DALERON COLD 3 tbl flm 12 (blis.Al/PVC/PVDC)

barbiturátmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek a pečene mierneho až stredného stupňa majú byť v priebehu liečby starostlivo monitorovaní (vrátane kontroly pečeňových testov). U pacientov so zníženou funkciou obličiek má byť dávka redukovaná.
Opatrnosť je potrebná pri ochorení štítnej žľazy, pri kardiovaskulárnych ochoreniach, hypertrofii prostaty, glaukóme, astme, peptickom vrede a pri pyloroduodenálnej obštrukcii.
Opatrnosť je potrebná u pacientov súčasne užívajúcich tricyklické antidepresíva, niektoré SSRI (fluoxetín, paroxetín) a lieky s tlmivým účinkom na CNS.
Užívanie lieku u detí mladších ako 15 rokov sa neodporúča.
Liek Daleron COLD3 sa nemá užívať súčasne s inými liekmi obsahujúcimi paracetamol.
Pacienti, ktorí užívajú liek DaleronCOLD3 nesmú požívať alkoholické nápoje.
Opatrnosť je potrebná u oslabených pacientov.
Niektoré z degradačných a transformačných produktov metabolizmu pseudoefedríniumchloridu sú na zozname dopingových látok, preto sa treba vyvarovať použitiu Daleron COLD3 u aktívnych športovcov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Paracetamol
- Pri dlhodobom pravidelnom užívaní môže zosilniť účinky warfarínu a zvyšovať nebezpečie krvácania.
- Pri súčasnom užívaní cholestyramínu môže dôjsť ku zníženiu absorpcie paracetamolu, čo sa prejaví zníženým účinkom paracetamolu.
- Metoklopramid a domperidon zvyšujú absorpciu paracetamolu.
- Súčasné užívanie nesteroidových protizápalových liečiv zvyšuje riziko poškodenia obličiek.
- Pri súčasnom užívaní látok, ktoré spôsobujú indukciu pečeňových enzýmov, ako sú antiepileptiká, barbituráty a rifampicín sa môže zvyšovať pravdepodobnosť toxických účinkov z dôvodu vzniku toxického N-acetyl-p-benzochinonimínu.
- Salicylamid predlžuje dobu vylučovania paracetamolu, čo má za následok hromadenie liečivej látky a zvýšenú tvorbu toxických metabolitov paracetamolu.
- Súčasné užívanie paracetamolu a etanolu môže zvyšovať hepatotoxicitu paracetamolu.
Pseudoefedríniumchlorid
- Liek sa nesmie užívať súčasne s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) a ešte 2 týždne po skončení liečby inhibítormi MAO. Súčasné užívanie môže spôsobiť hypertenznú krízu, bolesti hlavy, hyperpyrexiu a závažnú srdcovú arytmiu.
- Pri súčasnom užívaní pseudoefedríniumchloridu a metyldopy môže dôjsť k poruchám regulácie krvného tlaku s možným vznikom hypertenznej krízy.
- Pri súčasnom podávaní pseudoefedríniumchloridu a látok, ktoré alkalizujú moč, napríklad hydrogénuhličitanu sodného, sa vylučovanie pseudoefedríniumchloridu zreteľne predlžuje.
Dextrometorfániumbromid
- Dextrometorfániumbromid sa nesmie užívať súčasne s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) a ešte 2 týždne po podávaní inhibítorov MAO. Súčasné podávanie týchto liekov môže spôsobiť serotoninový syndróm (nevoľnosť, vracanie, hypertenziu, svalové kŕče, tras, hyperpyrexiu, mentálne zmeny, zastavenie srdca). Pri súčasnom užívaní inhibítorov MAO a dextrometorfániumbromidu môže dôjsť k zmene spätného vychytávania katecholamínov a ich metabolizmu rovnako tak, ako ku akumulácii serotonínu v centrálnej nervovej sústave.
- Súčasné užívanie fluoxetínu zvyšuje toxicitu dextrometorfániumbromidu (nevoľnosť, vracanie, poruchy videnia, halucinácie) alebo riziko vzniku serotonínového syndrómu. Fluoxetín inhibuje cytochróm P-450IID6 (CYP2D6), izoenzým, ktorý katalyzuje metabolizmus dextrometorfániumbromidu. Súčasné užívanie týchto dvoch liekov vedie ku kompetitívnej inhibícii metabolizmu oboch aktívnych látok a ku vzostupu koncentrácie oboch látok v sére, čo má za následok ich zvýšenú toxicitu.
- Súčasné užívanie dextrometorfániumbromidu a haloperidolu (neuroleptikum, dopamínový antagonista) zvyšuje toxicitu dextrometorfániumbromidu. Haloperidol je inhibítorom cytochrómu P-450IID6, ktorý katalyzuje metabolizmus dextrometorfániumbromidu. Pri súčasnom užívaní týchto liekov je metabolizmus inhibovaný a zvyšuje sa koncentrácia dextrometorfániumbromidu v krvnom sére.

4.6 Gravidita a laktácia

Riziko spojené s užívaním lieku v priebehu gravidity a laktácie sa nedá vylúčiť, a preto sa užívanie Daleronu COLD3 v priebehu gravidity a laktácie neodporúča.
Pseudoefedríniumchlorid sa vylučuje materským mliekom a môže spôsobiť nekľud a insomniu dojčeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek môže zhoršovať psychomotorické reakcie pacienta.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri užívaní odporúčaných dávok sa nežiaduce účinky vyskytujú zriedka a s miernym klinickým priebehom. Môže sa vyskytnúť nevoľnosť a kožné reakcie z precitlivenosti (začervenanie, urtikária, pruritus), sucho v ústach, vzrušenie, nekľud, ospalosť, závrat a bolesti hlavy. Celkom výnimočne bronchospazmus. Zriedkavo sa vyskytuje hypertenzia a arytmia. Len celkom ojedinele sa vyskytujú poruchy krvotvorby – trombocytopénia, leukopénia, pancytopénia, neutropénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a žltačka.

4.9 Predávkovanie

Paracetamol
Dávky podstatne vyššie ako odporúčané (>7,5 g paracetamolu u dospelých) môžu spôsobovať závažné zlyhanie pečene a obličiek. U detí sú známky akútneho predávkovania zreteľné pri dávkach prekračujúcich 150 mg/kg telesnej hmotnosti. Známky akútneho predávkovania v priebehu prvých 24 hodín sa prejavujú ako nevoľnosť, vracanie, zvýšené potenie a bolesti brucha. Bolesť v bruchu môže byť prvým príznakom poškodenia pečene a vzniká za 1-2 dni. Môže sa vyvinúť zlyhanie pečene, encefalopatia, kóma až smrť. Známky zlyhania obličiek sa objavujú najskôr 2 až 4 dni po predávkovaní.
Liečba predávkovania: je nutná hospitalizácia pacienta. Ak bol paracetamol užitý pred menej ako 4 hodinami je vhodné vyvolať vracanie, výplach žalúdka a podať methionin (2,5 g p.o.). Špecifickým antidotom je N-acetylcysteín, ktorý by sa mal podať v priebehu prvých 12 hodín po predávkovaní. Podáva sa dospelým a deťom i.v. v 5% glukóze v úvodnej dávke 150 mg/kg telesnej hmotnosti počas 15 minút. Potom 50mg/kg v infúzii 5% glukózy počas 4 hodín a potom 100 mg/kg do 16 resp. 20 hodín od začiatku liečby. Je ho možné podať aj p.o. do 10 hodín od užitia toxickej dávky paracetamolu v dávke 70 – 140 mg/kg 3 razy denne. U veľmi ťažkých otráv je možná hemodialýza alebo hemoperfúzia.
Pseudoefedríniumchlorid
Symptómy predávkovania sú vzrušenie, podráždenosť, tras, halucinácie, kŕče, hypertenzia, srdcová arytmia, nevoľnosť a vracanie. Symptómy sa obvykle prejavia 4 až 8 hodín po predávkovaní. Sú prechodné a liečba obvykle nie je nutná. Liečbou je vyprázdnenie žalúdka, ktoré je treba previesť najneskôr v priebehu prvých 4 hodín po predávkovaní. Aktívne uhlie je účinné, pokiaľ sa podá do 1 hodiny po predávkovaní. Pokiaľ nie sú poškodené obličkové funkcie, môže podpora diurézy napomôcť pri vylučovaní liečivej látky. Ak sa objavia príznaky srdcovej toxicity, môže sa podať intravenózne propranolol, pri delíriu a kŕčoch sa podáva diazepam.
Dextrometorfániumbromid
Príznaky akútneho predávkovania sú nauzea, vracanie, somnolencia, závrat, podráždenosť, vizuálne poruchy, retencia moču, zmeny svalových reflexov, respiračné ťažkosti, toxická psychóza (eufória, halucinácie, dezorientácia). Mimoriadne vysoké dávky vedú k apatii a kóme. Pokiaľ dávky prekročia 10 mg/kg telesnej hmotnosti, je treba urobiť výplach žalúdka. Pri predávkovaní sa odporúča podanie aktívneho uhlia, ktoré znižuje absorpciu a intravenózneho naloxonu na podporu dýchania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetikum, antipyretikum, dekongestivum, antitusikum,
ATC kód: N02BE51.

Liek Daleron COLD 3 je kombinácia analgetika a antipyretika paracetamolu, antitusika dextrometorfániumbromidu a sympatomimetika pseudoefedríniumchloridu.
Mechanizmus účinku paracetamolu nebol dosiaľ úplne objasnený. Analgetický účinok prevdepodobne vyplýva z inhibície enzýmu cyklooxygenázy a syntézy prostaglandínov v centrálnej nervovej sústave. Paracetamol nemá takmer žiadny účinok na syntézu prostaglandínov v miestach zápalu, a preto má iba nepatrný protizápalový účinok. V porovnaní s nesteroidovými antiflogistikami spôsobuje paracetamol menej nežiaducich gastrointestinálnych účinkov, pretože slabo ovplyvňuje syntézu prostaglandínov v periférnych tkanivách.
Antipyretický účinok paracetamolu vyplýva z jeho priameho pôsobenia na centrum regulácie telesnej teploty v hypotalame. Paracetamol zvyšuje výdaj tepla vazodilatáciou periférnych ciev a podporou krvného obehu a potenia.
Pseudoefedríniumchlorid  je sympatomimetický amín s priamym i nepriamym účinkom na adrenergné receptory. Pôsobí ako agonista β-adrenergných receptorov v srdci a v hladkom svalstve priedušiek a periférnych α-adrenergných receptorov; nepriamo pôsobí na uvoľňovanie neurotransmiterov (noradrenalín) z adrenergných neurónov.
Dekongescenčný účinok pseudoefedríniumchloridu je výsledkom priameho agonistického účinku na α-adrenergné receptory ciev hladkých svalov v mukóze dýchacích ciest. Následkom konstrikcie rozšírených arteriol sa znižuje prietok krvi v nasofaryngeálnej sliznici, čím sa znižuje hromadenie a sekrécia v nose.
V porovnaní s efedrínom stimuluje pseudoefedríniumchlorid β-adrenergné recepory v nižšej miere. Pseudoefedríniumchlorid má mierny stimulačný účinok na centrálnu nervovú sústavu. Pri užívaní v terapeutických dávkach prakticky nezvyšuje krvný tlak.
Dextrometorfániumbromid je D-isomér kodeínového analógu levorfanolu. Pôsobí centrálne na centrum kašľa zvýšením prahu reflexu kašľa, a tak zmierňuje suchý kašeľ spojený s dráždením v hrdle pri bežných chorobách z nachladnutia. Účinok je podobný účinku kodeínu, avšak bez významného analgetického účinku. Dextrometorfániumbromid neinhibuje dýchacie centrum ani nespôsobuje závislosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa paracetamol rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme je dosiahnutá v priebehu 15 až 90 minút po podaní, v závislosti na liekovej forme. Jeho biologická dostupnosť je zhruba 80 %.
Paracetamol sa rýchlo a relatívne rovnomerne distribuuje v celom organizme. Jeho distribučný objem je 0,8 až 1,36 l/kg. Malý podiel sa viaže na sérové bielkoviny (zhruba 10 %) okrem prípadov predávkovania, kedy tento podiel činí 20 % až 50 % liečiva.
Paracetamol sa metabolizuje predovšetkým v pečeni a veľmi malý podiel v gastrointestinálnom trakte a obličkách. Jeho hlavná metabolická cesta je tvorba konjugátov s kyselinou glukurónovou a kyselinou sírovou.
Pri podaní v obvyklých dávkach sa paracetamol metabolizuje na sulfáty a glukoronidy, zatiaľ čo malý podiel liečiva sa transformuje na N-acetyl-p-benzochinonimín, vysoko reaktívny metabolit, ktorý je toxický pre pečeňové bunky. Obvykle sa rýchlo viaže na bunkovú zložku glutatiónu a vylučuje sa obličkami vo forme konjugátov. Po podaní nadmerných dávok paracetamolu sa vytvárajú veľké množstvá benzochinonimínu. Po vyčerpaní zásob glutatiónu v organizme sa toxické metabolity viažu na vitálne zložky bunky a spôsobujú akútnu nekrózu pečene.
Biologický polčas sa pohybuje v rozmedzí 1,5 až 3 hodiny (stredný biologický polčas je 2,3 hodiny). U starších osôb je stredný biologický polčas rovnaký (2,17 hodiny), takže nie je nevyhnutná úprava dávkovania. Pri stabilizovanom chronickom ochorení pečene je podávanie paracetamolu v terapeutických dávkach bezpečné. U pacientov s pečeňovým zlyhaním niektorí autori odporúčajú predĺženie intervalov medzi dávkami.
Malý podiel liečiva v nezmenenej forme (2-5 %) sa vylučuje obličkami; metabolity sa vylučujú predovšetkým močom vo forme glukuronidov (55-60 %) a sulfátov (30-35 %). Veľmi malé množstvo sa vylučuje žlčou. Zhruba 90 % paracetamolu sa vylučuje v priebehu 24 hodín.'
Po perorálnom podaní sa pseudoefedríniumchlorid rýchlo a ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu (>5 %). Dekongescenčný účinok nastáva po 15 až 30 minútach, maximálny účinok po 30 až 60 minútach po podaní v závislosti na liekovej forme. Distribučný objem je 2,4 až 2,6 l/kg. Pseudoefedríniumchlorid sa neúplne metabolizuje v pečeni prostredníctvom N-demetylácie. V priebehu 24 hodín sa 70 až 90 % dávky vylučuje v nezmenenej forme močom, zvyšok sa vylučuje vo forme metabolitov. Podiel 1 až 6 % liečiva sa vylučuje vo forme aktívneho metabolitu norpseudoefedrínu, ktorý stimuluje nervový systém. Biologický polčas závisí od pH moča. Pri pH 5,5 až 6 je biologický polčas 9 až 16 hodín, v alkalizovanom moči sa môže predĺžiť na 50 hodín, zatiaľ čo vo veľmi kyslom moči môže byť 1,5 hodiny.
Pseudoefedríniumchlorid sa vylučuje materským mliekom; koncentrácie v materskom mlieku sú dvojnásobné až trojnásobné v porovnaní s koncentráciou v krvnej plazme.
Keďže sa pseudoefedríniumchlorid a jeho metabolity primárne vylučujú obličkami, je u pacientov s renálnym zlyhaním nevyhnutná úprava dávkovania.
Dextrometorfániumbromid sa po perorálnom podaní rýchlo absoruje. Nástup účinku nastáva už v priebehu 15 až 30 minút; maximálna koncentrácia v krvnom sére je dosiahnutá po 2,5 hodinách. Po jednorazovom perorálnom podaní účinok pretrváva 5 až 6 hodín. Dextrometorfániumbromid je metabolizovaný v pečeni oxidatívnou O- a N-demetyláciou a potom je konjugovaný s kyselinou glukurónovou a kyselinou sírovou. Hlavná časť účinnej látky podlieha O-demetylácii na aktívny metabolit dextrophan. Metabolizmus je silne závislý na genetickom polymorfizme. Existujú interindividuálne rozdiely v metabolických cestách tohto lieku závislé na fenotype. Zhruba 10 % osôb v rámci európskej populácie liek zle metabolizuje, takže u týchto osôb môže byť jeho sérová hladina značne vyššia s výsledným vyšším rizikom toxických účinkov. V priebehu 24 hodín po perorálnom podaní sa viac než 85 % dávky vylučuje močom vo forme voľných, či konjugovaných metabolitov spolu s malým množstvom látky v nezmenenej forme. Polčas eliminácie dextrometorfániumbromidu je 1,4 až 3,9 hodín a dextrophanu 3,4 až 5,6 hodín.
Vzhľadom na to, že sa základný aktívny metabolit dextrophan vylučuje obličkami, u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je treba upraviť dávkovanie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U myší je LD₅₀paracetamolu po perorálnom podaní 295 mg/kg až 1 212 mg/kg a u potkanov prevyšuje 4 g/kg. Približná LD₅₀ paracetamolu po intravenóznom podaní u psov bola 826 mg/kg, zatiaľ čo LD₅₀ po perorálnom podaní bola 2 404 mg/kg. Dlhodobé podávanie vysokých dávok paracetamolu (1-7 g/kg) u laboratórnych zvierat spôsobovalo poškodenie pečene a obličiek. Paracetamol nemá žiadny účinok na reprodukciu, ani mutagénne či karcinogénne účinky.
Pseudoefedríniumchlorid je pre laboratórne zvieratá mierne toxický. Hodnoty LD₅₀ po perorálnom podaní u myší boli 371 mg/kg, zatiaľ čo parenterálne dávky 75 mg/kg u králikov, 371 mg/kg u potkanov a 400 mg/kg u myší nespôsobili žiadne úmrtia. Liečivo znižuje hmotnostné prírastky a spotrebu krmiva u gravidných potkanov a nevyvoláva teratogénny účinok na plody (znižuje telesný prírastok, ovplyvňuje osifikáciu). Podľa údajov NTP (National Toxicology Program), IARC (International Agency for Research on Cancer) a OSHA (Occupational Safety and Health Agency) nie je pseudoefedríniumchlorid karcinogénny. V dostupnej literatúre nie sú žiadne údaje o toxicite a mutagenite po opakovaných dávkach.
LD₅₀ po perorálnom a subkutánnom podaní dextrometorfániumbromidu laboratórnym zvieratám je v rozmedzí od 125 do 423 mg/kg, čo svedčí o miernej toxicite danej látky. Po intravenóznom podaní boli hodnoty LD₅₀ nižšie než 30 mg/kg. Vysoké dávky dextrometorfániumbromidu majú neuroprotektívne a neurotoxické účinky (celkové zníženie aktivity, konvulzia, respiračná depresia), zatiaľ čo 50% účinnej dávky nespôsobuje žiadne zmeny správania. Táto látka má centrálny účinok v medulla oblongata zvýšením prahu reflexu kašľa. V dostupnej literatúre nie sú žiadne údaje o toxicite, o vplyve na reprodukciu a o mutagénnych účinkoch po opakovaných dávkach. Podľa údajov NTP, IARC a OSHA nie je dextrometorfániumbromid karcinogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, predželatinovaný škrob, mastenec, kukuričný škrob, magnéziumstearát, hypromelóza, oxid titaničitý, chinolínová žltá E 104, indigokarmín E 132, makrogol.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 30 ˚C, v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (Al/bezfarebný priehľadný PVC/PVDC), písomná informácia pre používateľov, škatuľka.
Obsah balenia: 10, 12 alebo 24 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0034/04-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

12.2.2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2009