DIROTON PLUS H 20 MG /12,5 MG TABLETY tbl 30(3x10)x20 mg/12,5 mg (blis.PVC/Al)

pečene.
· Druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).
· Laktácia (pozri časť 4.6)
· Manifestná dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia a nerovnováha tekutín a elektrolytov:
Ako u každej antihypertenzívnej liečby sa môže u niektorých pacientov vyskytnúť symptomatická hypotenzia.
U hypertenzných pacientov sa hypotenzia oveľa pravdepodobnejšie vyskytne, ak majú znížený objem, napr. liečbou diuretikami, diétnym obmedzením soli, dialýzou, hnačkou alebo vracaním alebo majú ťažkú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časti 4.5 a 4.8).
U pacientov so zlyhaním srdca, s pridruženým poškodením funkcie obličiek alebo bez neho, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia.
Toto sa oveľa pravdepodobnejšie vyskytne u pacientov s ťažkými stupňami zlyhania srdca, čo sa odráža v použití vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatrémii alebo poškodení funkcie obličiek.
U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie treba začiatok liečby a úpravu dávok pozorne sledovať.
U týchto pacientov treba vo vhodných intervaloch vykonávať pravidelné stanovovanie sérových elektrolytov.
Zvláštnu pozornosť treba venovať pri podávaní liečby pacientom s ischemickým srdcom alebo cerebrovaskulárnym ochorením, nakoľko rozsiahly pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.
Ak dôjde k hypotenzii, treba uložiť pacienta do polohy na chrbát, a ak je to potrebné, má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky. Po znovunastolení účinného krvného objemu a tlaku je možná reinštitúcia liečby nižšími dávkami; alebo sa každá zložka môže vhodne použiť samotná.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:
Ako iné ACE inhibítory aj lizinopril sa má používať opatrne u pacientov s obštrukciou výtoku z ľavej komory. Ak je obštrukcia hemodynamicky relevantná, je Diroton plus H kontraindikovaný.

Poškodenie funkcie obličiek:
Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami pre pacientov s miernym alebo stredným poškodením funkcie obličiek a pri klírense kreatinínu v hodnotách 30 ml/min alebo nižších (t. j. ťažké poškodenie funkcie obličiek) sú neúčinné.
Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg sa nemajú podávať pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min až <80 ml/min), pokým titrácia jednotlivých zložiek nevykázala potrebu dávok, obsiahnutých v kombinovaných tabletách.
U niektorých pacientov s uni- alebo bilaterálnou stenózou obličkovej tepny, alebo so stenózou tepny jedinej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi boli pozorované zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne reverzibilné s ukončením liečby. To je pravdepodobné najmä u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Ak je tiež prítomná renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a zlyhania obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod pozorným lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami a v prípade potreby opatrnou titráciou dávok. Nakoľko liečba diuretikami je faktor prispievajúci k vyššie uvedenému, treba počas niekoľkých prvých týždňov liečby liekom Diroton plus H monitorovať funkcie obličiek.
Pri súčasnom podávaní lizinoprilu s diuretikom sa u niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného predošlého ochorenia obličiek rozvinuli zvyčajne mierne a prechodné zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére. Ak sa toto vyskytne počas liečby liekom Diroton plus H, kombináciu treba vysadiť. Je možné znovuzavedenie liečby nižšími dávkami; alebo môže byť každá z látok použitá vhodne sama.

Transplantácia obličky:

Nakoľko s lizinoprilom nie sú skúsenosti u pacientov, ktorým bola nedávno transplantovaná oblička, použitie lieku Diroton plus H sa u týchto pacientov neodporúča.

Pacienti na hemodialýze:
Použitie liekov Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg sa u pacientov na dialýze neodporúča pre poškodenie funkcie obličiek.

Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov:
U pacientov, dialyzovaných pomocou vysoko prietokových membrán (napr. AN 69) a súčasne liečených ACE inhibítorom bol hlásený vysoký výskyt anafylaktoidných reakcií. U týchto pacientov treba zvážiť iný typ dialyzačnej membrány alebo inú skupinu antihypertenzív.

Ochorenie pečene, zlyhanie pečene:
ACE inhibítory sa veľmi zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti, užívajúci Diroton plus H, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenia pečeňových enzýmov by mali prestať užívať Diroton plus H a mali by byť vhodne lekársky sledovaní.
U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo pokročilým ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, nakoľko mierne zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu (pozri časť 4.3).

Chirurgia/anestézia:
U pacientov, podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie látkami, ktoré spôsobujú hypotenziu, môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom vyplavení renínu. Ak dôjde k hypotenzii a zváži sa, že je kvôli tomuto mechanizmu, dá sa upraviť zväčšením objemu.

Metabolické a endokrinné účinky:
Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môže spôsobiť zosilnenie účinku, znižujúceho glukózu v krvi s rizikom hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa pravdepodobne vyskytne častejšie počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.5). Liečba tiazidmi môže porušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávok antidiabetík, vrátane inzulínu. Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobiť bezprostredné mierne zvýšenie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok treba tiazidy vysadiť. S diuretickou liečbou tiazidmi sa môže spájať zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov.
Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov spustiť hyperurikémiu a/alebo dnu. Avšak lizinopril môže zvýšiť kyselinu močovú a tým zmierniť hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientov, liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, perí, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Tieto udalosti sa môžu prihodiť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má lizinopril urýchlene vysadiť a má sa zaviesť vhodné sledovanie na zaistenie úplného vymiznutia príznakov pred prepustením pacienta. Aj v prípadoch, kedy dôjde iba k opuchnutiu jazyka bez respiračných symptómov, môže byť potrebné dlhšie sledovanie pacienta, nakoľko liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť dostatočná.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady fatálneho angioedému, spojené s opuchom hrtanu alebo jazyka. Keď sú opuchnuté jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže upchať dýchacie cesty, treba urýchlene podať vhodnú pohotovostnú liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest pacienta. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. Angioedém tiež môže postihnúť tenké črevo a prejavovať sa akútnou bolesťou brucha, nauzeou, vracaním a hnačkou.
Pacienti s angioedémom, ktorý sa nespája s liečbou ACE inhibítorom v anamnéze, môžu mať pri užívaní ACE inhibítora zvýšené riziko angioedému. (pozri časť 4.3).
U pacientov, užívajúcich tiazidy sa môžu reakcie z precitlivenosti prejaviť pri alergii alebo bronchiálnej astme v anamnéze alebo bez nich. Pri podávaní tiazidov bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Rasa:
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú u černošských pacientov vyšší výskyt angioedému než u nečernošských pacientov. Tak ako iné ACE inhibítory môže byť u černošských pacientov lizinopril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku než u nečernošských pacientov, čo môže byť u týchto pacientov spôsobené vyšším výskytom stavov s nižšou hladinou renínu.

Anafylaktické reakcie v súvislosti s aferézou lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):
V zriedkavých prípadoch zažili pacienti počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) pomocou dextrán sulfátu život ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto príznakom sa dá predísť dočasným vysadením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Desenzibilizácia:
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom blanokrídlovcov (napr. včely, osy) mali potlačené anafylaktoidné reakcie. Keď sa u tých istých pacientov dočasne preruší liečba ACE inhibítorom, dá sa týmto reakciám predísť, no znovu sa dostavia, keď sa liečba opäť obnoví spontánne.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane lizinoprilu boli pozorované zvýšené hladiny sérového draslíka. Medzi pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s renálnym poškodením, diabetes mellitus, alebo pacienti súčasne užívajúci diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík; alebo pacienti užívajúci iné lieky, ktoré sa spájajú so zvýšením sérového draslíka (napr. heparín). Ak je potrebné súčasné užívanie vyššie spomenutých látok, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín sérového draslíka.

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia:
U pacientov, liečených ACE inhibítormi boli hlásené neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. Neutropénia sa vyskytuje zriedka u pacientov s normálnou funkciu obličiek bez ďalších komplikujúcich faktorov. Neutropénia a agranulocytóza sú s vysadením ACE inhibítora reverzibilné. Lizinopril sa má používať z výnimočnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, na imunosupresívnej liečbe, liečbe alopurinolom alebo prokaínamidom alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je už prítomné poškodenie funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinuli vážne infekcie, ktoré v niektorých prípadoch nereagovali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa takýmto pacientom podáva lizinopril, treba pravidelne sledovať počty bielych krviniek a pacienta treba požiadať, aby hlásil akékoľvek príznaky infekcie.

Kašeľ
Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Lítium:
Kombinácii ACE inhibítorov a lítia sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Tehotenstvo:
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas tehotenstva. Pokým nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky, plánujúce tehotenstvo prestaviť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Keď sa zistí tehotenstvo, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať inú liečbu. (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká:
Ak sa k liečbe lizinoprilom pridá diuretikum, je antihypertenzívny účinok všeobecne aditívny. Po úvodnej dávke lieku Diroton plus H sa môže objaviť symptomatická hypotenzia; to je oveľa pravdepodobnejšie u pacientov s depléciou objemu a/alebo solí, ako dôsledok predchádzajúcej diuretickej liečby. Pred zavedením liečby liekom Diroton plus H treba ukončiť liečbu diuretikami (pozri časti 4.2 a 4.4).

Náhrady draslíka, draslík šetriace diuretiká alebo náhrady soli, obsahujúce draslík:
Draslík znižujúci účinok tiazidových diuretík je zvyčajne zmiernený draslík chrániacim účinkom lizinoprilu. Používanie náhrad draslíka, draslík šetriacich látok alebo náhrad soli, obsahujúcich draslík môže najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek viesť k výrazným zvýšeniam sérových hladín draslíka. Ak sa súčasné podávanie lieku Diroton plus H a ktorejkoľvek z týchto látok ukáže ako vhodné, majú sa používať opatrne s častým sledovaním sérových hladín draslíka.

Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká:
Súčasné podávanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív alebo antipsychotík s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4.).

Narkotické látky/antipsychotiká:
Pri použití s ACE inhibítorom sa môže vyskytnúť posturálna hypotenzia.

Barbituráty alebo narkotiká:
Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Nesteroidné protizápalové/antireumatické látky(NSAID):
Chronické podávanie NSAID (selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová > 3 g/deň a neselektívne NSAID) môže znížiť hypotenzívny účinok ako ACE inhibítorov tak aj tiazidov. NSAID a ACE inhibítory môžu spôsobiť poškodenie funkcie obličiek. Tento účinok je normálne reverzibilný. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť akútne zníženie funkcie obličiek, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek ako sú starší a dehydrovaní pacienti.
U niektorých pacientov môže podávanie nesteroidných protizápalových látok znížiť diuretický, natriuretický a antihypertenzívny účinok diuretík.

Sympatomimetiká:
Sympatomimetiká môžu znižovať hypotenzívny účinok ACE inhibítorov.

Iné antihypertenzíva:
Antihypertenzívny účinok lieku Diroton plus H môže byť zosilnený, keď sa podávajú súčasne s inými látkami, ktoré môžu spôsobovať posturálnu hypotenziu. Súčasné podávanie glycerol trinitrátu a iných nitrátov alebo iných vazodilatancií môže ďalej znižovať krvný tlak.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty:
Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg sa môžu podávať súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkach), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.

Antidiabetiká:

Epidemiologické štúdie naznačujú, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetických liekov (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môže viesť k zvýšeniu účinku upravujúceho hladinu cukru v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento fenomén sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých dvoch týždňov kombinovanej liečby a u pacientov so zníženou funkciou obličiek.

Alopurinol:

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a alopurinolu zvyšuje riziko poškodenia obličiek a môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.

Cyklosporín:

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a cyklosporínu zvyšuje riziko poškodenia obličiek a hyperkaliémie.

Lovastatín:

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a lovastatínu zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Cytostatiká, imunosupresíva, prokaínamid:

Súčasné podávanie ACE inhibítorov môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.

Amfotericín B (parenterálne), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropín (ACTH) alebo stimulačné laxatíva:
Hydrochlorotiazid môže prehlbovať poruchy elektrolytovej rovnováhy, najmä hypokaliémiu.

Srdcové glykozidy:
V spojitosti s tiazidmi navodenou hypokaliémiou je zvýšené riziko intoxikácie digitálisom.

Cholestyramín a cholestipol:
Môžu znížiť alebo porušiť absorpciu hydrochlorotiazidu. Sulfónamidy sa preto majú užívať najmenej 1 hodinu pred alebo 4-6 hodín po užití týchto liekov.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá (napr. tubokurarín):
Hydrochlorotiazid môže zvyšovať účinky týchto liekov.
 
Lieky, navodzujúce torsade de pointes:
Hydrochlorotiazid a lieky, navodzujúce torsade de pointes – ako napr. antipsychotiká sa môžu podávať súčasne iba opatrne pre riziko hyperkaliémie.
 

Sotalol:

Tiazidmi navodená hypokaliémia môže zvýšiť riziko sotalolom vyvolanej arytmie.

Lítium:
Lítium sa všeobecne s diuretikami alebo ACE inhibítormi nemá podávať. Diuretiká a ACE inhibítory znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú tak riziko toxicity lítia. Ak je kombinácia nevyhnutná, treba starostlivo sledovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Trimetoprim:

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko hyperkaliémie.
 
Kortikosteroidy, ACTH:
Zvýšená deplécia elektrolytov, najmä hypokaliémia.

Presorické amíny (napr. adrenalín):
Možné zníženie odpovede na presorické amíny, no nie dostatočné na vylúčenie ich použitia.
 
Alkohol:
Alkohol môže zvýšiť účinok každého antihypertenzíva.

Antacidá:
Indukujú zníženú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Počas druhého a tretieho trimestra gravidity je podávanie ACE inhibítorov kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Pokým nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky, plánujúce tehotenstvo prestaviť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Keď sa zistí tehotenstvo, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať inú liečbu.
Je známe, že expozícia ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnióza, spomalenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa expozícia ACE inhibítoru vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory treba pozorne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Rutinné podávanie diuretík inak zdravým tehotným ženám sa neodporúča, nakoľko to vystavuje matku a plod zbytočnému nebezpečenstvu, vrátane plodovej a novorodeneckej žltačky, trombocytopénii a možným ďalším nežiaducim účinkom, pozorovaným u dospelých.
Lizinopril, ktorý prechádza cez placentu, bol odstránený z obehu novorodenca peritoneálnou dialýzou s istým prínosom, a teoreticky sa dá odstrániť výmennou transfúziou. Z odstraňovaním hydrochlorotiazidu, ktorý tiež prechádza cez placentu, z obehu novorodenca nie sú žiadne skúsenosti.

Laktácia:
Počas laktácie je podávanie lieku Diroton plus H kontraindikované (pozri časť 4.3). Lizinopril prechádza do materského mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či lizinopril prechádza aj do ľudského materského mlieka. Hydrochlorotiazid prechádza do ľudského materského mlieka aj pri terapeutických dávkach v množstvách, v ktorých by mohol mať vplyv na dieťa.
Z dôvodu potenciálu pre závažné reakcie u dojčeného dieťaťa treba urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo vysadiť Diroton plus H, pričom treba vziať do úvahy význam lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvôli nežiaducim účinkom, najmä na začiatku liečby liekom Diroton plus H môžu tablety mierne až stredne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Toto riziko sa zvyšuje pri súčasnom užívaní lieku Diroton plus H s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách, zahrnujúcich 930 pacientov, vrátane 100 pacientov, liečených počas 50 týždňov alebo viac, boli najťažšie klinické nežiaduce účinky synkopy (0,8 %) a hypotenzia (1,9 %). Najčastejšie klinické nežiaduce účinky boli: závrat (7,5 %), bolesť hlavy (5,2 %), kašeľ (3,9 %), únava (3,7 %) a ortostatické účinky (3,2 %).
K prerušeniu liečby pre nežiaduce účinky došlo u 4,4 % pacientov, najmä pre závrat, kašeľ, únavu alebo svalové kŕče.
Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách alebo pri klinickom použití sú rovnaké ako tie, ktoré boli predtým hlásené pri podávaní lizinoprilu alebo hydrochlorotiazidu samotného pri liečbe hypertenzie.

Postmarketingové skúsenosti
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby novým liekom:


* * Charakteristika kašľa, ktorý je spôsobený liečbou ACE inhibítormi je, že je pretrvávajúci, neproduktívny a vymizne po prerušení liečby. To treba brať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.
** Nežiaduci vývoj hepatitídy vedúci k zlyhaniu pečene bol u pacientov hlásený veľmi zriedkavo. Pacienti, liečení liekmi Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo pozorovateľné zvýšenie pečeňových enzýmov, by mali prestať užívať Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg, a mali by byť vhodne lekársky monitorovaní.
*** Angioedém tváre končatín, perí, jazyka hlasiviek a/alebo hrtanu bol hlásený vo výnimočných prípadoch (pozri časť4.4).
**** Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahrnovať jeden alebo viac z nasledovných: horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artritída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie červených krviniek (ESR), eozinofília a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita alebo dermatologické prejavy.
***** Bolo pozorované mierne zvýšenie kreatinínu a močoviny v sére. Tieto sú pri prerušení liečby normálne reverzibilné. Boli hlásené mierne redukcie hodnôt hemoglobínu a hematokritu. Boli hlásené depresia kostnej drene, ktorá sa prejavila ako anémia a/alebo trombocytopénia. Boli pozorované hyper- alebo hypokaliémia a hyponatrémia. V zriedkavých prípadoch boli hlásené zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a/alebo sérového bilirubínu, avšak pre tablety Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg neboli stanovené. '
Boli hlásené ojedinelé prípady synkopy a bolesti hrudníka, avšak nedá sa určiť, či súviseli s tabletami Diroton plus H alebo nie. Pri ACE inhibítoroch bola hlásená gynekomastia a neuropatia.

Iné hlásené nežiaduce účinky, súvisiace s jednotlivými zložkami samotnými, ktoré môžu byť potenciálne nežiaducimi účinkami Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg zahŕňajú:
Hydrochlorotiazid: anorexia, podráždenie žalúdka, zápcha, sialoadenitída, vertigo, xantopsia, aplastická anémia, purpura, fotosenzitivita, žihľavka, respiračný distres, vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému, glykozúria, elektrolytová nerovnováha vrátane hyponatriémie, nepokoj, prechodne rozostrené videnie, zlyhanie obličiek, porucha funkcie obličiek a intersticiálna nefritída.
Lizinopril: vyskytli sa infarkt myokardu alebo mozgovo-cievna príhoda, pravdepodobne ako následok rozsiahlej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov, tachykardia, bolesť brucha a poruchy trávenia, zmeny nálady, duševná zmätenosť, vertigo; ako u iných inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu boli hlásené poruchy chuti a poruchy spánku; boli hlásené bronchospazmus, nádcha, sinusitída, alopécia, žihľavka, potenie, svrbenie, psoriáza a ťažké kožné poruchy (vrátane pemfigu, toxickej epidermálnej nekrolýzy, Stevensovho Johnsonovho syndrómu a erythema multiforme); a v zriedkavých prípadoch boli tiež hlásené hyponatrémia, oligúria/anúria, renálna dysfunkcia, akútne zlyhanie obličiek.

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania lizinoprilom/hydrochlorotiazidom nie sú žiadne špecifické informácie.
Symptómy:
Najpravdepodobnejší príznak predávkovania bude hypotenzia, porucha elektrolytov a zlyhanie obličiek.
Liečba:
Liečba je symptomatická a podporná. Liečbu liekom Diroton plus H treba prerušiť a pacienta treba pozorne sledovať. Liečebné opatrenia závisia na povahe a závažnosti príznakov. Treba prijať opatrenia na prevenciu absorpcie a metódy na urýchlenie vylučovania.
Ak sa vyskytne ťažká hypotenzia, treba pacienta uložiť do šokovej polohy a treba mu urýchlene podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Môže sa zvážiť liečba angiotenzínom II (ak je dostupná). Ako všetky inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa dá lizinopril odstrániť z krvného obehu hemodialýzou (pozri časť 5.2). Treba sa vyhnúť použitiu vysoko prietokových polyakrylonitrilových dialyzačných membrán. Treba monitorovať sérové hladiny elektrolytov a kreatinínu. Pri bradykardii, nereagujúcej na liečbu je indikovaná liečba kardiostimulátorom. Treba často monitorovať vitálne znaky, sérové elektrolyty a sérový kreatinín.
Hydrochlorotiazid:
25-50 mg podaných malým deťom (2-3 ročným) a 1 g podaný dospelým vykázali miernu intoxikáciu.
Najčastejšie pozorované znaky a príznaky sú tie, ktoré sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochloridémia, hyponatriémia) a dehydratácia, ktoré vyplývajú z rozsiahlej diurézy. Ak sa tiež podá digitális, hypokaliémia môže zvýrazniť srdcové arytmie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká. ATC kód: C09B A03
Diroton plus H produkt s kombináciou fixných dávok, obsahujúci lizinopril, inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a hydrochlorotiazid, tiazidové diuretikum. Obe zložky majú doplňujúci sa spôsob účinku a vykazujú aditívny antihypertenzívny účinok.
Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II tiež stimuluje vylučovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Inhibícia ACE má za následok zníženie koncentrácií angiotenzínu II, čo vyúsťuje do zníženej vazopresorickej aktivity a zníženej sekrécie aldosterónu. Znížená sekrécia aldosterónu môže vyústiť do zvýšenia koncentrácie draslíka v plazme.
Hoci sa predpokladá, že mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak je primárne potlačenie systému renín-angiotenzín-aldosterón, pôsobí lizinopril antihypertenzívne aj u pacientov s nízko renínovou hypertenziou. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín. Ešte sa musí objasniť, či pri terapeutickom účinku lizinoprilu hrajú úlohu zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu.
Hydrochlorotiazid je diuretická a antihypertenzívna látka. Ovplyvňuje distálny renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov a zvyšuje vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakých množstvách. Natriurézu môže sprevádzať istá strata draslíka a bikarbonátu. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidov nie je známy. Tiazidy zvyčajne neovplyvňujú normálny krvný tlak.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu má malý alebo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť druhej látky. Medzi jednotlivými zložkami jednej tablety nie je klinicky relevantná farmakokinetická interakcia.

Lizinopril:

Absorpcia
Po perorálnom podaní lizinoprilu sa dosahuje vrchol plazmatickej koncentrácie za približne 7 hodín. Na základe odhalenia v moči, je stredný rozsah absorpcie lizinoprilu približne 25% s variabilitou medzi pacientmi 6-60% v rozsahu študovaných dávok (5-80 mg). Absolútna biologická dostupnosť je u pacientov so zlyhaním srdca znížená o približne 16%. Prítomnosť potravy neovplyvňuje absorpciu lizinoprilu.

Distribúcia
Zdá sa, že lizinopril sa neviaže na iné plazmatické bielkoviny než na cirkulujúci angiotenzín konvertujúci enzým (ACE). Štúdie na potkanoch naznačujú, že lizinopril prechádza cez hematoencefalickú bariéru slabo.

Vylučovanie
Lizinopril sa nemetabolizuje a vylučuje sa celkom nezmenený močom. Po opakovanom podávaní má lizinopril efektívny polčas akumulácie 12,6 hodín. Klírens lizinoprilu je u zdravých jedincov približne 50 ml/min. Znižujúce sa plazmatické koncentrácie vykazujú predĺženú terminálnu fázu, ktorá neprispieva k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne predstavuje saturačnú väzbu na ACE a nezodpovedá veľkosti dávky.

Zlyhanie srdca
Pacienti so zlyhaním srdca majú v porovnaní so zdravými jedincami väčšiu expozíciu lizinoprilu (zvýšenie AUC o približne 125%), avšak podľa lizinoprilu, odhaleného v moči majú oproti zdravým subjektom zníženú absorpciu o približne 16%.

Starší pacienti
Starší pacienti majú v porovnaní s mladšími pacientmi vyššie hladiny v krvi a vyššie hladiny plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase (zvýšenú približne o 60%).

Znížená funkcia obličiek
Znížená funkcia obličiek znižuje vylučovanie lizinoprilu, ktorý sa vylučuje obličkami, avšak toto zníženie je klinicky významné až keď je rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min. Pri mierne až stredne zníženej funkcii obličiek (klírens kreatinínu ≥30 - <80 ml/min) bola stredná hodnota AUC zvýšená iba o 13%, kým pri ťažkom poškodení obličiek (klírens kreatinínu ≥5 - <30 ml/min) bolo pozorované 4,5-násobné zvýšenie strednej hodnoty AUC. Lizinopril sa dá odstrániť dialýzou. Počas 4 hodín hemodialýzy klesli plazmatické koncentrácie lizinoprilu v priemere o 60%, s dialyzačným klírensom medzi 40 a 55 ml/min.

Znížená funkcia pečene
Zníženie funkcie pečene má u cirhotických pacientov v porovnaní so zdravými subjektmi za následok zníženie absorpcie lizinoprilu (približne o 30% podľa nálezov v moči), ale zvýšenie expozície (približne o 50%) vďaka zníženému klírensu.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu. U ľudí sa približne 70% perorálne podanej dávky v terapeutickom rozsahu absorbuje prednostne z duodéna a horného jejúna. Potrava absorpciu neovplyvňuje a vrchol koncentrácie sa dosahuje za 2 až 4 hodiny po podaní. Bolo hlásené, že distribučný objem je medzi 0,8 a 3 l/kg. Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale sa rýchlo vylučuje obličkami. Najmenej 61% dávky sa vylúči nezmenených do 24 hodín. Terminálny vylučovací polčas je medzi 8 a 12 hodinami a 95% absorbovaného hydrochlorotiazidu sa vylučuje do moču. Po perorálnom podaní hydrochlorotiazidu sa diuréza začína do 2 hodín, vrcholí za približne 4 hodiny a pretrváva 6 až 12 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, ale nie cez hematoencefalickú bariéru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Lizinopril

Nie sú dôkazy o tumorogénnom účinku keď bol lizinopril podávaný počas 105 týždňov samčím a samičím potkanom v dávkach do 90 mg/kg/deň (približne 56 násobok na základe hmotnosti alebo 9 násobok na základe plochy povrchu tela maximálnej dennej dávky u ľudí). Pri podávaní lizinoprilu (samčím a samičím) myšiam počas 92 týždňov v dávkach do 135 mg/kg/deň (približne 84-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) neboli dôkazy karcinogenity. Táto dávka bola 6,8-násobkom maximálnej dávky pre ľudí na základe povrchu tela myší.

Pri liečbe myší v dňoch 6-15 gestácie dávkami do 1000 mg/kg/deň (625-násobok odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) nebol lizinopril teratogénny. Pri dávkach do 100 mg/kg dochádzalo k zvýšeniu fetálnej rezorpcie; pri dávkach 1000 mg/kg sa tomu dalo predísť suplementáciou soli. Pri liečbe potkanov v dňoch 6-17 gestácie dávkami lizinoprilu do 300 mg/kg/deň (188-násobok odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) sa nevyskytla fetotoxicita alebo teratogenita. U potkanov, užívajúcich lizinopril od dňa 15 gestácie po deň 21 post partum bol zvýšený výskyt úmrtí mláďat v dňoch 2-7 post partum a zníženie priemernej telesnej hmotnosti mláďat na deň 21 post partum. Pri suplementácii soli u matiek sa úmrtia mláďat a zníženia telesnej hmotnosti mláďat nevyskytli.
U potkanov, liečených lizinoprilom do 300 mg/kg/deň sa nevyskytli nežiaduce účinky na reprodukčný výkon samcov a samíc. Táto dávka je 188 krát vyššia na základe mg/kg a 30 krát vyššia na základe mg/m² než humánna.

Hydrochlorotiazid

Pod dohľadom National Toxicology Program (NTP) boli vykonané dvojročné stravovacie štúdie u myší a potkanov, ktoré neodhalili žiadne dôkazy karcinogenického potenciálu hydrochlorotiazidu u myších samíc (pri dávkach do približne 600 mg/kg/deň) alebo u potkaních samíc (pri dávkach do približne 100 mg/kg/deň). Tieto dávky sú u myší 150-násobok alebo 12-násobok a u potkanov 25-násobok alebo 4-násobok maximálnej humánnej dennej dávky prepočítanej na mg/kg alebo mg/m². NTP však objavil jednoznačné dôkazy hepatokarcinogenity u samčích myší.
Hydrochlorotiazid nemal nežiaduce účinky na plodnosť myší a potkanov oboch pohlaví v štúdiách, kde boli tieto druhy prostredníctvom ich potravy exponované dávkam do 100 resp. do 4 mg/kg pred počatím a počas gestácie. U myší bola táto dávka 25-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/kg a 2-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/m². U potkanov bola táto dávka 1-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/kg a 0,2-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/m².

Lizinopril a hydrochlorotiazid

Výsledky súboru štúdií mutagénnych a chromozómových aberácií (Amesov test, analýza mutagenézy buniek cicavcov, in vitro alkalický elučný test zlomov jednej závitnice DNA, in vitro analýza chromozómových aberácií ovariálnych buniek čínskych škrečkov a in vivo chromozómových aberácií myšacej kostnej drene) nepreukázali genotoxický potenciál kombinácie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Pomocné látky

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety
manitol (E 421)
indigokarmín (E 132)
kukuričný škrob
predželatínovaný škrob, kukuričný
dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého
predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)
magnéziumstearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety
manitol (E 421)
indigokarmín (E 132)
žltý oxid železa (E 172)
kukuričný škrob
predželatínovaný škrob, kukuričný
dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého
predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje špeciálne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené do PVC/Al blistrov po 10 tabliet. V kartónovej škatuľke sú 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út. 19-21
1103 Budapešť, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 58/0618/08-S
Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety: 58/0619/08-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU