DOLUXIO COMBI plo por 10x500 mg/12,2 mg (vre.Al/papier)

ebné predĺžiť interval medzi dávkami.
 
Lekársky dohľad sa odporúča, ak sa počas užívania Doluxia Combi po 3 troch dňoch príznaky nezmiernili alebo sa zhoršujú.

Monoterapia sa má použiť v prípade, ak je jeden z príznakov dominantný.

Spôsob podávania
Na vnútorné použitie po rozpustení vo vode.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá paracetamol alebo fenylefrín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Závažné koronárne ochorenie srdca a kardiovaskulárne poruchy.
Hypertenzia.
Glaukóm.
Hypertyreóza.
Použitie u pacientov užívajúcich tricyklické antidepresíva.
Použitie u pacientov, ktorí užívajú alebo užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAOI) počas posledných 2 týždňov.
Závažná porucha funkcie pečene.
Akútna hepatitída.
Alkoholová závislosť.



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Podávajte s opatrnosťou u pacientov:
· s Raynadovým fenoménom
· s diabetom mellitus
· so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek,
· s poruchami funkcie pečene: mierna až stredne závažná hepatocelulárna insuficiencia (vrátane Gilbertovho syndrómu), súbežná liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú funkciu pečene
· s hemolytickou anémiou,
· s dehydratáciou
· s chronickou malnutríciou
· s depléciou glutatiónu v dôsledku porúch metabolizmu

 
· so zväčšenou prostatou
· s feochromocytómom.

Tento liek sa nemá kombinovať s inými liekmi, ktoré obsahujú paracetamol. Vyššie dávky, ako sú odporúčané, môžu viesť ku závažnému poškodeniu pečene. Klinické znaky poškodenia pečene sa zvyčajne prejavia 2 dni po požití. Antidotum sa má podať čo najskôr. Pozri tiež časť 4.9.

Pacienti nesmú súbežne užívať lieky, ktoré obsahujú sympatomimetiká, vrátane nosových alebo očných dekongestív.

Jedno vrecko obsahuje približne 1,9 g sacharidov. Je to potrebné vziať do úvahy u pacientov s diabetom mellitus.

Obsahuje sacharózu a sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Obsahuje aspartám (E951), zdroj fenylalanínu. Môže byť škodlivý pre ľudí trpiacich fenylketonúriou.

Astmatici precitlivení na kyselinu acetylsalicylovú môžu byť tiež precitlivení na Doluxio Combi.


4.5 Liekové a iné interakcie

Paracetamol
Lieky, ktoré indukujú hepatálne mikrozomálne enzýmy, ako je alkohol, barbituráty, antikonvulzíva, ako je fenytoín, fenobarbital, metylfenobarbital a primidón, rifampicín, inhibítory monoaminooxidázy a tricyklické antidepresíva, môžu zvýšiť hepatotoxicitu paracetamolu, najmä po predávkovaní.
Rýchlosť absorpcie paracetamolu môže byť znížená anticholinergikami (napr. glykopyrónium, propantelín) a zvýšená metoklopramidom alebo domperidónom a znížená cholestyramínom. Izoniazid znižuje klírens paracetamolu s možným zosilnením jeho účinku a/alebo toxicity inhibíciou jeho metabolizmu v pečeni. Antikoagulačný účinok warfarínu a iných kumarínov môže byť zvýšený dlhodobým pravidelným denným používaním paracetamolu so zvýšeným rizikom krvácania; občasné dávky nemajú žiadny signifikantný účinok. Probenecid znižuje klírens paracetamolu inhibíciou konjugácie s kyselinou glukurónovou.
Pravidelné používanie paracetamolu môže znížiť metabolizmus zidovudínu (zvýšené riziko neutropénie).

Fenylefrín
Fenylefrín môže nepriaznivo interagovať s inými sympatomimetikami, vazodilatátormi a beta-blokátormi a inými antihypertenzívami.
Vazopresorické účinky fenylefrínu môžu byť zosilnené digoxínom, inhibítormi MAO, tricyklickými antidepresívami, ako je amitriptylín, amoxapín, klomipramín, dezipramín a doxepín alebo tetracyklickými antidepresívami, ako je maprotilín; antidepresívami, ako je fenelzín, kyselina izokarboxylová, nialamid, tranylcipromín, moklobemid; liekmi na Parkinsonovu chorobu, ako je selegilín a inými liekmi, ako je furazolidón.
Kontraindikovaný u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú inhibítory monoaminooxidázy alebo ktorí ukončili túto liečbu v priebehu dvoch týždňov.

Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť interakcií u dospievajúcich nad 16 rokov sa očakávajú podobné ako u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z predklinických štúdií, ktoré by naznačovali účinky paracetamolu v klinicky relevantných dávkach na fertilitu mužov alebo žien. Účinok fenylefrínu na fertilitu mužov alebo žien sa neskúmal.

Gravidita
Paracetamol
Epidemiologické štúdie u gravidných žien nepreukázali žiadne škodlivé účinky paracetamolu používaného v odporúčaných dávkach, ale pacientky sa pri jeho používaní majú riadiť odporúčaním svojho lekára.
Fenylefrín
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití fenylefrínu u gravidných žien. Vazokonstrikcia maternicových ciev a znížený prietok krvi v maternici spojené s použitím fenylefrínu môžu mať za následok hypoxiu plodu. Pokiaľ nebude k dispozícii viac informácií, je potrebné sa vyhnúť použitiu fenylefrínu počas gravidity.

Laktácia
Paracetamol
Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, no v množstve, ktoré nie je klinicky významné. Podľa dostupných publikovaných údajov dojčenie nie je kontraindikácia.
Fenylefrín
Nie sú dostupné žiadne údaje o tom, či sa fenylefrín uvoľňuje do materského mlieka a žiadne hlásenia o účinkoch fenylefrínu na dojčatá. Pokiaľ nebude k dispozícii viac údajov, je potrebné sa vyhnúť použitiu fenylefrínu u dojčiacich žien.

Doluxio Combi sa neodporúča používať počas tehotenstva a dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Žiadne takého účinky neboli dosiaľ opísané.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je bežne klasifikovaná nasledovne:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

Paracetamol

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Príznaky
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé	Krvné dyskrázie vrátane porúch trombocytov, agranulocytóza, leukopénia, trombocytopénia, hemolytická anémia, pancytopénia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé	Precitlivenosť vrátane kožnej vyrážky a urtikárie, pruritus, potenie, purpura, angioedém
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Alergické alebo hypersenzitívne reakcie vrátane kožných vyrážok, urtikárie, anafylaxie a bronchospazmus
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	Abnormálna funkcia pečene (zvýšenie hladín pečeňových transamináz), zlyhanie pečene, nekróza pečene, žltačka
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Intersticiálna nefritída po dlhodobom používaní vysokých dávok paracetamolu, sterilná pyúria (zakalený moč)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Akútna pankreatitída

Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady kožných reakcií.

Multiformný erytém, edém hrtana, anafylaktický šok, anémia, zmeny funkcie pečene a hepatitída, zmeny funkcie obličiek (závažné poškodenie obličiek, hematúria, anuréza), gastrointestinálne účinky a vertigo boli zaznamenané s neznámou frekvenciou.

Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcich sa očakávajú podobné ako u dospelých.

Fenylefrín

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Príznaky
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	Môže sa vyskytnúť insomnia, nervozita, tremor, úzkosť, nepokoj, zmätenosť, podráždenosť, závrat a bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev	Zriedkavé	Zvýšenie krvného tlaku
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Anorexia, nauzea a vracanie
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Alergické alebo hypersenzitívne reakcie vrátane kožných vyrážok, urtikárie, anafylaxie a bronchospazmu

Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcich sa očakávajú podobné ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Paracetamol
V prípade predávkovania z dôvodu rizika ireverzibilného poškodenia pečene, treba okamžite vyhľadať pomoc lekára.

Príznaky
Príznakmi predávkovania paracetamolom počas prvých 24 hodín sú bledosť, nauzea, vracanie, anorexia a bolesť brucha. V priebehu 12 až 48 hodín po požití sa môžu objaviť príznaky poškodenia pečene, ktoré sa manifestuje ako predĺženie protrombínového času, čo je spoľahlivým ukazovateľom zhoršujúcej sa funkcie pečene.
Môžu sa vyskytnúť abnormality metabolizmu glukózy a metabolická acidóza. Pri ťažkej otrave môže zlyhanie pečene progredovať do encefalopatie, krvácania, hypoglykémie, opuchu mozgu, kómy a smrti. Akútne zlyhanie obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou, o ktorom jasne svedčí bolesť v bedrách, hematúria a proteinúria, môže vzniknúť dokonca aj vtedy, ak chýba závažné poškodenie pečene. Boli hlásené srdcové arytmie a pankreatitída.
U dospelých, ktorí užili 10 g paracetamolu a viac, je pravdepodobné poškodenie pečene.
Nárazové požitie alebo dlhodobé používanie paracetamolu vo vyššej dávke ako je odporúčaná, môže viesť k poškodeniu pečene obzvlášť, ak sa u pacienta vyskytujú rizikové faktory.

Rizikové faktory
(a) Ak je pacient dlhodobo liečený karbamazepínom, fenobarbitalom, fenytoínom, primidónom, rifampicínom, prípravkami s obsahom ľubovníka bodkovaného alebo inými liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy.
Alebo
(b) Ak pacient pravidelne konzumuje etanol v množstvách prevyšujúcich odporúčané množstvá.
Alebo
(c) Ak je u pacienta pravdepodobný nedostatok glutatiónu, napr. v dôsledku porúch príjmu potravy, cystickej fibrózy, infekcie HIV, hladovania, kachexie.

Predpokladá sa, že prebytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne primerane detoxikované glutatiónom pri užívaní normálnych dávok paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na tkanivo pečene.

Liečba

Na zvládnutie predávkovania paracetamolom je nevyhnutná okamžitá liečba. Aj keď chýbajú významné skoré príznaky, pacienti sa musia urgentne previesť do nemocnice za účelom okamžitého lekárskeho ošetrenia. Príznaky sa môžu obmedzovať na nauzeu alebo vracanie a nemusia odrážať závažnosť predávkovania alebo riziko orgánového poškodenia.

Liečba aktívnym uhlím sa má zvážiť do 1 hodiny po predávkovaní. Plazmatická koncentrácia paracetamolu sa má stanoviť po 4 hodinách po požití alebo neskôr (skoršie stanovené koncentrácie nie sú spoľahlivé).

Alebo ak pacient požil okolo 7,5 g alebo viac paracetamolu v predchádzajúcich 4 hodinách, má podstúpiť výplach žalúdka. Plazmatická koncentrácia paracetamolu sa má stanoviť po 4 hodinách po požití alebo neskôr (skoršie stanovené koncentrácie nie sú spoľahlivé).

Liečba N-acetylcysteínom sa môže použiť do 24 hodín po požití paracetamolu, maximálny ochranný účinok sa však dosiahne do 8 hodín po požití.

V prípade potreby sa môže pacientovi intravenózne podať N-acetylcysteín v súlade so schválenou dávkovacou schémou. V odľahlých oblastiach mimo nemocnice môže byť vhodnou alternatívou perorálny metionín, ak vracanie nie je problém. Liečba má byť v súlade so všeobecnými liečebnými odporúčaniami.

Liečba pacientov, u ktorých je prítomná závažná porucha funkcie pečene, sa po 24 hodinách od požitia musí konzultovať s národným toxikologickým informačným centrom alebo oddelením špecializovaným na ochorenia pečene.

Fenylefríniumchlorid
K príznakom závažného predávkovania fenylefrínom patria hemodynamické zmeny a kardiovaskulárny kolaps s útlmom dýchania. Liečba zahŕňa výplach žalúdka a symptomatickú a podpornú liečbu.
Hypertenzné účinky sa môžu liečiť i.v. blokátorom alfa-receptorov.

Predávkovanie fenylefrínom môže mať za následok: nervozitu, bolesť hlavy, závrat, nespavosť, zvýšenie krvného tlaku, nevoľnosť, vracanie, mydriázu, akútny záchvat glaukómu so zatvoreným uhlom (s najväčšou pravdepodobnosťou sa objaví u tých, ktorí majú glaukóm s uzavretým uhlom), tachykardiu, palpitácie, alergické reakcie (napr. vyrážka, urtikária, dermatitída), dyzúriu, retenciu moču (s najväčšou pravdepodobnosťou sa objaví u tých, ktorí trpia obštrukciou močového mechúra, ako je hypertrofia prostaty).'

Ďalšie príznaky môžu zahŕňať: hypertenziu a možnú reflexnú bradykardiu. V závažných prípadoch sa môžu objaviť zmätenosť, halucinácie, záchvaty a arytmie. Avšak množstvo, ktoré je potrebné na vyvolanie závažnej toxicity fenylefrínu by muselo byť omnoho väčšie než množstvo paracetamolu, ktoré pôsobí toxicky na pečeň.

Liečba si vyžaduje vhodné klinické opatrenia. Závažná hypertenzia môže vyžadovať liečbu alfablokátormi, ako je fentolamín.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: paracetamol, kombinácie s výnimkou psycholeptík
ATC kód: N02BE51

Mechanizmus účinku paracetamolu

Paracetamol má in vivo analgetické aj antipyretické účinky, ktoré sú pravdepodobne sprostredkované inhibíciou syntézy cyklooxygenázy (COX) v centrálnom nervovom systéme.
Hoci je tento mechanizmus účinku spoločný s pôsobením nesteroidných protizápalových liekov (NSAIDs), paracetamol nemá významný protizápalový účinok, ani neinhibuje tvorbu tromboxánov podieľajúcich sa na zrážaní krvi. Ďalšie dráhy, ako sú serotonínové zostupné dráhy, sa môžu tiež podieľať na antinociceptívnom účinku paracetamolu.
Mechanizmus účinku fenylefrínu

Fenylefrín je silný agonista alfa1-adrenoceptorov. Jeho účinok na periférne alfa1 -receptory sa prejaví vazokonstrikciou, ktorá redukuje edém a opuch nosovej sliznice. Ak sa podáva intravenózne, fenylefrín trvale zvyšuje celkovú periférnu rezistenciu (TPR, total peripheral resistance), systolický (STK) a diastolický (DTK) tlak krvi, zatiaľ čo sa srdcová frekvencia v dôsledku reflexnej bradykardie zníži.
Hemodynamické zmeny, ktoré spôsobuje i.v. podanie fenylefrínu sa môžu líšiť v závislosti od veku a bazálneho tlaku krvi. U mladých normotenzných pacientov sa prejavuje väčší pokles srdcovej frekvencie a menší vzostup STK ako u mladých hypertonikov a starších normotenzných pacientov, zatiaľ čo u starších hypertonikov sa prejavuje najmenej výrazná reflexná bradykardia a najvýraznejší vzostup STK. Perorálne podaný liek v odporúčaných dávkach 10 -12,2 mg qid nepreukázal konzistentné kardiovaskulárne účinky, pričom perorálne dávky 40 až 60 mg sú potrebné na vyvolanie klinicky významného účinku na kardiovaskulárny systém ako je vzostup diastolického krvného tlaku a reflexné spomalenie srdcovej činnosti.

Hypertenzné interakcie sa objavujú pri podávaní sympatomimetických amínov, ako je fenylefrín a inhibítory monoaminooxidázy.
Fenylefrín môže znižovať účinnosť betablokátorov a antihypertenzív.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol
Absorpcia/distribúcia
Absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného paracetamolu je 75 % a pravdepodobne podlieha metabolizmu prvým prechodom pečene. Čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie je závislý od liekovej formy a je zvyčajne v rozmedzí 30 až 120 minút. Rozsah absorpcie však nie je závislý od liekovej formy.

Eliminácia
Eliminačný polčas je približne 2 - 2,5 hodiny.
V prípade poškodenia obličiek alebo pečene, po predávkovaní a u novorodencov je eliminačný polčas paracetamolu predĺžený. Maximálny účinok je ekvivalentný s plazmatickými koncentráciami.
V prípade závažného poškodenia obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 10 ml/min) je eliminácia paracetamolu a jeho metabolitov predĺžená.

Biotransformácia
Hlavné metabolity sú glukuronidy a konjugované sulfáty (˃ 80 %), ktoré sú vylučované močom.
Malé množstvo (˂ 10 % ) paracetamolu je oxidované v pečeni cytochrómom P450E21 (CYP2E1). Táto reakcia vytvára vysoko reaktívny metabolit N-acetyl-p-benzochinón- imín (NAPQI), ktorý je zodpovedný za charakteristickú centrilobulárnu hepatotoxicitu spájanú s predávkovaním paracetamolom.

Fenylefrín:
Absorpcia/distribúcia
Ak sa fenylefrín podáva formou intravenóznej infúzie, dosiahne plazmatická koncentrácia voľného 3H-fenylefrínu maximum na konci infúzie po biexponenciálnom poklese plazmatickej koncentrácie o 80 % počas prvých 15 minút, po ktorom nasleduje pomalší pokles s priemerným polčasom 2 hodiny.
Ak sa fenylefrín podá perorálne, je absorbovaný z gastrointestinálneho traktu s maximálnou plazmatickou koncentráciou, ktorú dosiahne v rozmedzí 45 až 75 minút.

Eliminácia
Po krátkej fáze rýchlej eliminácie je priemerný polčas eliminácie 2,5 hodiny. V rovnovážnom stave je distribučný objem 340 l, ktorý naznačuje ukladanie fenylefrínu v určitých orgánových kompartmentoch. Renálny klírens predstavuje len frakciu celkového plazmatického klírensu.

Biotranformácia
Z dôvodu extenzívneho účinku prvého prechodu pečeňou, je celková biologická dostupnosť približne
38 %, z toho 1 % je materská zlúčenina aktívny nekonjugovaný fenylefrín.

Fenylefrín si zachováva účinnosť nosového dekongestantu, keď sa podáva perorálne, liek sa distribuuje systémovou cirkuláciou do cievneho riečiska nosovej sliznice. Keď sa fenylefrín ako nazálny dekongestant užíva ústami, zvyčajne sa podáva v intervaloch 4 – 6 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina askorbová
sacharóza
aspartám (E951)
citrónová aróma (obsahuje: prírodný citrónový olej a prírodné a prírodne identické aromatické látky, maltodextrín, manitol (E421), arabská guma, sorbitol (E420), glukonolaktón, koloidný oxid kremičitý bezvodý a α-tokoferol (E307))
sodná soľ sacharínu
koloidný oxid kremičitý bezvodý
kyselina citrónová bezvodá
citran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Čas uchovávania po príprave roztoku: roztok pripravený v horúcej vode je stabilný počas 1 hodiny pri izbovej teplote, hoci sa odporúča okamžitá konzumácia.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Pre podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Laminátové vrecko z hliníkovej/papierovej fólie.
Balenie po 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20vreciek v papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0088/15-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU