DIROTON 5 MG tbl 28x5 mg (blis.PVC/Al)

Hg a nižším pri zahájení liečby alebo počas prvých troch dní po akútnom infarkte myokardu by sa mala použiť nižšia dávka – 2,5 mg lizinoprilu. Pokiaľ dôjde k hypotenzii (systolický tlak 100 mm Hg alebo menej), mala by byť denná udržiavacia dávka 5 mg prechodne znížená na 2,5 mg. Pokiaľ nastane prolongovaná hypotenzia (systolický tlak menej než 90 mm Hg dlhšie ako 1 hodinu), podávanie lizinoprilu by sa malo ukončiť. Podávanie lizinoprilu u pacientov s akútnym infarktom myokardu by malo pokračovať najmenej 6 týždňov.
Lizinopril možno podať súčasne s intravenóznymi alebo transdermálnymi nitroglycerínmi. Nakoľko vstrebávanie lizinoprilu nie je ovplyvnené príjmom potravy, tablety sa môžu podať pred, počas alebo po jedle. Lizinopril by sa mal podávať v jednej dennej dávke. Liek by sa mal užívať každý deň v približne rovnakú dobu.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na lizinopril alebo pomocné látky lieku.
Angioneurotický edém po iných ACE inhibítoroch v anamnéze. Hereditárny alebo idiopatický angioedém.
Gravidita. Laktácia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia
U pacientov s nekomplikovanou hypertenziou sa len zriedkavo objavuje nadmerná hypotenzná reakcia. Lizinopril ju však môže vyvolať u pacientov s depléciou solí alebo objemu, ako sú pacienti intenzívne liečení diuretikami alebo pacienti na dialýze, pri zvracaní alebo hnačkách.
Výrazná hypotenzia sa vyskytla u pacientov s ťažkým ľavostranným srdcovým zlyhávaním, s/bez asociovanej renálnej insuficiencie. Pravdepodobne nastáva u pacientov so závažnejším stupňom zlyhania srdca, pri použití vysokých dávok kľučkových diuretík, pri hyponátriémii alebo zhoršení renálnych funkcií. U rizikových pacientov preto treba začať liečbu pod veľmi prísnym lekárskym dohľadom. Takýchto pacientov treba dôsledne sledovať počas prvých dvoch týždňov liečby a vždy, keď sa dávka lizinoprilu a/alebo diuretík zvyšuje.
Podobné úvahy sa týkajú pacientov s ischemickou srdcovou alebo cerebrovaskulárnou
chorobou, u ktorých by neprimeraný pokles krvného tlaku mohol vyústiť do infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhody.
Ak sa objaví hypotenzia, pacienta treba uložiť do supinálnej polohy; ak je to nevyhnutné, treba mu podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Tranzientná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky. Tieto zvyčajne možno podať bez ťažkostí, keď sa krvný tlak zvýši po zväčšení objemu.
U niektorých pacientov s ľavostranným srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky
krvný tlak, môže po podaní lizinoprilu dôjsť k ďalšiemu poklesu systémového krvného tlaku. Tento účinok možno očakávať, pričom nebýva zvyčajne dôvodom pre prerušenie liečby. Pokiaľ sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné redukovať dávku alebo ukončiť liečbu lizinoprilom.

Hypotenzia po akútnom infarkte myokardu
Liečba lizinoprilom sa nesmie začať u pacientov s akútnym infarktom myokardu, u ktorých je riziko ďalšieho vážneho zhoršenia hemodynamiky po liečbe vazodilatanciami. Jedná sa o pacientov so systolickým krvným tlakom 100 mm Hg alebo nižším alebo o pacientov v kardiogénnom šoku. V priebehu prvých 3 dní po infarkte myokardu by sa mala dávka znížiť, pokiaľ je systolický tlak 120 mm Hg alebo nižší. Udržiavacia dávka by sa mala znížiť na 5 mg, prechodne na 2,5 mg, ak systolický krvný tlak je 100 mm Hg alebo nižší. Pokiaľ hypotenzia pretrváva (systolický krvný tlak nižší než 90 mm Hg dlhšie ako 1 hodinu), potom by sa liečba lizinoprilom mala ukončiť.

Aortálna stenóza/ Hypertrofická kardiomyopatia
Rovnako ako u všetkých vazodilatancií, podávanie inhibítorov ACE pacientom s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory vyžaduje opatrnosť.

Porucha renálnych funkcií
U niektorých vnímavých jedincov sa môžu vyvinúť zmeny v renálnej funkcii ako následok inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón. U pacientov s ľavostranným srdcovým zlyhávaním, ktorých renálna funkcia závisí od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, môže hypotenzia nasledujúca po liečbe ACE inhibítormi - vrátane lizinoprilu - vyvolať oligúriu a/alebo progresívnu azotémiu, zriedkavo aj akútne renálne zlyhanie.
U hypertonikov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnych artérií sa môžu zvýšiť sérové hladiny urey a kreatinínu. Toto zvýšenie je zvyčajne reverzibilné a mizne po ukončení užívania lizinoprilu. Vzostup hladín urey a kreatinínu je pravdepodobný u pacientov s renálnou insuficienciou. U takýchto pacientov treba monitorovať renálne funkcie počas niekoľkých prvých týždňov liečby.
U niektorých hypertonikov bez predchádzajúceho zjavného renovaskulárneho ochorenia sa
mierne a prechodne zvýšili plazmatické hladiny urey a kreatinínu zvyčajne vtedy, keď sa lizinopril podával spolu s diuretikami. Tieto zmeny sú však pravdepodobnejšie u pacientov s poruchami renálnych funkcií. Môže byť potrebné znížiť dávku lizinoprilu a/alebo prerušiť podávanie diuretika a/alebo lizinoprilu.
Pri akútnom infarkte myokardu by sa nemala začať liečba lizinoprilom u pacientov s renálnou dysfunkciou s hodnotami sérového kreatinínu vyššími ako 177 μmol/l a/alebo proteinúriou vyššou ako 500 mg/24 hodín. Pokiaľ sa renálna insuficiencia rozvinie v priebehu liečby lizinoprilom (sérová koncentrácia kreatinínu vyššia ako 265 μmol/l alebo 2krát vyššia ako pred liečbou), potom by mal lekár zvážiť ukončenie terapie lizinoprilom.

Neutropénia a agranulocytóza
Iný ACE inhibítor – kaptopril – môže vyvolať agranulocytózu a útlm kostnej drene. U nekomplikovaných pacientov je to zriedkavé, častejšie sa táto situácia vyskytne u pacientov s renálnym poškodením, zvlášť ak mali aj kolagénne vaskulárne ochorenie. Dostupné údaje odhalili zriedkavé prípady neutropénie a útlmu kostnej drene, u ktorých sa nemôže vylúčiť príčinná súvislosť s lizinoprilom. U pacientov s kolagénnym vaskulárnym a renálnym ochorením treba preto periodicky monitorovať bielu krvnú zložku.

Angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, môže dôjsť k rozvoju angioedému tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a laryngu.
V takýchto prípadoch treba okamžite ukončiť podávanie lizinoprilu a treba zahájiť primeranú terapiu a monitorovanie pacienta, kým nedôjde k úplnému a trvalému vymiznutiu symptómov. Pri lokalizácii mierneho opuchu iba na tvári a perách sa stav môže upraviť aj bez liečby, hoci antihistaminiká zmierňujú symptómy.
Angioedém laryngu môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo laryngu, ktoré by mohlo zapríčiniť obštrukciu dýchacích ciest, treba ihneď začať primeranú terapiu, napr. subkutánna aplikácia adrenalínu 0,3 mg až 0,5 mg a zaistenie voľných dýchacích ciest.
Zistilo sa, že podávanie ACE inhibítorov pacientom čiernej rasy vedie, pri porovnaní s
príslušníkmi iných rás, k zvýšenej incidencii rozvoja angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému, ktorý bol bez spojitosti s liečbou ACE inhibítormi, môžu byť vystavení vyššiemu riziku vzniku edému po podaní ACE inhibítorov.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie proti hmyzu z čeľade blanokrídlych
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom blanokrídlych sa zriedka vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa možno vyhnúť prechodným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou desenzibilizáciou.

Hemodialyzovaní pacienti
U dialyzovaných pacientov, ktorí sa súčasne liečili ACE inhibítorom, sa niekedy objavili anafylaktoidné reakcie. Počas liečby lizinoprilom sa neodporúča hemodialýza alebo hemofiltrácia s polyakrylnitrilmetalyl-sulfonátovými vysokoprietokovými membránami (napr. AN 69). U týchto pacientov treba použiť iný typ dialyzačnej membrány alebo liek z inej skupiny antihypertenzív.

Kašeľ
Typický kašeľ, ktorý vzniká v súvislosti s používaním ACE inhibítorov, je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný podávaním lizinoprilu treba vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze.

Chirurgia a anestézia
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie za použitia liekov vyvolávajúcich hypotenziu môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II pri druhotnom kompenzačnom uvoľnení renínu.
Ak sa objaví hypotenzia a je pravdepodobne zapríčinená týmto mechanizmom, možno ju korigovať zväčšením objemu.

Hyperkaliémia
V klinických štúdiách sa hyperkaliémia (hladina sérového kália vyššia ako 5,7 mEq/l) vyskytla približne u 2,2% hypertonikov a u 4% pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním. Vo väčšine prípadov to boli izolované hodnoty, ktoré sa upravili napriek pokračujúcej liečbe. Hyperkaliémia bola príčinou ukončenia liečby približne u 0,1% hypertonikov.
Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie sú: renálna insuficiencia, diabetes mellitus a súčasné užívanie diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka a/alebo soľných náhrad obsahujúcich draslík.

Dávkovanie u starších pacientov
U mladých a starších pacientov sa nepozoroval signifikantný rozdiel v reakcii krvného tlaku a v nežiaducich účinkoch. V prípade poklesu renálnych funkcií v pokročilom veku malo by sa použiť pri zahájení terapie odporučené dávkovanie pri renálnej insuficiencii. Neskôr možno dávku upraviť podľa reakcie krvného tlaku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bezpečnostné opatrenia pre použitie

1. Diuretiká
Keď sa pacientovi užívajúcemu lizinopril pridá diuretikum, zvyčajne sa pozoruje aditívny antihypertenzný účinok.
Pri kombinácii tiazidových diuretík s lizinoprilom je antihypertenzný účinok zvyčajne aditívny. U pacientov užívajúcich diuretiká a zvlášť u tých, u ktorých sa s terapiou diuretikami začalo nedávno, môže niekedy pri kombinácii s lizinoprilom dôjsť k rozvoju výraznej hypotenzie.
Možnosť hypotenzného účinku možno minimalizovať prerušením podávania diuretík alebo zvýšením prívodu solí pred začatím liečby lizinoprilom. Ak je nutné pokračovať v liečbe diuretikom, treba použiť nízke úvodné dávky lizinoprilu a zaistiť starostlivý lekársky dohľad po prvej dávke inhibítora ACE.
Štúdie s lizinoprilom v kombinácii s diuretikami ukazujú, že dávku ACE inhibítora možno
redukovať, ak sa podáva spolu s diuretikom.

1. Iné lieky

Indometacín môže zoslabiť antihypertenzný účinok súčasne podávaného lizinoprilu. U niektorých pacientov s poruchou renálnych funkcií liečených nesteroidnými antiflogistikami môže mať súčasné podávanie inhibítorov ACE za následok ďalšie zhoršenie funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.
Lizinopril sa podával spolu s nitrátmi a/alebo digoxínom bez známok klinicky signifikantných interakcií. Pri kombinácii lizinoprilu s propranolom alebo hydrochlorotiazidom neboli popísané žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Lizinopril, tak ako iné lieky zvyšujúce vylučovanie sodíka, môže znížiť vylučovanie lítia a
zvýšiť riziko toxických účinkov solí lítia. Toxicita lítia bola zvyčajne reverzibilná po prerušení podávania lítia a ACE inhibítora. Pri súčasnej liečbe lítiom a lizinoprilom sa odporúča často monitorovať hladiny lítia v sére.

3. Lieky obsahujúce draslík a diuretiká šetriace draslík
Užívanie doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže vyústiť do signifikantného zvýšenia plazmatického draslíka hlavne u pacientov s poškodenou renálnou funkciou. Pokiaľ treba takéto lieky podávať v kombinácii s lizinoprilom, treba ich používať opatrne a často monitorovať plazmatický draslík. Ak sa lizinopril podáva s diuretikom nešetriacim draslík, diuretikom vyvolaná hypokaliémia sa môže zlepšiť.

4. Imunosupresíva
Imunosupresíva (cytostatiká, kortikoidy) zvyšujú nebezpečenstvo vzniku leukopénie.

5. Anestetiká
Aplikácia anestetík v priebehu terapie lizinoprilom má aditívny hypotenzívny účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Pokiaľ sa ACE inhibítory podávajú gravidným ženám, môžu byť príčinou fetálnej alebo neonatálnej morbidity a mortality. Ak sa potvrdí gravidita počas liečby, lizinopril treba okamžite prestať podávať.
Hlavne pri podávaní počas druhého a tretieho trimestra gravidity môžu ACE inhibítory spôsobiť fetálne a neonatálne poškodenie zahrňujúce hypotenziu, hypopláziu neonatálnej lebky, anúriu, reverzibilné alebo ireverzibilné renálne zlyhanie a smrť. Tiež bol hlásený oligohydramnión, ktorý vznikol pravdepodobne následkom zníženia fetálnej renálnej funkcie; vznik oligohydramniónu bol spojený s fetálnymi kontraktúrami končatín, kraniofaciálnou deformáciou a vývojom hypoplastických pľúc. Tiež boli hlásené nezrelosť, retardácia intrauterinného rastu a otvorený ductus arteriosus, hoci nie je celkom jasné, či tieto stavy boli zapríčinené ACE inhibítormi.
Pri podávaní inhibítorov ACE iba v prvom trimestri gravidity sa podobné nežiaduce účinky
neobjavili. Gravidné pacientky, ktoré používali ACE inhibítor iba počas prvého trimestra, treba poučiť o tejto skutočnosti. Napriek tomu treba považovať užívanie lizinoprilu za kontraindikované po celú dobu gravidity.
Dojčatá s expozíciou lizinoprilu in utero v anamnéze treba pozorne sledovať kvôli hypotenzii, oligúrii a hyperkaliémii. Ak sa objaví oligúria, treba venovať pozornosť podpore krvného tlaku a renálnej perfúzie. Po intrauterinnej expozícii možno lizinopril odstrániť z cirkulácie novorodenca peritoneálnou dialýzou; teoreticky ho možno odstrániť aj výmennou transfúziou indikovanou pri hypotenzii a/alebo substitúcii porušenej renálnej funkcie.
V štúdiách na gravidných potkanoch, myšiach a králikoch sa neobjavili žiadne teratogénne
účinky lizinoprilu. V mg/kg hmotnosti boli použité dávky u myší 625krát, u potkanov 188krát a u králikov 0,6krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka u ľudí.

Užívanie počas laktácie

Po podaní 14C lizinoprilu vykazovalo mlieko dojčiacich potkanov rádioaktivitu. Penetrácia lizinoprilu do ľudského mlieka a účinky na dojčené dieťa sa neskúšali. Preto sa odporúča alebo neužívať lizinopril počas laktácie alebo nedojčiť počas jeho užívania.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť viesť vozidlo môže byť ovplyvnená individuálne, hlavne na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi účinkami v kontrolovaných štúdiách s lizinoprilom boli závraty (6,3 %), bolesť hlavy (5,3 %), únava (3,3 %), hnačka (3,2 %), symptómy horných ciest dýchacích (3,0 %) a kašeľ (2,9 %), pričom sa všetky vyskytovali častejšie ako u pacientov liečených placebom. Väčšinou boli mierne a prechodné. Ukončenie terapie bolo potrebné u
6,0 % pacientov.

Telo ako celok
Anafylaktoidné reakcie, tlak na hrudníku, horúčka, návaly horúčavy a sčervenanie, nevoľnosť, únava, asténia.

Angioedém
Bol hlásený u 0,1 % pacientov, ktorí dostávali lizinopril. Angioedém laryngu môže byť fatálny. Ak sa vyskytne na tvári, končatinách, perách, jazyku, hlasivkách a/alebo laryngu, treba ukončiť podávanie lizinoprilu a ihneď zahájiť vhodnú terapiu.

Kardiovaskulárne
U vysoko rizikových pacientov s depléciou solí a/alebo dehydratovaných (napr. po liečbe diuretikami), u pacientov so zlyhávaním srdca, s ťažkou hypertenziou alebo renálnou hypertenziou sa môžu zvlášť na začiatku liečby objaviť výrazné hypotenzné alebo ortostatické príznaky.
Sporadicky boli hlásené angína pectoris, infarkt myokardu, TIA alebo cerebrovaskulárna príhoda, ktoré pravdepodobne vznikli následkom rýchleho poklesu krvného tlaku. Zriedkavo sa môže vyskytnúť ortostatická hypotenzia, tachykardia, palpitácie, poruchy rytmu, periférny edém a vaskulitída.

Zažívacie
Sucho v ústach. V niektorých prípadoch bola hlásená dyspepsia, nauzea, bolesť brucha, zriedkavo vracanie, hnačka, zápcha, flatulencia, nechuť do jedla. Počas podávania ACE inhibítorov bola tiež hlásená pankreatitída, hepatitída (hepatocelulárna alebo cholestatická žltačka) a ileus.

Nervový systém/Psychiatrické
Depresia, somnolencia, insomnia, nervozita, zmätenosť, periférna neuropatia (napr. parestézia, dyzestézia), zastrené videnie. Zníženie libida, vertigo, tinnitus.

Respiračné
Bol hlásený kašeľ, nazálna kongescia, bronchitída, príležitostne dyspnoe, sinusitída, zriedkavo bronchospazmus a glositída.
V súvislosti s podávaním ACE inhibítorov, medzi ktorými bol aj lizinopril, bola hlásená eozinofilná infiltrácia pľúc s alergickým mechanizmom (eozinofilná pneumónia).'

Kožné
Exantém, zriedkavo urtikária, pruritus, potenie, fotosenzitivita.

Urogenitálne
U hypertonikov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou artérie renalis sa môže zvýšiť urea a kreatinín v sére. U niektorých pacientov bez zjavného predchádzajúceho vaskulárneho renálneho ochorenia sa pozorovali podobné zmeny, zvyčajne menšie a prechodné, zvlášť keď sa lizinopril podával súčasne s diuretikom. V niektorých prípadoch sa objavila oligúria, progresívna azotémia, akútne obličkové zlyhanie a proteinúria.

Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže obsahovať pozitívne antinukleárne protilátky, zvýšenú sedimentáciu erytrocytov, artralgiu alebo artritídu, myalgiu, horúčku, vaskulitídu, leukocytózu, eozinofíliu, fotosenzitivitu, kožnú vyrážku a iné dermatologické prejavy.

Hematologické
Zriedkavé prípady ľahkého poklesu hematokritu, koncentrácie hemoglobínu, neutropénie, trombocytopénie a útlmu kostnej drene.

Zmeny v nálezoch laboratórnych testov
Sérové elektrolyty
Hyperkaliémia, hyponatriémia. U malej časti pacientov, ktorí sa liečili iba samotným lizinoprilom, sa pozorovalo reverzibilné nevýrazné zvýšenie sérovej urey a sérového kreatinínu. Vyššie hladiny sú bežnejšie u pacientov, ktorí dostávajú súčasne diuretiká, u pacientov so stenózou renálnych artérií a u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca a diabetes mellitus.
Funkčné pečeňové testy
Zriedkavo sa objavilo zvýšenie pečeňových enzýmov a/alebo sérového bilirubínu.

4.9 Predávkovanie

U myší a potkanov je perorálna LD50 lizinoprilu väčšia ako 20 g/kg. Pri predávkovaní možno očakávať vznik hypotenzie a možné sú poruchy elektrolytovej rovnováhy. Odporúča sa intravenózna infúzia fyziologického roztoku.
Vylučovanie lizinoprilu možno podporiť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC skupina: C09AA03
Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzívum, inhibítor ACE

Mechanizmus účinku
Lizinopril inhibuje angiotenzín konvertujúci enzým (ACE) u ľudí aj u zvierat. ACE je peptidyl-dipeptidáza, ktorá katalyzuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčnú látku - angiotenzín II. Angiotenzín II tiež stimuluje sekréciu aldosterónu v kôre nadobličiek. Inhibícia ACE vedie k zníženiu plazmatického angiotenzínu II, a tým k zníženiu vazopresorickej aktivity a k zníženiu sekrécie aldosterónu, čo sa môže prejaviť malým zvýšením sérového draslíka. U hypertenzných pacientov s normálnou renálnou funkciou liečených samotným lizinoprilom až 24 týždňov bolo priemerné zvýšenie sérového draslíka približne 0,1 mEq/l; avšak u približne 15% pacientov bolo zvýšenie väčšie ako 0,5 mEq/l a u približne 6% bolo zníženie väčšie ako 0,5 mEq/l. V tej istej štúdii pacienti liečení až 24 týždňov lizinoprilom a hydrochlorotiazidom mali priemerné zníženie sérového draslíka 0,1 mEq/l; u približne 4% pacientov bolo zvýšenie väčšie ako 0,5 mEq/l a u približne 1,2% bolo zníženie väčšie ako 0,5 mEq/l.

ACE je identický s kininázou, enzýmom, ktorý rozkladá bradykinín. Bradykinín je peptid s mohutným vazodepresorickým účinkom. Určiť terapeutický význam zvýšených hladín bradykinínu po podaní lizinoprilu vyžaduje ďalší výskum.
Predpokladá sa, že mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak, je spôsobený hlavne supresiou systému renín-angiotenzín-aldosterón. Lizinopril pôsobí antihypertenzívne dokonca aj u hypertonikov s nízkou hladinou renínu. Hoci lizinopril pôsobí antihypertenzívne u všetkých rás, černošskí hypertonici (zvyčajne nízko renínová hypertenzná populácia) reagujú obvykle slabšie na monoterapiu lizinoprilom ako ostatní pacienti.
Súčasné podávanie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu ďalej znižuje krvný tlak u pacientov bez
závislosti na farbe pleti.
Farmakodynamika
Po podaní lizinoprilu pacientom s hypertenziou sa zníži krvný tlak v ľahu na chrbte aj v stoji, pričom nevzniká kompenzačná tachykardia. Symptomatická posturálna hypotenzia sa zvyčajne nevyvinie, jej vznik je však pravdepodobný u pacientov s depléciou objemu a/alebo solí. Pri kombinácii lizinoprilu s diuretikom tiazidového typu sú ich hypotenzné účinky aditívne.
U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok začína prejavovať o jednu hodinu po perorálnom podaní lizinoprilu a dosiahne vrchol o šesť hodín. Hoci antihypertenzný účinok po podaní odporúčaných jednorazových denných dávok pretrvával 24 hodín, v niektorých štúdiách s dávkami 20 mg a viac bol účinok výraznejší a dlhší ako u nižších dávok. Avšak 24 hodín po podaní bol priemerný antihypertenzný účinok pri všetkých skúmaných dávkach podstatne slabší ako 6 hodín po podaní. U niektorých pacientov dosiahnutie optimálnej redukcie krvného tlaku môže trvať 2 až 4 týždne.
Lizinopril si udržiava antihypertenzný účinok aj počas dlhodobej liečby. Náhle ukončenie
podávania lizinoprilu nevyvolá rýchly vzostup krvného tlaku alebo signifikantné zvýšenie krvného tlaku v porovnaní s hodnotami pred liečbou.
U pacientov, ktorí sa liečia vyššími dávkami lizinoprilu, sa redukcia krvného tlaku dostavuje rýchlejšie a je výraznejšia.
Lizinopril má podobnú účinnosť a nežiaduce reakcie u mladších aj starších pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Lizinopril sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu v nezmenenej forme, vrcholové koncentrácie v sére dosahuje asi o 6 hodín po podaní. Biologická dostupnosť perorálne podaného lizinoprilu je v priemere 29-50%, je rovnaká nalačno aj po jedle.
Distribúcia
Lizinopril sa neviaže na bielkoviny plazmy.
Eliminácia
Väčšina perorálne podanej dávky lizinoprilu sa vylučuje nezmenená močom a stolicou. Vylučovanie lizinoprilu z plazmy je polyfázické. Väčšina lieku sa vylúči počas včasnej fázy, po ktorej nasleduje predĺžená terminálna fáza s polčasom okolo 30 hodín. Prítomnosť nízkych koncentrácií liečiva počas terminálnej fázy predstavuje pravdepodobne saturačnú väzbu na ACE. Účinný polčas lizinoprilu 12,6 hodiny a dosiahnutie rovnovážneho stavu koncentrácií počas 3 dní s dávkovaním jedenkrát denne nevyvoláva akumuláciu lieku.

Vplyv veku a chorobných stavov na farmakokinetiku
Vek
Vek nemá žiadny vplyv na absorpciu. Maximálne sérové koncentrácie sú však vyššie u starších a následne renálny klírens lizinoprilu je nižší v tejto skupine, čo koreluje s klírensom lizinoprilu.

Renálne poškodenie
Poškodenie renálnych funkcií je spojené so zvýšenými sérovými koncentráciami lizinoprilu, predĺžením času potrebného na dosiahnutie vrcholových sérových koncentrácií a spomalením rýchlosti vylučovania a odstránenia lizinoprilu močom.
U pacientov s renálnym zlyhávaním sa preto odporúča úprava dávkovania - redukcia dávkovania alebo frekvencie podávania (pozri Dávkovanie a spôsob podávania).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U myší a potkanov bola akútna toxicita lizinoprilu nízka, jednorazová perorálna dávka 6000 mg/kg nespôsobila žiadne úmrtie alebo zmeny v patologickom náleze. Perorálna LD50 lizinoprilu u myší a potkanov bola väčšia ako 20 g/kg.
V subakútnych štúdiách sa podávali psom dávky 3 až 1000 mg/kg/deň. Dávky lizinoprilu ≥
30 mg/kg/deň vyvolali zmeny v renálnych funkciách. V týždni 2 a 4 stúpla hladina urey a kreatinínu v krvi, zistili sa zmeny na obličkách, ako sú dilatácia a degenerácia tubulov.
Dávka 1000 mg/kg/deň nespôsobila žiadne úmrtie, ale vyvolala kritický stav u niektorých zvierat. Extrémne vysoké dávky viedli ku gastrointestinálnemu krvácaniu.
Počas chronického podávania sa u myší a potkanov nezistila žiadna karcinogenita.
Lizinopril neovplyvnil plodnosť a reprodukčné správanie potkanov. Avšak pri podávaní gravidným potkanom a králikom sa v niektorých prípadoch pozorovala fetotoxicita a úmrtie plodu. Tento účinok bol podobný ako u iných ACE inhibítorov (kaptopril a enalapril).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

magnesii stearas, talcum, maydis amylum, mannitolum, calcii hydrogenophosphas

6.2 Inkompatibility

Nerelevantné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obal: Al/PVC blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov. Veľkosť balenia:
28 tabliet (2,5mg, 5mg, 10mg, 20mg)
100 tabliet (10mg)

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

DIROTON 2,5 mg tbl: 58/0007/01-S DIROTON 5 mg tbl: 58/0008/01-S DIROTON 10 mg tbl: 58/0009/01-S DIROTON 20 mg tbl: 58/0010/01-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17.01. 2001



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2008