60 mg jedenkrát denne randomizovaní k užívaniu duloxetínu 60 mg jedenkrát
denne alebo užívaniu placeba po ďalších 6-mesiacov. Duloxetín v dávke 60 mg jedenkrát denne
preukázal štatisticky signifikantnú prevahu nad placebom (p=0,004) v hodnotení hlavného cieľa
štúdie, prevencie relapsu depresie, hodnoteného časom do relapsu. Incidencia relapsu počas
nasledovného 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 17 % a 29 % v prípade duloxetínu, resp.
placeba.

Počas 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdie mali pacienti s rekurentnou
veľkou depresívnou poruchou liečení duloxetínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom
podstatne dlhšie (p < 0,001) obdobie bez príznakov. Všetci pacienti odpovedali na duloxetín počas predošlej otvorenej (open-label) liečby s dávkou 60 až 120 mg/deň počas 28 až 34 týždňov. V
priebehu 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej liečby sa vrátili príznaky depresie
14,4 % pacientov liečených duloxetínom a 33,1 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).

Účinok duloxetínu 60 mg raz denne u starších depresívnych pacientov (≥ 65 rokov) bol konkrétne
hodnotený v štúdii, ktorá preukázala štatisticky významný rozdiel v redukcii HAMD17 skóre
u pacientov liečených duloxetínom v porovnaní s placebom. Tolerabilita duloxetínu 60 mg raz denne
u starších pacientov bola porovnateľná s tou pozorovanou u mladších pacientov. Avšak, údaje
o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené a preto sa pri
liečbe tejto populácie odporúča opatrnosť.

Generalizovaná úzkostná porucha: Duloxetín preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom
v piatich z piatich štúdií vrátane štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom
kontrolovaných akútnych štúdií a štúdie na prevenciu relapsu u dospelých pacientov s generalizovanou
úzkostnou poruchou.

Duloxetín preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom meranú zlepšením celkového skóre
na Hamiltonovej škále na posudzovanie úzkosti (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) a celkového skóre
funkčného poškodenia na Sheehanovej škále (Sheehan Disability Scale, SDS). Miera odpovede na
liečbu a remisia boli taktiež vyššia pri duloxetíne ako pri placebe. Duloxetín preukázal porovnateľnú
účinnosť s venlafaxínom, čo sa týka zlepšení celkového skóre HAM-A.

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti s odpoveďou na 6-mesačnú otvorenú akútnu
liečbu duloxetínom randomizovaní k užívaniu duloxetínu alebo placeba počas ďalších 6 mesiacov.
Duloxetín v dávke 60 mg až 120 mg jedenkrát denne preukázal štatisticky významnú prevahu nad
placebom (p<0,001) v prevencii relapsu, ktorá bola hodnotená časom do relapsu. Incidencia relapsu
počas nasledujúceho 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 14 % pre duloxetín a 42 % pre
placebo.

V klinickom skúšaní sa vyhodnotila účinnosť duloxetínu 30-120 mg (vo flexibilnom dávkovaní) raz
denne u starších pacientov (> 65 rokov) s generalizovanou úzkostnou poruchou a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie celkového HAM-A skóre u pacientov liečených duloxetínom oproti pacientom liečeným placebom. Účinnosť a bezpečnosť duloxetínu 30-120 mg raz denne u starších pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou boli podobné ako v štúdiách s mladšími dospelými pacientmi. Avšak údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené, a preto sa odporúča na liečbu starších pacientov touto dávkou pristupovať s opatrnosťou.

Diabetická periférna neuropatická bolesť: Účinnosť duloxetínu v liečbe diabetickej neuropatickej
bolesti bola preukázaná v dvoch randomizovaných, 12 týždňov trvajúcich, dvojito zaslepených,
placebom kontrolovaných štúdiách s pevne stanovenou dávkou u dospelých (22 až 88 rokov), ktorí
minimálne 6 mesiacov trpia diabetickou neuropatickou bolesťou. Pacienti, ktorí spĺňali diagnostické
kritériá pre veľkú depresívnu poruchu boli z týchto výskumných štúdií vylúčení. Primárnym
parametrom bola týždenná stredná hodnota 24-hodinovej priemernej bolesti, ktorú pacienti hodnotili
na 11 bodovej Likertovej škále pričom si záznamy zapisovali do denníka.

V oboch štúdiách duloxetín v dávke 60 mg raz denne a 60 mg dvakrát denne viedol, v porovnaní
s placebom, k signifikantnému zmierneniu bolesti. U niektorých pacientov bol tento efekt zjavný už
v priebehu prvého týždňa liečby. Rozdiel priemerného zlepšenia pri porovnaní oboch uvedených
aktívnych ramien liečby nebol významný. Redukciu bolesti o minimálne 30 % uviedlo približne 65 %
pacientov liečených duloxetínom v porovnaní so 40 % pacientov liečených placebom. Počty
zodpovedajúce aspoň 50 % redukcii bolesti boli 50 % a 26 %. Hodnoty klinickej odpovede
(zmiernenie bolesti o 50 % a viac) boli analyzované s ohľadom na to, či pacient v priebehu liečby trpel
spavosťou alebo nie. Z pacientov, ktorí netrpeli spavosťou bola klinická odpoveď zaznamenaná
u 47 % pacientov užívajúcich duloxetín a u 27 % pacientov užívajúcich placebo. Podiel klinickej
odpovede u pacientov, ktorí zaznamenali problémy so spavosťou bol 60 % pri duloxetíne a 30 %
pri placebe. U pacientov, ktorí v priebehu 60 dní nezaznamenali zmiernenie bolesti ani o 30 % bolo
takéto zlepšenie v priebehu ďalšej liečby nepravdepodobné.
V dlhodobej otvorenej nekontrolovanej štúdii pretrvávalo zmenšenie bolesti u pacientov
odpovedajúcich na 8-týždennú liečbu duloxetínom 60 mg raz denne počas nasledujúcich 6 mesiacov,
podľa merania zmeny skóre položky „24-hodinová priemerná bolesť“ na škále Brief Pain Inventory
(BPI).

Pediatrická populácia
Neboli vykonané štúdie s duloxetínom u pacientov mladších ako 7 rokov.

Boli vykonané dve randomizované, dvojito zaslepené paralelné klinické štúdie s 800 pediatrickými pacientmi s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7-17 rokov (pozri časť 4.2). Tieto dve štúdie zahŕňali 10-týždňovú placebom a aktívnou látkou (fluoxetínom) kontrolovanú fázu, po ktorej nasledovala 6-mesačná fáza aktívne kontrolovanej pokračovacej liečby. Ani duloxetín (30 – 120 mg) ani aktívne kontrolované rameno (fluoxetín 20 - 40 mg) sa štatisticky neodlíšili od placeba v zmene celkového skóre CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised) od začiatku až do konca. Ukončenie skúšania z dôvodu nežiaducich účinkov, najmä kvôli nauzei, bol vyšší u pacientov užívajúcich duloxetín ako u tých, čo užívali fluoxetín. Počas 10-týždňovej liečebnej časti akútnej liečby bolo hlásené suicidálne správanie (duloxetín 0/333 [0 %], fluoxetín 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Počas celého 36-týždňového trvania štúdie, 6 z 333 pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín a 3 z 225 pôvodne randomizovaných na fluoxetín zaznamenali suicidálne správanie (incidencia upravená podľa expozície 0,039 udalostí na pacientský rok u duloxetínu a 0,026 u fluoxetínu). Navyše jeden pacient, ktorý prešiel z placeba na duloxetín zakúsil suicidálne správanie v čase, keď užíval duloxetín.

Randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania sa zúčastnilo
272 pacientov vo veku 7-17 rokov s generalizovanou úzkostnou poruchou (GAD). Klinické skúšanie
zahŕňalo 10-týždňovú placebom kontrolovanú akútnu fázu, po ktorej nasledovala 18-týždňová
predĺžená fáza. V tomto klinickom skúšaní bol použitý flexibilný dávkovací režim, aby bolo
umožnené pomalé zvyšovanie dávky z 30 mg jedenkrát denne na vyššie dávky (najviac 120 mg
jedenkrát denne). Liečba duloxetínom ukázala po 10 týždňoch liečby štatisticky výrazne vyššie
zlepšenie príznakov GAD, pri meraní pomocou skóre závažnosti PARS pre GAD (priemerný rozdiel
medzi duloxetínom a placebom bol 2,7 bodov [95 % CI 1,3-4,0]) po 10 týždňoch liečby. Pretrvanie
účinku nebolo hodnotené. Počas 10-týždňovej fázy akútnej liečby sa neukázal žiaden štatisticky
významný rozdiel v prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií medzi skupinami s duloxetínom a
placebom. U dvoch pacientov, ktorí prešli po akútnej liečbe z placeba na duloxetín, sa počas užívania
duloxetínu v predĺženej fáze vyskytlo samovražedné správanie. Závery vzhľadom na celkový pomer
prínosu a rizika neboli pre túto vekovú skupinu stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 4.8).
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre duloxetín
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe veľkej depresívnej poruchy,
diabetickej neuropatickej bolesti a generalizovanej úzkostnej poruchy. Pozri časť 4.2 pre informáciu
o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín sa extenzívne metabolizuje
prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) s následnou konjugáciou.
Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50–60 %),
čiastočne v súvislosti s pohlavím, vekom, fajčiarskymi návykmi a typom metabolizéra CYP2D6.

Absorpcia
Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k C_max dochádza 6 hodín po podaní
dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až 80% (priemer 50%). Potrava
predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje
rozsah absorpcie (približne 11%). Tieto zmeny nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Distribúcia
Duloxetín sa priemerne v 96% viaže na proteíny v ľudskej plazme. Duloxetín sa viaže tak na albumín
ako aj na alfa-1-kyslý glykoproteín. Väzba na proteíny nie je ovplyvnená poškodením obličiek či
pečene.

Biotransformácia
Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Oba
cytochrómy P450–2D6 ako aj 1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov, glukuronidového
konjugátu 4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6-metoxyduloxetínu. Vychádzajúc
zo štúdií in vitro, cirkulujúce metabolity duloxetínu sú považované za farmakologicky neaktívne.
Farmakokinetika duloxetínu u pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi CYP2D6, nebola špecificky
sledovaná. Obmedzené údaje naznačujú, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientov
vyššie.

Eliminácia
Polčas eliminácie duloxetínu sa pohybuje v rozmedzí od 8 do 17 hodín (priemerne 12 hodín).
Plazmatický klírens po intravenóznej aplikácii dávky sa pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne
36 l/h). Zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h
(priemer 101 l/h).

Osobitné skupiny pacientov:
Pohlavie: medzi mužmi a ženami boli zistené farmakokinetické rozdiely (zdanlivý plazmatický klírens
je u žien asi o 50% nižší). Vychádzajúc z prekrývania sa rozmedzia klírensu, farmakokinetické
rozdiely na základe pohlavia nie sú dostatočným dôvodom k odporúčaniu užívania nižších dávok u pacientok.

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zistené medzi mladšími a staršími ženami (≥ 65 rokov) (u starších
pacientok sa zvyšuje AUC asi o 25% a polčas vylučovania je asi o 25 % dlhší), magnitúda týchto
zmien však nie je dostatočná na to, aby oprávňovala úpravu dávkovania. Všeobecne sa odporúča
opatrnosť pri liečbe starších (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek: pacienti s obličkovým ochorením v konečnej fáze (End Stage Renal Disease
- ESRD) podrobujúci sa dialýze mali oproti zdravým jedincom dvakrát vyššie hodnoty C_max a AUC
duloxetínu. Farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientov s miernym alebo stredne závažným
poškodením funkcie obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene: stredne závažné poškodenie pečene (Child Pugh trieda B) malo vplyv na
farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými jedincami, u pacientov so stredne závažným
poškodením pečene bol zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o 79 % nižší, zdanlivý terminálny
polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát vyššie. Farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov
u pacientov s miernou alebo závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná.

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12
týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie
v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu
v materskom mlieku je približne 7 μg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala
farmakokinetiku duloxetínu.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika duloxetínu u pediatrických pacientov vo veku 7 až 17 rokov
s veľkou depresívnou poruchou po perorálnom podaní dávok 20 až 120 mg raz denne bola
charakterizovaná pomocou analýz modelovania populácie založených na údajoch z 3 štúdií.
Rovnovážne plazmatické koncentrácie duloxetínu odhadnuté na základe tohto modelu u pediatrických pacientov boli väčšinou v koncentračnom rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii testov duloxetín nebol genotoxický a u potkanov nebol karcinogénny.
V štúdii karcinogenity na potkanoch boli v pečeni spozorované multijadrové bunky bez prítomnosti
iných histopatologických zmien. Mechanizmus, ktorý to spôsobuje, ani klinická závažnosť, nie sú
známe. U samičiek myší, ktoré dostávali duloxetín počas 2 rokov, bola iba pri vysokej dávke (144 mg/kg/deň) zvýšená
incidencia hepatocelulárnych adenómov a karcinómov, tieto však boli považované za sekundárne
následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe, či sú tieto údaje získané
pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. Samičky potkanov, ktoré dostávali duloxetín (45 mg/kg/deň)
pred a počas párenia a na počiatku gravidity, mali nižšiu spotrebu materskej potravy a telesnej
hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného a žijúceho potomstva a retardáciu
rastu potomstva pri úrovniach systémovej expozície, ktoré podľa odhadu dosahovali väčšinou úroveň
maximálnej klinickej expozície (AUC). V štúdii embryotoxicity u králikov bola pri úrovniach systémovej expozície pod maximálnou klinickou expozíciou (AUC) pozorovaná vyššia incidencia kardiovaskulárnych a skeletálnych malformácií. V inej štúdii, ktorá skúmala vyššiu dávku inej soli duloxetínu, žiadne malformácie pozorované neboli. V rámci štúdií prenatálnej/postnatálnej toxicity na potkanoch duloxetín indukoval nežiaduce účinky v správaní mláďat pri expozíciách nižších ako je maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež
signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov
a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu
u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva
nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Hypromelóza
acetátosukcinát hypromelózy
sacharóza
zrnený cukor (sacharóza, kukuričný škrob)
mastenec
oxid titaničitý (E 171)
hyprolóza

Obal kapsuly
Želatína
oxid titaničitý (E 171)
indigokarmín (E132)
žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/PVC//ALU blistre

Balenia po 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 140 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrase 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

30/0400/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2015