u a/alebo sodíkovou depléciou, ktoré sú následkom diuretickej liečby, straty tekutín iného pôvodu ako nadmerná diaforéza, dlhotrvajúce vracanie a/alebo hnačky (pozri časť 4.2). Keď sa vyskytne hypotenzia, pacienta treba uložiť do polohy na chrbte a ak je to potrebné, musí sa podať i. v. náhrada tekutín (intravenózna infúzia fyziologického roztoku). Pred začatím liečby Dironormom sa odporúča korigovať sodíkovú a/alebo objemovú depléciu. Rozsah antihypertenzívneho účinku sa má po podaní počiatočnej dávky starostlivo monitorovať.
Aortálna a mitrálna stenóza, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatiaAko všetky vazodilatanciá, Dironorm sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokového traktu ľavej komory a so stenózou mitrálnej chlopne.
Renálne poškodenieU niektorých hypertenzných pacientov bez zjavnej prítomnosti renálnej vaskulárnej choroby sa rozvinuli zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v plazme, zvyčajne mierne a prechodné, najmä pri súčasnom podávaní inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu spolu s diuretikom. Toto sa pravdepodobne vyskytne skôr u pacientov s už existujúcim zhoršením funkcie obličiek.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky, ktorí boli liečení inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu, bolo pozorované zvýšenie močoviny v krvi a kreatinínu v plazme, ktoré zvyčajne vymizlo po ukončení liečby. Toto je pravdepodobné najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek. K zisteniu optimálnej udržiavacej dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek, sa musia pacienti individuálne titrovať pri použití jednotlivých zložiek lizinoprilu a amlodipínu pri pozornom sledovaní funkcie obličiek. Dironorm je indikovaný iba u pacientov s vytitrovanou optimálnou udržiavacou dávkou lizinoprilu 10 mg a amlodipínu 5 mg.
V prípade zhoršenia renálnej funkcie sa Dironorm musí vysadiť a nahradiť liečbou jednotlivými zložkami, ktoré sú primerane upravené. Môže byť tiež potrebná redukcia dávky a/alebo ukončenie podávania diuretika.
AngioedémU pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane lizinoprilu, bol hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. V takýchto prípadoch sa musí Dironorm ihneď vysadiť a pacient musí byť pod prísnym lekárskym dohľadom, pokým sa nedostaví úplné a trvalé vymiznutie príznakov.
V prípadoch, kde je opuchom postihnutá tvár, pery a končatiny, dochádza zvyčajne k spontánnemu vymiznutiu; avšak pri ústupe príznakov môžu pomôcť antihistaminiká.
Angioedém spojený s edémom hrtanu môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, alebo je pravdepodobné, že spôsobujú obštrukciu dýchacích ciest, musí sa rýchlo podať liečba prvej pomoci. Vhodná liečba zahŕňa subkutánne podanie 0,3-0,5 mg adrenalínu alebo pomalé intravenózne podanie 0,1 mg adrenalínu, po ktorom nasledujú glukokortikoidy a antihistaminiká so simultánnym monitorovaním vitálnych funkcií.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyšší výskyt angioedému u černošských pacientov než u nečernošských pacientov.
Intestinálny edém bol zriedkavo hlásený u pacientov liečených ACE inhibítormi. Títo pacienti sa vyznačovali abdominálnou bolesťou (s alebo bez nevoľnosti a vracania); v niektorých prípadoch nebol žiadny predchádzajúci angioedém tváre a hladiny C-1 esterázy boli normálne. Angioedém bol diagnostikovaný vyšetreniami, vrátane CT skenu alebo ultrazvuku alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po vysadení ACE inhibítora. Intestinálny angioedém sa musí zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa objavila abdominálna bolesť.
Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientovU pacientov dialyzovaných s polyakrylonitrilovou membránou (napr. AN 69), ktorí sa súčasne liečili ACE inhibítorom, bol hlásený anafylaktický šok, preto sa treba vyhnúť tejto kombinácii. U týchto pacientov sa odporúča použiť iný typ dialyzačnej membrány alebo liek z inej skupiny antihypertenzív.
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy nízkodenzitných lipoproteínov (LDL) U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy nízkodenzitných lipoproteínov (LDL) so síranom dextránu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo prechodným prerušením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.
Desenzibilizácia proti jedu včely/osyU pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom blanokrídlovcov (napr. včely, osy) sa zriedkavo vyskytli anafylaktoidné reakcie. Týmto život ohrozujúcim reakciám sa možno vyhnúť prechodným prerušením liečby ACE inhibítorom.
HepatotoxicitaVeľmi zriedkavo boli ACE inhibítory spojené so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci tablety Dironormu, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie Dironormu a ich stav musí ďalej sledovať lekár.
Poškodenie pečeneU pacientov s poškodenou hepatálnou funkciou sa predlžuje polčas amlodipínu. Keďže neboli stanovené žiadne odporúčania pre dávkovanie, tento liek sa musí preto podávať s opatrnosťou, zvažujúc individuálne očakávané prínosy a možné riziká liečby.
Hematologická toxicitaU pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola veľmi zriedkavo hlásená neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia (pozri časť 4.8). U pacientov s normálnou renálnou funkciou a bez žiadnych iných komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Neutropénia a agranulocytóza sú reverzibilné po vysadení ACE inhibítora. Lisonorm sa musí používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovou chorobou ciev, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, zvlášť, ak je prítomné už existujúce poškodenie renálnej funkcie. U niektorých týchto pacientov sa rozvinuli ťažké infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa používa u takýchto pacientov Dironorm, odporúča sa robiť pravidelné monitorovanie počtu bielych krviniek a pacienti musia byť poučení, aby hlásili akýkoľvek príznak infekcie.
KašeľPri používaní ACE inhibítorov bol často hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.
Chirurgia/celková anestéziaU pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie za použitia liekov vyvolávajúcich hypotenziu môže lizinopril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak sa objaví hypotenzia a je pravdepodobne zapríčinená týmto mechanizmom, možno ju korigovať zväčšením objemu.
Starší pacientiKeď sa pokročilý vek spája so znížením funkcie obličiek, uplatňuje sa úprava dávok Dironormu ako u pacientov s poškodením obličiek (pozri časť 4.2).
HyperkaliémiaU niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi boli pozorované zvýšené hladiny sérového draslíka. Medzi pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s renálnym poškodením, diabetes mellitus, akútnou srdcovou dekompenzáciou, dehydratáciou, metabolickou acidózou alebo pacienti súčasne užívajúci diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík, alebo pacienti užívajúci iné lieky, ktoré spôsobujú zvýšenie sérového draslíka (napr. heparín). Ak je potrebné súčasné užívanie vyššie spomenutých látok, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín sérového draslíka (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcieInterakcie spojené s lizinoprilomLátky ovplyvňujúce hladinu draslíka: Diuretiká šetriace draslík (napr. spironolaktón, amilorid a triamterén), doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka (napr. heparín) môžu viesť k hyperkaliémii v kombinácii s ACE inhibítormi, najmä u pacientov s renálnym poškodením a inými už prítomnými stavmi (pozri časť 4.4). Ak sa podáva liek, ktorý ovplyvňuje hladinu sérového draslíka súčasne s lizinoprilom, odporúča sa monitorovanie hladiny sérového draslíka. Preto sa musí súčasné podávanie starostlivo zvážiť lekárom vopred a môže sa k nemu pristúpiť iba so
zvýšenou opatrnosťou a pravidelným monitorovaním hladiny sérového draslíka a renálnej funkcie.
Diuretiká: Ak sa k liečbe pacienta užívajúceho Dironorm pridá diuretikum, je antihypertenzívny účinok zvyčajne aditívny (pozri časť 4.4). Lizinopril zoslabuje kaliuretický účinok diuretík.
Iné antihypertenzíva: Súčasné podávanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzívny účinok Dironormu. Súčasné podanie glyceroltrinitrátu a iných nitrátov, iných vazodilatancií môže ďalej znížiť krvný tlak.
Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká/narkotiká: Súčasné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).
Alkohol zosilňuje hypotenzívny účinok.
Alopurinol, prokaínamid, cytostatiká alebo imunosupresíva (systémové kortikosteroidy) môžu pri súčasnom podávaní s ACE inhibítormi viesť k zvýšenému riziku leukopénie.
Antacidá znižujú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.
Sympatomimetiká môžu redukovať antihypertenzívne účinky ACE inhibítorov; pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa potvrdilo, že sa dosiahol očakávaný účinok.
Antidiabetiká: Epidemiologické štúdie ukázali, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulíny, perorálne antidiabetiká) môžu spôsobiť zosilnenie účinku na zníženie krvného cukru s rizikom hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa pravdepodobnejšie vyskytuje počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): Chronické podávanie NSAID, vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej ≥ 3 g/deň môže zoslabiť antihypertenzný účinok ACE inhibítora.
NSAID a ACE inhibítory vykazujú aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka a môžu vyústiť do poškodenia renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne renálne zlyhanie, zvlášť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, ako sú starší alebo dehydratovaní pacienti.
Lítium: Počas súčasného používania ACE inhibítora môže byť znížené vylučovanie lítia, a preto sa musia monitorovať hladiny sérového lítia.
Interakcie spojené s amlodipínomCYP3A4 inhibítory: Štúdia u starších pacientov ukázala, že diltiazem inhibuje metabolizmus amlodipínu, pravdepodobne cez CYP3A4 (plazmatická koncentrácia sa zvýšila približne o 50% a účinok amlodipínu sa zosilnil). Možnosť, že silnejšie inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu vo väčšom rozsahu ako diltiazem, nemožno vylúčiť. Pri súčasnom podávaní sa vyžaduje opatrnosť.
CYP3A4 induktory: Súčasné podávanie s antikonvulzívami (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón), rifampicín, prípravky z rastlín s obsahom ľubovníka bodkovaného/
Hypericum perforatum môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií amlodipínu. Je indikované klinické monitorovanie s možnou úpravou dávkovania amlodipínu počas liečby induktorom a po jeho vysadení. Pri súčasnom podávaní sa vyžaduje opatrnosť.
Iné lieky: V monoterapii bol amlodipín bezpečne podávaný s tiazidovými diuretikami, beta blokátormi, ACE inhibítormi, dlhodobo účinnými nitrátmi, sublinguálnym nitroglycerínom, digoxínom, warfarínom, atorvastatínom, sildenafilom, antacidami (gél s hydroxidom hlinitým, hydroxid horečnatý, simetikon), cimetidínom, nesteroidnými protizápalovými liekmi, antibiotikami a perorálnymi hypoglykemikami.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaPodávanie ACE inhibítorov sa v prvom trimestri gravidity neodporúča a v druhom a treťom trimestri je kontraindikované.
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Je známe, že expozícia ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia).
Hoci sa zistilo, že niektoré dihydropyridíny sú teratogénne u zvierat, údaje o amlodipíne získané na potkanoch a králikoch nepriniesli dôkaz o teratogénnom účinku (pozri časť 5.3). S podávaním amlodipínu počas gravidity však nie sú žiadne klinické skúsenosti. Preto je amlodipín počas gravidity kontraindikovaný.
Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti z vhodne kontrolovaných klinických skúšaní s používaním Dironormu u gravidných žien. Dôsledkom toho je Dironorm počas gravidity kontraindikovaný.
Keď sa diagnostikuje gravidita, treba liečbu Dironormom ihneď prerušiť. Pacientky liečené Dironormom, ktoré plánujú otehotnieť, majú dostať alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorej bezpečnosť bola preukázaná aj počas gravidity.
LaktáciaDironorm sa neodporúča pre dojčiace matky, keďže lizinopril sa môže vylučovať do materského mlieka (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeDironorm môže ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje (najmä počas počiatočného obdobia liečby).
4.8 Nežiaduce účinkyPočas kontrolovanej klinickej štúdie (n=195) nebol výskyt nežiaducich účinkov vyšší u jedincov liečených obidvomi liečivami súčasne ako u pacientov na monoterapii. Nežiaduce účinky boli obmedzené na tých, u ktorých boli hlásené v minulosti v súvislosti s amlodipínom a/alebo lizinoprilom. Nežiaduce účinky boli zvyčajne mierne, prechodné a zriedka si vyžadovali prerušenie liečby Dironormom. Najčastejšie nežiaduce účinky kombinácie boli bolesti hlavy (8%), kašeľ (5%) a závrat (3%).
V kontrolovaných klinických skúškach boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie v súvislosti so súčasným podaním amlodipínu a lizinoprilu alebo pri monoterapii amlodipínom alebo lizinoprilom u ≥ 1% pacientov (pozri Tabuľku nižšie):
Trieda orgánového systému
| nežiaduci účinok
| Dironorm
(n=64)
| amlodipín
(n=64)
| lizinopril
(n=68)
|
Poruchy nervového systému
| Závrat
| 3%
| 1,5%
| 4,4%
|
bolesť hlavy
| 8%
| 6%
| 8,8%
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| palpitácie
| 1,5%
| 4,6%
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| Kašeľ
| 5%
| 3%
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Nauzea
|
| 1,5%
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Pruritus
| 1,5%
|
|
|
Frekvencie sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1 000 až <1/100), Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000), Neznáme (z dostupných údajov). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce účinky uvedené v zostupnom poradí.
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby lizinoprilom a amlodipínom nezávisle:
Trieda orgánového systému
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky lizinoprilu
| Nežiaduce účinky amlodipínu
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Veľmi zriedkavé
| Útlm kostnej drene, agranulocytóza, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, anémia, hemolytická anémia, lymfadenopatie
| Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
| Veľmi zriedkavé
| Autoimunitná porucha
| Hypersenzitivita
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Veľmi zriedkavé
| Hypoglykémia
| Hyperglykémia
|
Psychické poruchy
| Menej časté
Zriedkavé
| Zmeny nálady, poruchy spánku
Mentálne poruchy
| Nespavosť, zmeny nálady
|
Poruchy nervového systému
| Časté
Menej časté
Veľmi zriedkavé
| Závrat, bolesť hlavy
Vertigo, parestézie, poruchy chuti
| Ospanlivosť, závrat, bolesť hlavy
Synkopa, tras, odchýlka chuti, hypestézia, parestézie
Periférna neuropatia
|
Poruchy oka
| Menej časté
|
| Poruchy videnia
|
Poruchy ucha a labyrintu
| Menej časté
|
| Tinnitus
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Časté
Menej časté
Veľmi zriedkavé
|
Infarkt myokardu (pozri časť 4.4), tachykardia, palpitácie
| Palpitácie
Infarkt myokardu, komorová tachykardia, predsieňová fibrilácia,
arytmia
|
Poruchy ciev
| Časté
Menej časté
Veľmi zriedkavé
| Ortostatická hypotenzia
Cerebrovaskulárna príhoda (pozri časť 4.4), Raynaudov fenomén
| Začervenanie
Hypotenzia
Vaskulitída
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| Časté
Menej časté
Veľmi zriedkavé
| Kašeľ
Rinitída
Bronchospazmus, alergická alveolitída/eozinofilná pneumónia, sinusitída
|
Dýchavičnosť, rinitída
Kašeľ
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Časté
Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
| Hnačka, vracanie
Bolesť brucha, nauzea, poruchy trávenia
Sucho v ústach
Pankreatitída, intestinálny angioedém
| Bolesť brucha, nauzea
Vracanie, dyspepsia, zmenené správanie čriev, sucho v ústach
Pankreatitída, gastritída, hyperplázia gingívy
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| Veľmi zriedkavé
| Zlyhanie pečene, hepatitída, cholestatická žltačka, (pozri časť 4.4)
| Hepatitída, žltačka, cholestáza
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
| Hypersenzitivita/angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu (pozri časť 4.4), vyrážka, pruritus
Psoriáza, žihľavka, alopécia
Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, diaforéza.
Bol hlásený syndróm, ktorý môže zahŕňať jeden alebo viac nasledujúcich symptómov: horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artritída, pozitívne ANA, zvýšenie hodnoty ESR, eozinofília a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita alebo iné dermatologické prejavy.
| Alopécia, vyrážka, purpura, zmena farby kože, diaforéza, pruritus'
Multiformný erytém,
angioedém, žihľavka
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| Menej časté
|
| Artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
| Časté
Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
| Renálna dysfunkcia
Akútne zlyhanie obličiek, urémia
Oligúria/anúria
|
Porucha močenia, noktúria, zvýšená frekvencia močenia
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| Menej časté
Zriedkavé
| Impotencia
Gynekomastia
| Impotencia, gynekomastia
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| Časté
Menej časté
|
Únava, asténia
| Edém, únava
Bolesť v hrudníku, bolesť, nevoľnosť, asténia
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
| Zvýšenie urey v krvi, zvýšenie sérového kreatinínu, hyperkaliémia, zvýšenie hepatálnych enzýmov
Zníženie hemoglobínu, zníženie hematokritu, zvýšenie sérového bilirubínu, hyponatriémia.
| Zvýšenie hmotnosti, zníženie hmotnosti
Zvýšenie hepatálnych enzýmov
|
4.9 PredávkovaniePredávkovanie môže vyústiť do masívnej periférnej vazodilatácie s výraznou hypotenziou, obehovým šokom, poruchami elektrolytov, zlyhaním obličiek, hyperventiláciou, tachykardiou, palpitáciami, bradykardiou, závratom, úzkosťou a kašľom. Odporúča sa symptomatická liečba (uloženie pacienta do polohy na chrbte, monitorovanie - a keď je potrebné, odporúča sa podpora – srdcovej funkcie, krvného tlaku, tekutín a elektrolytovej rovnováhy). V prípade vážnej hypotenzie sa majú podvihnúť dolné končatiny a keď intravenózny roztok nevyvolá dostatočnú odpoveď, môže byť potrebné pridať podpornú liečbu s podaním periférnych vazopresorov, pokiaľ to nie je kontraindikované. Ak je dostupná, môže sa zvážiť liečba infúziou angiotenzínu II. Pre odvrátenie účinkov blokády kalciových kanálov môže byť prospešný intravenózny kalciumglukonát.
Keďže sa amlodipín pomaly absorbuje, v niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka.
Lizinopril možno odstrániť zo systémovej cirkulácie hemodialýzou. Amlodipín sa však silne viaže na bielkoviny, a preto nie je pravdepodobné, že dialýza bude prospešná (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina:
ACE inhibítory a blokátory kalciových kanálov, ATC-kód: zatiaľ neurčený
Lisonorm je fixná kombinácia obsahujúca liečivá lizinopril a amlodipín.
LizinoprilLizinopril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ktorého dôsledkom sa znižujú plazmatické hladiny angiotenzínu II a následne aldosterónu a zvyšujú hladiny vazodilatačného bradykinínu. Znižuje periférny vaskulárny odpor a systémový krvný tlak. Tieto zmeny môže sprevádzať zvýšený srdcový výkon pri nezmenenej frekvencii srdca, ako aj nárast renálneho prietoku krvi. U hyperglykemických pacientov prispieva lizinopril k obnove narušenej endoteliálnej funkcie.
Antihypertenzívny účinok lizinoprilu nasleduje zvyčajne 1 hodinu po podaní a vrcholí po 6 hodinách. Trvanie účinku je 24 hodín - tiež závisí od dávky. Antihypertenzívna účinnosť lizinoprilu sa udržiava aj dlhodobo. Náhle prerušenie liečby lizinoprilom nie je spojené so žiadnym podstatným „rebound“ efektom (zvýšenie krvného tlaku).
Hoci jeho primárny účinok je sprostredkovaný systémom renín-angiotenzín-aldosterón, lizinopril je účinný aj u hypertenzných pacientov s nízkou plazmatickou aktivitou renínu. Okrem jeho priameho účinku na zníženie krvného tlaku, lizinopril znižuje albuminúriu úpravou hemodynamických podmienok a štruktúry tkaniva v renálnych glomeruloch. V kontrolovaných klinických skúškach u diabetických pacientov neboli zistené žiadne zmeny hladiny glukózy v krvi a ani žiadny nárast výskytu hypoglykémie.
AmlodipínAmlodipín je blokátor kalciových kanálov dihydropyridínového typu. Spomaľuje príliv kalcia do myokardiálnych a vaskulárnych buniek hladkého svalstva prostredníctvom inhibície pomalých kalciových kanálov bunkových membrán. Amlodipín znižuje tonus hladkých svalov v arteriolách, a tým redukuje periférny vaskulárny odpor, čím znižuje systémový krvný tlak. Amlodipín vykazuje antianginózny účinok prostredníctvom dilatácie periférnych arteriol, ako aj zoslabenia sťahu srdcového svalového vlákna. Tieto účinky sa nespájajú s reflexnou tachykardiou, a preto spotreba energie a požiadavka na kyslík srdcového svalu klesá. Amlodipín môže dilatovať koronárne cievy (artérie a arterioly); to zlepšuje dodávku kyslíka do myokardia v neporušenej a aj v ischemickej oblasti.
Dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne znižuje krvný tlak u hypertenzných pacientov aj v ležiacej, aj v stojacej polohe počas 24-hodinového intervalu. Vďaka pomalému začiatku účinku sa akútna hypotenzia nevyskytuje.
Aktivita blokovania kalciového kanála napríklad vyvoláva priamu arteriálnu dilatáciu sprevádzanú zadržiavaním sodíka a vody. Mala by sa očakávať kompenzačná aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), a preto protiregulačné mechanizmy aktivované ACE inhibítormi môžu prispieť k obnoveniu fyziologických odpovedí na zvýšený prívod soli.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiLizinoprilPo perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie v plazme objavia približne o 6 hodín; jeho biologická dostupnosť je 29%. Lizinopril sa neviaže na proteíny plazmy ako iné ACE; nemetabolizuje sa v organizme a vylučuje sa nezmenený v moči. Účinný polčas lizinoprilu je 12,6 hodín. Hlavná eliminácia frakcie neviazanej na proteíny je sprevádzaná vylučovaním lizinoprilu viazaného na ACE pomalšou rýchlosťou, a toto má za následok predĺžený antihypertenzný účinok.
Eliminácia lizinoprilu je pri poruche obličiek predĺžená, a preto je možné, že bude nutné znížiť dávku (pozri časť.4.2).
Lizinopril je možné z plazmy odstrániť dialýzou.
AmlodipínAmlodipín sa po perorálnom podaní pomaly a takmer úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Jeho absorpcia nie je ovplyvnená požívaním jedla. Maximálna koncentrácia v plazme (C
max) sa dosiahne 6 až 10 hodín po podaní. Biologická dostupnosť amlodipínu je 64 až 80 %; jeho objem distribúcie je približne 20 l/kg. V systémovej cirkulácii sa 95 až 98% amlodipínu viaže na proteíny plazmy. Amlodipín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity, pričom 10% nezmenenej pôvodnej zložky a 60% metabolitov sa vylúči v moči. Eliminácia z plazmy je dvojfázová s terminálnym polčasom vylučovania približne 30 - 50 hodín. Rovnovážny stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7 až 8 dňoch každodenného podávania. Amlodipín sa mení na neaktívne metabolity prednostne v pečeni, 10% nezmenenej materskej látky sa vylúči močom. Amlodipín nie je možné odstrániť z plazmy dialýzou.
Čas na dosiahnutie maximálnych koncentrácií (t
max) amlodipínu v plazme je u starších a mladších jedincov podobný. U starších ľudí má klírens amlodipínu tendenciu k poklesu s následným nárastom AUC a polčasu vylučovania. Amlodipín užitý v podobných dávkach u starších alebo mladších pacientov je rovnako dobre tolerovaný, a preto sa odporúča starším ľuďom normálne dávkovanie.
Polčas amlodipínu sa predlžuje pri poruche funkcie pečene.
U pacientov s renálnou dysfunkciou nekorelujú zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu so stupňom poruchy funkcie obličiek.
Fixná kombináciaNeboli popísané farmakokinetické interakcie medzi liečivami Dironormu. Farmakokinetické parametre (AUC, C
max, t
max, polčas) sa nelíšili od tých, ktoré boli pozorované po podaní jednotlivých zložiek.
Gastrointestinálna absorpcia Dironormu nie je ovplyvnená jedlom.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiLizinoprilPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Plodnosť potkaních samičiek a samcov nebola ovplyvnená pri dávkach až do 300 mg/kg (33-násobok maximálnej odporučenej dennej ľudskej dávky pri porovnaní s plochou povrchu tela). Nezistili sa žiadne teratogénne účinky lizinoprilu u myší, potkanov a králikov, ktorým sa podávali dávky, ktoré boli u myší 55-násobkom, u potkanov 33-násobkom a u králikov 0,15-násobkom maximálnej odporučenej dennej ľudskej dávky.
AmlodipínPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nezistili sa teratogénne alebo iné embryo/fetotoxické účinky u potkanov a králikov, ktorým sa počas gravidity podávalo až do 10 mg/kg amlodipínu (u potkanov 8-násobok a u králikov 23-násobok maximálnej odporučenej dennej ľudskej dávky 10 mg na báze mg/m
2). Pri tejto dávkovej hladine amlodipín predlžoval aj graviditu, aj trvanie pôrodu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokMikrokryštalická celulóza
Karboxymetylškrob, sodná soľ (typ A)
Magnéziumstearát
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti4 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia 30 alebo 90 tabliet v bielych nepriehľadných PVC/PE/PVDC/Aluminium blistroch.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
1103 Budapešť
Maďarsko
8. Registračné číslo58/0431/08-S
9. Dátum registrácie / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE28.8. 2008
10. Dátum poslednej revízie textu Apríl 2011