DEFITELIO 80 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 10x2,5 ml/200 mg (liek.inj.skl.)

4.5 Liekové a iné interakcie

P otenciálne interakcie s rekombinantným t-PA

V myšom modeli tromboembólie rekombinantný t-PA zvýšil antitrombotický účinok defibrotidu, keď sa podával intravenózne a súbežné podávanie môže preto predstavovať zvýšené riziko hemorágie a je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Potenciálne interakcie s antitrombotickými fibrinolytickými liekmi

Defibrotid má profibrinolytický účinok (pozri časť 5.1), ktorý potenciálne môže zvýšiť účinok
antitrombotických/fibrinolytických liekov.
V súčasnosti nie sú hlásené skúsenosti u pacientov liečených súbežne heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), warfarínom alebo liečených súbežne priamymi inhibítormi trombínu (napr. dabigatranom) alebo priamymi inhibítormi faktora Xa (napr. rivaroxabanom
a apixabanom). Použitie defibrotidu spolu s antitrombotickými/fibrinolytickými liekmi sa preto
neodporúča.
Ak sa však tieto lieky používajú vo výnimočných prípadoch, je potrebná obozretnosť a pozorné
monitorovanie koagulačných parametrov (pozri časť 4.4).

Potenciálne interakcie s inými liekmi

Liek Defitelio neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP450 (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


K dispozícii nie sú žiadne štúdie používajúce defibrotid u gravidných žien. Toxikologické štúdie
embryofetálneho vývinu na gravidných potkanoch a králikoch, v ktorých sa použili dávky defibrotidu blízke odporúčanej terapeutickej dávke pre ľudí, odhalili vysokú mieru hemoragického abortu (pozri časť 5.3).
Liek Defitelio sa nemá používať počas gravidity, ak klinický stav ženy nevyžaduje liečbu liekom
Defitelio.

Antikoncepcia u mužov a žien


U pacientov (pacientok) a ich partneriek (partnerov) sa vyžaduje používanie účinnej antikoncepcie
počas expozície lieku Defitelio a jeden týždeň po ukončení používania lieku.

Laktácia

Nie je známe, či sa defibrotid vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na charakter lieku sa
nepredpokladá riziko pre novorodencov/dojčatá. Liek Defitelio sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita


K dispozícii nie sú žiadne štúdie skúmajúce vplyv defibrotidu na fertilitu človeka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Defitelio nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na charakter základného ochorenia sa však nepredpokladá, že pacienti budú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu


V hlavnej liečebnej štúdii fázy 3 (štúdia 2005-01) bol celkový výskyt nežiaducich udalostí v skupine
liečenej defibrotidom podobný ako v kontrolnej skupine (historická).
Všetky udalosti hlásené ako udalosti potenciálne súvisiace s liečbou najmenej v dvoch prípadoch boli definované ako nežiaduce účinky lieku a nachádzajú sa v ďalej uvedenej tabuľke.

Najčastejšie nežiaduce účinky pozorované počas liečby venookluzívneho ochorenia pečene v období
pred uvedením lieku na trh sú hemorágia (vrátane gastrointestinálnej hemorágie, pľúcnej hemorágie
a epistaxy), hypotenzia a koagulopatia.

Aj keď v štúdiách skúmajúcich defibrotid pri venookluzívnom ochorení nebola hlásená precitlivenosť, pri použití zmesi defibrotidu, ktorá už bola uvedená na trh, boli hlásené prípady precitlivenosti vrátane anafylaxie a precitlivenosť sa preto uvádza ako nežiaduci účinok lieku.

Zoznamnežiaducichúčinkovzhrnutývtabuľke

Pozorované nežiaduce účinky sú ďalej uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Definícia frekvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	Koagulopatia
Poruchy imunitného systému
Menej časté	Precitlivenosť
	Anafylaktická reakcia
Poruchy nervového systému
Časté	Cerebrálna hemorágia
Menej časté	Cerebrálny hematóm
Ochorenia oka
Menej časté	Konjunktiválna hemorágia
Poruchy ciev
Časté	Hypotenzia
	Hemorágia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	Pľúcna hemorágia
	Epistaxa
Menej časté	Hemotorax
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Gastrointestinálna hemorágia
	Vracanie
Menej časté	Hemateméza
	Meléna
	Krvácanie z úst
	Hnačka
	Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	Ekchymóza
	Petechia
	Vyrážka

	Pruritus
P oruchy obličiek a močových ciest
Časté	Hematúria
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté	Hemorágia v mieste zavedenia katétra
Menej časté	Hemorágia v mieste podania injekcie
	Pyrexia

Pediatrická populácia


V liečebných štúdiách boli viac ako 50 % pacientov deti. Pri použití dávok vyšších ako je odporúčaná
dávka 25 mg/kg/deň bol vyšší pomer pacientov s udalosťami krvácania v skupine užívajúcej vysokú dávku, ale keďže mnohé udalosti sa vyskytli v období sledovania, zjavný vzťah k liečbe defibrotidom sa nemohol stanoviť. V pediatrickej štúdii prevencie pri použití dávky 25 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený výskyt akýchkoľvek udalostí krvácania v skupine užívajúcej defibrotid v porovnaní s liečebnou skupinou. Nepozoroval sa však žiadny rozdiel vo výskyte závažného krvácania alebo udalostí krvácania končiacich sa smrťou.
Charakter frekvencie a závažnosť nežiaducich účinkov u detí sú rovnaké ako u dospelých. Nie sú
indikované žiadne špeciálne opatrenia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum na predávkovanie a liečba má byť symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:  zatiaľ nepridelená; ATC kód:  zatiaľ nepridelený.

Mechanizmusúčinku

Preukázalo sa, že defibrotid sa viaže in vitro na rôzne miesta endotelu ciev, ktoré sa podieľajú na bunkovej regulácii a poskytuje impulz, ktorý podporuje ochranu aktivovaných endotelových buniek. Tiež sa preukázalo, že defibrotid chráni endotelové bunky pred apoptózou sprostredkovanou fludarabínom, pričom neovplyvňuje jeho antileukemický účinok. Defibrotid tiež inhibuje expresiu heparanázy, čo prispieva k integrite extracelulárnej matrix a súčasne k homeostáze tkaniva. Predpokladá sa, že tieto účinky chránia endotelové bunky.

Tiež sa preukázalo, že defibrotid in vitro zvyšuje funkciu aktivátora plazminogénu tkanivového typu (t-PA) a znižuje aktivitu inhibítora -1 pre aktivátor plazminogénu (PAI-1), čo vedie k zníženiu prokoagulačného účinku a zvýšeniu fibrinolytického potenciálu endotelových buniek. Tiež sa preukázalo, že defibrotid má mierny profibrinolytický účinok in vitro.

Patofyziológia venookluzívneho ochorenia zahŕňa viac faktorov a je zložitá. Pri patofyziológii tohto ochorenia patrí k rozhodujúcim faktorom poškodenie endotelových buniek a protromboticko- hypofibrinolytický stav.

Aj keď mechanizmus účinku defibrotidu nebol úplne objasnený, údaje z podmienok in vitro podporujú úlohu defibrotidu pri ochrane endotelových buniek a obnove trombo-fibrinolytickej rovnováhy. Nezistili sa však žiadne farmakodynamické účinky defibrotidu in vivo.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť lieku Defitelio pri liečbe závažného venookluzívneho ochorenia sa skúmali
v hlavnej štúdii fázy 3 s kontrolou skupinou pacientov liečených v minulosti (2005-01). Štyridsaťštyri detí a 58 dospelých pacientov so závažným venookluzívnym ochorením po HSCT bolo liečených liekom Defitelio v dávke 25 mg/kg/deň podávaným formou intravenóznej infúzie a títo pacienti sa porovnávali s 32 kontrolnými pacientmi liečenými v minulosti. Priemerná dĺžka liečby pacientov liečených liekom Defitelio bola 22 dní.
Úplnú odpoveď definovanú ako celková hladina bilirubínu nižšia ako 2 mg/dl a odznenie MOF
(zlyhávanie viacerých orgánov) dosiahol významne vyšší pomer pacientov v skupine liečenej liekom Defitelio; úplná odpoveď dosiahnutá na deň+100 bola 23,5 % (24/102) pri použití lieku Defitelio v porovnaní s 9,4 % (3/32) v historickej kontrolnej skupine (p=0,013). Miera prežitia na deň+100 sa tiež zlepšila v skupine užívajúcej liek Defitelio, v ktorej prežilo 38,2 % (39/102) pacientov v porovnaní s
25,0 % (8/32) pacientmi v historickej kontrolnej skupine (p=0,034).

Údaje o účinnosti z tejto hlavnej štúdie sú podporené a potvrdené údajmi zo štúdie so zisteniami
v súvislosti s dávkovaním (skupina s dávkovaním 25 mg/kg) a predbežnou analýzou pokračujúcej liečebnej štúdie IND (podskupina so závažným venookluzívnym ochorením), ako sa uvádza v tabuľke
1 a 2.

Jednotlivé štúdie Zistenie v súvislosti s dávkovaním (skupina s dávkovaním 25mg/kg/deň) Otvorená liečba IND (25 mg/kg/deň) Skúšanie s historickou kontrolou (25 mg/kg/deň) Skupina liečená defibrotidom Historická kontrola Úplná odpoveď na deň+100 43 % (32/75) 25,9 % (57/220) 23,5 % (24/102) 9,4 % (3/32) p= 0,0131

Tabuľka 1: Výsledky liečebnej štúdie: Úplná odpoveď závažného venookluzívneho ochorenia na deň+100
















Tabuľka 2: Výsledky liečebnej štúdie: Prežitie na deň+100

	Jednotlivé štúdie
	Zistenie v súvislosti s dávkovaním (skupina s dávkovaním 25 mg/kg/deň)	Otvorená liečba IND (25 mg/kg/deň)	Skúšanie s historickou kontrolou (25 mg/kg/deň)
			Skupina liečená defibrotidom	Historická kontrola
Prežitie na deň+100	43,9 %*	44,8 %*	38,2 %*	25,0 %*
			p=0,0341

*=Kaplanove-Meierove odhady pre čas do analýzy udalostí na 100. deň

Dostupné údaje o výsledkoch od 611 pacientov liečených liekom Defitelio na základe použitia lieku v naliehaných prípadoch pri nezávažnom a závažnom venookluzívnom ochorení po transplantácii sú zhodné s kontrolovanými klinickými štúdiami, v ktorých sa dosiahla 24 % miera úplnej odpovede (51/212) a 37 % miera prežitia (78/212) v podskupine pacientov so závažným venookluzívnym ochorením.

V prípade pediatrických pacientov podstupujúcich HSCT sa uskutočnila kontrolovaná randomizovaná profylaktická štúdia (štúdia 2004-000592-33). Pacienti (n=356) boli randomizovaní na užívanie lieku v dávke 25 mg/kg/deň od začiatku kondicionovania alebo neužívali liek na profylaxiu.
Preukázalo sa 40 % zníženie celkového výskytu venookluzívneho ochorernia v profylaktickej skupine
užívajúcej liek Defitelio (od 19,9 %  v kontrolnej skupine do 12,2 % v skupine užívajúcej liek Defitelio). Použitie lieku Defitelio ako záchrannej liečby v prípade všetkých pacientov, u ktorých sa vyvinulo venookluzívne ochorenie znamená, že štúdia nebola určená na vyhodnotenie výhody v súvislosti s prežitím a v tejto štúdii sa nepozorovala žiadna takáto výhoda.
V sekundárnych analýzach podskupiny pacientov postupujúcich alogénnu transplantáciu bola
profylaxia liekom Defitelio spojená tiež s nižším výskytom a nižšou závažnosťou (2. až 4. stupeň)
akútneho ochorenia štep verzus hostiteľ (aGvHD) na deň+100.

Coppell a kol. v roku 2010 nahlásili údaje z rozsiahlej meta-analýzy 235 pacientov so závažným venookluzívnym ochorením, ktorá preukázala 84,3 % mieru základnej mortality v dôsledku závažného venookluzívneho ochorenia a táto miera mortality ostala rovnaká niekoľko desaťročí.

Údaje odvodené z nezávislého registra USA preukázali prínos lieku Defitelio v bežnej klinickej praxi. Podľa predbežnej analýzy neúplného registra boli k dispozícii údaje od 96 pacientov so závažným venookluzívnym ochorením.

Mortalita na deň+100 z akejkoľvek príčiny u pacientov so závažným venookluzívnym ochorením, ktorí neboli liečení defibrotidom, bola 69 % a 61 % u pacientov, ktorí užívali defibrotid. Tieto údaje pochádzajú z otvoreného registra a jedinci neboli randomizovaní.

Ďalšie informácie sú uvedené v tabuľke 3

Tabuľka 3: Údaje z registra USA

	Pacienti neliečení' defibrotidom	Pacienti liečení defibrotidom
	55	41
Nažive na deň +100	17 (31 %)	16 (39 %)
Venookluzívne ochorenie odznelo na deň +100	16 (29 %)	21 (51 %)

Pediatrická populácia


V každej klinickej štúdii skúmajúcej liečbu venookluzívneho ochorenia bolo viac ako 50 % pacientov
mladších ako 18 rokov. K dispozícii sú informácie o bezpečnosti u detí na základe štúdie prevencie, na ktorej sa zúčastnili iba deti. Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 1 mesiac veku neboli stanovené.

Elektrofyziológia srdca


Na základe výsledkov štúdie skúmajúcej interval QTc, na ktorej sa zúčastnili zdraví jedinci užívajúci
terapeutickú dávku a supraterapeutickú dávku, sa môže vyvodiť záver, že liek Defitelio nemá významný alebo klinicky významný vplyv na predĺženie intervalu QTc pri použití štvornásobne vyšších dávok ako je terapeutická dávka. Liek Defitelio by sa mohol považovať za liek, ktorý nespôsobuje zmeny intervalu QT spojené s proarytmickou toxicitou.

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia a z etických dôvodov nebolo možné uskutočniť štúdiu kontrolovanú placebom a získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia a distribúcia


U zdravých dobrovoľníkov boli farmakokinetické parametre po jednej dávke lieku Defitelio 6,25 mg
/kg podanej formou infúzie v trvaní 2 hodín takéto:

Tabuľka 4: Farmakokinetické parametre lieku Defitelio po intravenóznej infúzii v dávke
6,25 mg/kg podanej zdravým jedincom.

Parameter	Farmakokinetické parametre lieku Defitelio Medián ± SD
Cmax (µg/ml)	17,3 ± 3,83
t max (h)#	2,00 (1,00-2,00)
AUCt (µg/ml*h)	26,9 ± 8,53
AUCt (µg/ml*h)	48,1 ± 6,49
Vd (ml)	9934 ± 3807
CL (l/h)	10,4 ± 1,77
Kel (1/h)	1,25 ± 0,66
t1/2 (h)	0,71 ± 0,35

# medián (min.-max.)
Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli na konci podávania infúzie a potom klesali s rýchlym
klírensom a väčšina vzoriek bola nedetegovateľná 3,5 hodiny po začatí infúzie.
Analýza simulácie farmakokinetického modelovania preukázala, že plazmatické koncentrácie lieku Defitelio sa neakumulujú po podaní viacerých dávok a podaní dávok, ktoré sú štvornásobne vyššie ako terapeutická dávka.
Distribučný objem je približne 10 l a liek Defitelio sa neviaže na plazmatické proteíny.

Eliminácia


98 % lieku Defitelio sa vylúči v nezmenenej forme močom v prvých 4 hodinách po začatí infúzie.
Zvyšné 2 % sa vylúčia do 24 hodín.

Metabolizmus

Liek Defitelio neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP450.

Špeciálne populácie


Neuskutočnili sa formálne farmakokinetické štúdie na špeciálnych populáciách. Liek Defitelio sa
použil v klinických skúšaniach u pacientov s vyvíjajúcim sa poškodením funkcie obličiek a pečene bez úpravy dávkovania, pričom sa nezistili žiadne závažné problémy v súvislosti s bezpečnosťou (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

K hlavným zisteniam u obidvoch druhov patrila akumulácia vakuolovaných makrofágov v pečeni psov a v pečeni, obličkách a lymfatických uzlinách potkanov. Makrofágy sa považujú za hlavný cieľový orgán.

Em bryofetálny vývin
Reprodukčné štúdie segmentu II na potkanoch a králikoch preukázali, že defibrotid spôsobuje toxicitu matiek tým, že indukuje vysokú mieru hemoragického abortu po podaní intravenóznej infúzie v trvaní dvoch hodín vo všetkých testovaných dávkových hladinách vrátane dávok blízkych dávke pre ľudí. Vzhľadom na túto toxicitu matiek sa nemôže vyvodiť žiadny záver o účinkoch defibrotidu na embryofetálny vývin. Je známe, že regulácia PAI-2 prebieha jednoznačne v placente.

Juvenilná toxicita
Opakované intravenózne podávanie defibrotidu mladým potkanom v dávkach blízkych humánnej terapeutickej dávke alebo nižšej viedla k oneskoreniu priemerného veku separácie predkožky, čo naznačuje oneskorenie nástupu puberty u potkaních samcov. Klinický význam týchto zistení však nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát citrátu sodného,
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH), hydroxid sodný (na úpravu pH),
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.



6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 2 roky

Stabilita po prvom otvorení a/alebo zriedení:  z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný liek použiť ihneď po zriedení. Preukázalo sa však, že chemická a fyzikálna stabilita po otvorení je 72 hodín pri teplote 15-25° C v koncentračnom rozsahu 4 mg/ml až 20 mg/ml a v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo v 5 % infúznom roztoku glukózy pri teplote 15-25º C je stabilita lieku 72 hodín.
Ak sa liek nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a predpokladá sa, že za normálnych okolností by tento čas nemal prekročiť 24 hodín pri teplote 2-8° C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2,5 ml injekčné liekovky (z číreho skla typu I podľa Ph. Eur.) uzavreté zátkou (z butylovej gumy)  a
plombou (z hliníka).

Veľkosť balenia: 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek Defitelio je len na jedno použitie.

Infúzny koncentrát sa má zriediť za aseptických podmienok.
Liek Defitelio sa má zriediť infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % infúznym roztokom glukózy (pozri časť 6.3, kde sa uvádza koncentračný rozsah a stabilita zriedeného roztoku) na dosiahnutie vhodnej koncentrácie a podanie infúzie v trvaní 2 hodín (pozri časť 4.2).

Príprava lieku Defitelio (za aseptických podmienok):


1. Počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú zriediť, sa určí na základe hmotnosti každého
pacienta (pozri časť 4.2).
2. Pred zriedením sa musí každá injekčná liekovka skontrolovať, či neobsahuje častice. Ak injekčná liekovka obsahuje častice a/alebo kvapalina v injekčnej liekovke nie je číra, injekčná liekovka sa nesmie použiť.
3. Celkový infúzny objem sa určí na základe hmotnosti každého pacienta. Konečná koncentrácia lieku Defitelio má byť v koncentračnom rozsahu 4 mg/ml až 20 mg/ml (pozri časť 6.3).
4. Z infúzneho vaku sa odsaje objem infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo
5 % infúzneho roztoku glukózy, ktorý sa zlikviduje. Tento objem je rovnaký ako celkový objem
roztoku lieku Defitelio, ktorý sa má pridať.
5. Z injekčných liekoviek s liekom Defitelio sa odsajú požadované objemy, ktoré sa zmiešajú.
6. Zmiešané objemy lieku Defitelio sa pridajú k infúznemu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) alebo 5 % infúznemu roztoku glukózy.
7. Infúzny roztok sa jemne premieša.
8. Pred použitím sa roztok má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice. Použiť sa môžu len číre roztoky bez viditeľných častíc. V závislosti od typu a množstva riedidla sa môže sfarbenie zriedeného roztoku líšiť. Roztok môže byť bezfarebný až svetložltý. Zriedený roztok lieku Defitelio sa odporúča podávať pacientom pomocou infúznej súpravy vybavenej  zabudovaným
0,2 μm filtrom.
9. Po dokončení infúzie sa má intravenózna linka prepláchnuť infúznym roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % infúznym roztokom glukózy. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gentium SpA
Piazza XX Settembre 2, Villa Guardia,
22079 Taliansko
tel.: +39 031 5373200 fax: +39 031 5373241 info@gentium.it



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/01/13/878/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.