DAFIRO 5 MG/160 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x5 mg/160 mg (blis.PVC/PVDC)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Dafira sa vyhodnotila v piatich kontrolovaných klinických skúšaniach s 5 175 pacientmi, z ktorých 2 613 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti Menej časté: Tachykardia, palpitácie Zriedkavé: Synkopa
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy
Menej časté: Závraty, somnolencia, posturálne závraty, parestézie
Ochorenia oka
Zriedkavé: Porucha videnia
Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Zriedkavé: Tinitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ, faryngolaryngálna bolesť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, nauzea, bolesť brucha, zápcha, suchosť v ústach
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Zriedkavé: Polakizúria, polyúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Vyrážky, erytém
Zriedkavé: Hyperhidróza, exantém, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Menej časté: Opuch kĺbov, bolesť chrbta, artralgia Zriedkavé: Svalové kŕče, pocit ťažoby
Infekcie a nákazy
Časté: Nazofaryngitída, chrípka
Cievne poruchy
Menej časté: Ortostatická hypotenzia
Zriedkavé: Hypotenzia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté: Edém, jamkovitý edém, edém tváre, periférny edém, únava, sčervenenie, asténia, nával horúčavy

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: Erektilná dysfunkcia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Zriedkavé: Úzkosť

Ďalšie informácie o kombinácii
Periférny edém, známy vedľajší účinok amlodipínu, sa spravidla pozoroval s nižšou incidenciou
u pacientov, ktorí dostávali kombináciu amlodipín/valsartan, ako u pacientov, ktorí dostávali samotný amlodipín. V dvojito slepých, kontrolovaných klinických skúšaniach bola nasledujúca incidencia periférneho edému podľa dávky:

% pacientov, u ktorých sa vyskytol periférny edém		Valsartan (mg) 0 40 80 160 320
Amlodipín (mg)	0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5

Priemerná incidencia periférneho edému pri kombinácii amlodipín/valsartan rovnomerne rozložená na
všetky dávky bola 5,1%.

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky hlásené v minulosti pri jednej zo zložiek môžu predstavovať potenciálne nežiaduce účinky pri Dafire, hoci sa v klinických skúšaniach tohto lieku nepozorovali.

Amlodipín
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach pri monoterapii amlodipínom, bez ohľadu na príčinnú súvislosť so skúšaným liekom, boli:
Najčastejšie pozorovaným nežiaducim účinkom bolo vracanie. Menej často pozorovaným nežiaducim účinkom bola alopécia, zmena vo vyprázdňovaní čriev, dyspepsia, dyspnoe, rinitída, gastritída, hyperplázia ďasien, gynekomastia, hyperglykémia, impotencia, zvýšená častosť močenia, leukopénia,
nevoľnosť, zmeny nálady, myalgia, periférna neuropatia, pankreatitída, hepatitída, trombocytopénia,
vaskulitída, angioedém a erythema multiforme. Môžu sa vyskytnúť anginózne bolesti, cholestatická žltačka, zvýšenie AST a ALT, purpura, vyrážky a pruritus.

Valsartan
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach pri monoterapii valsartanom v indikácii hypertenzia, bez ohľadu na príčinnú súvislosť so skúšaným liekom, boli:
Vírusové infekcie, infekcie horných dýchacích ciest, sinusitída, rinitída, neutropénia, nespavosť. Môže sa vyskytnúť zmena funkcie obličiek, najmä u pacientov liečených diuretikami alebo u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, angioedém a precitlivenosť (vaskulitída, sérová choroba).

4.9 Predávkovanie

Symptómy
S predávkovaním Dafira nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku a šok končiaci sa smrťou.

Liečba
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Dafira vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jeho podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Nie je pravdepodobné, že sa valsartan alebo amlodipín odstránia hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné (valsartan), kombinácie s derivátmi dihydropyridínu (amlodipín), ATC kód: C09DB01

Dafiro kombinuje dve antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka samotná.

Amlodipín
Zložka amlodipínu v Dafire inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje selektívne na receptor podtypu AT1, krorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor podtypu AT2, čo môže vyvážiť účinok stimulácie receptora AT1. Valsartan nevykazuje čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má oveľa vyššiu (asi 20 000-násobnú) afinitu k receptoru AT1 než k AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II pravdepodobne nevyvolávajú kašeľ. V klinických skúšaniach,
v ktorých sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, bola incidencia suchého kašľa významne nižšia
(p<0,05) u pacientov liečených valsartanom než u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6% oproti
7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi, ktorí mali v anamnéze suchý kašeľ počas liečby inhibítorom ACE, malo kašeľ 19,5% osôb užívajúcich valsartan a 19,0% užívajúcich tiazidové diuretikum v porovnaní so 68,5% osôb, ktorým sa podával inhibítor ACE (p<0,05). Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité v kardiovaskulárnej regulácii.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov a zachováva sa počas dlhodobej
liečby. Náhle vysadenie valsartanu sa nespájalo s náhlym zvýšením krvného tlaku, ani inými nežiaducimi klinickými udalosťami.

Amlodipín/Valsartan
Viac ako 1 400 pacientov s hypertenziou dostávalo Dafiro raz denne v dvoch klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Boli do nich zaradení dospelí s miernou až stredne ťažkou
nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou (priemerný diastolický tlak krvi v sede ≥95 a
<110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – zlyhanie srdca, diabetes typu I
a nedostatočne kontrolovaný diabetes typu II a v anamnéze infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda v priebehu jedného roka – boli vylúčení.

Kombinácia amlodipínu a valsartanu vyvoláva aditívne zníženie krvného tlaku súvisiace s dávkou v celom rozmedzí terapeutických dávok. Antihypertenzívny účinok jednorazovej dávky tejto kombinácie pretrvával 24 hodín.

V multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami <90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 160 mg valsartanu u 75% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg a u 62% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom
5 mg/160 mg v porovnaní s 53% pacientov, ktorí ostali na 160 mg valsartanu. Pridanie 10 mg a 5 mg amlodipínu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 160 mg valsartanu.

V multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami <90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 10 mg amlodipínu u 78% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg v porovnaní so 67% pacientov, ktorí ostali na 10 mg amlodipínu. Pridanie 160 mg valsartanu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o
2,9/2,1 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 10 mg amlodipínu.

Dafiro sa skúmalo aj v klinickom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou so 130 pacientmi s hypertenziou s diastolickým krvným tlakom ≥110 mmHg a <120 mmHg. V tomto klinickom skúšaní (východisková hodnota tlaku krvi 171/113 mmHg) znížil liečebný režim Dafira v dávke 5 mg/160 mg titrovanej na 10 mg/160 mg krvný tlak v sede o 36/29 mmHg v porovnaní s 32/28 mmHg pri liečebnom režime lisinoprilu/hydrochlorotiazidu v dávke 10 mg/12,5 mg titrovanej na 20 mg/12,5 mg.

Vo dvoch klinických skúšaniach s dlhodobým následným sledovaním pretrvával účinok Dafira počas jedného roka. Náhle vysadenie Dafira sa nespájalo s rýchlym vzostupom krvného tlaku.

U pacientov s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 5 mg amlodipínu možno dosiahnuť zníženie krvného tlaku amlodipínom/valsartanom 5 mg/80 mg podobné ako pri dávke 10 mg amlodipínu s menšími edémami. U pacientov s dostatočne zníženým krvným tlakom pri dávke 10 mg amlodipínu, u ktorých však vzniknú neprijateľné edémy, možno dosiahnuť podobné zníženie tlaku krvi amlodipínom/valsartanom 5 mg/80 mg s menšími edémami. Vek, pohlavie a rasa neovplyvnili odpoveď na Dafiro.

Dafiro sa neskúmalo v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou. Valsartan sa skúmal u pacientov po infarkte myokardu a so zlyhaním srdca. Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipín a valsartan majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín
Absorpcia: Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že u pacientov s hypertenziou sa približne 97,5% cirkulujúceho liečiva viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity.

Vylučovanie: Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne
30 až 50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní. Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan
Absorpcia: Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia: Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako
10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Vylučovanie: Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi
2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Amlodipín/Valsartan
Po perorálnom podaní Dafira sa maximálne plazmatické koncentrácie valsartanu dosiahnu za 3
a amlodipínu za 6-8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie Dafira sa rovnajú biologickej dostupnosti valsartanu a amlodipínu, keď sa podávajú ako osobitné tablety.

Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti (mladší ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje
zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.

Zhoršenie funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu zhoršenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Zhoršenie funkcie pečene
Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). U pacientov s ochorením pečene je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s možným klinickým významom:
Histopatologické príznaky zápalu sliznice žalúdka sa pozorovali u samcov potkanov pri expozícii asi
1,9-krát (valsartan) a 2,6-krát (amlodipín) vyššej, než sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Pri vyšších expozíciách dochádzalo k ulcerácii a erózii žalúdočnej sliznice u samcov aj samíc. Podobné zmeny sa tiež pozorovali v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
8,5-11,0-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).

Vyššia incidencia a závažnosť bazofílie/hyalinizácie renálnych tubulov, dilatácie a obličkových valcov, ako aj intersticiálny lymfocytový zápal a hypertrofia medie arteriol sa zistili pri expozícii
8-13-krát (valsartan) a 7-8-krát (amlodipín) vyššej, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Podobné zmeny sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
8,5-11,0-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).

V štúdii embryo-fetálneho vývoja potkanov sa zaznamenali vyššie incidencie dilatovaných močovodov, malformácií sternebrae a neosifikovaných článkov predných končatín pri expozíciách asi
12-krát (valsartan) a 10-krát (amlodipín) vyšších, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Dilatované močovody sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
12-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu). V tejto štúdii boli prítomné iba slabé

príznaky toxicity u gravidných samíc (stredne závažný pokles telesnej hmotnosti). Hladina bez pozorovaného účinku z hľadiska účinkov na vývoj predstavovala 3-násobok (valsartan) a 4-násobok (amlodipín) klinickej expozícii (na základe AUC).

Pri jednotlivých zložkách sa nenašli dôkazy mutagenity, klastogenity alebo karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typu A
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety: Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172) Makrogol 4000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet. Veľkosti balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
PVC/PVDC blistre s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. Jeden blister obsahuje 7,
10 alebo 14 filmom obalených tabliet.

Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/371/001
EU/1/06/371/002
EU/1/06/371/003
EU/1/06/371/004
EU/1/06/371/005
EU/1/06/371/006
EU/1/06/371/007
EU/1/06/371/008
EU/1/06/371/025
EU/1/06/371/026
EU/1/06/371/027



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.01.2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Dafiro 5 mg/160 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu) a 160 mg valsartanu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Tmavožltá oválna filmom obalená tableta s vyrazeným označením „NVR“ na jednej strane a „ECE“
na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Dafiro je indikované u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou amlodipínom alebo valsartanom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčané dávkovanie lieku Dafiro je jedna tableta denne.

Dafiro 5 mg/160 mg možno podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený samotným amlodipínom v dávke 5 mg alebo valsartanom v dávke 160 mg.

Dafiro možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Odporúča sa užívať Dafiro s trochou vody.

Odporúča sa individuálne titrovať dávku zložkami lieku (t.j. amlodipínom a valsartanom) skôr, ako sa prejde na fixnú kombináciu dávok. Keď je to z klinického hľadiska vhodné, možno uvažovať o priamom prechode z monoterapie na fixnú kombináciu dávok.

Pre pohodlnejšie užívanie pacienti, ktorí dostávajú valsartan a amlodipín v osobitných tabletách/kapsulách, môžu prejsť na Dafiro, ktoré obsahuje zložky v rovnakých dávkach.

Zhoršenie funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Pri stredne ťažkom zhoršení funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.

Zhoršenie funkcie pečene
Pri podávaní Dafira pacientom so zhoršením funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka 80 mg valsartanu.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
U starších pacientov sa vyžaduje opatrnosť pri zvýšení dávkovania.

Deti a adolescenti
Dafiro sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na deriváty dihydropyridínu alebo na niektorú z pomocných látok.
Ťažké zhoršenie funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.
Ťažké zhoršenie funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73 m2) a dialyzovaní pacienti. Gravidita (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa pozorovala výrazná hypotenzia u 0,4% pacientov s nekomplikovanou hypertenziou liečených Dafirom. U pacientov s aktivovaným systémom renín-angiotenzín (ako sú pacienti s depléciou objemu a/alebo soli liečení vysokými dávkami
diuretík), ktorí dostávajú blokátory angiotenzínových receptorov, sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Odporúča sa úprava tohto stavu pred podaním Dafira alebo starostlivý lekársky dohľad na začiatku liečby.

Ak pri užívaní Dafira vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.

Hyperkaliémia
Pri súčasnom užívaní doplnkov draslíka, diuretík šetriacich kálium, náhrad soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka (heparín, atď.), je potrebná opatrnosť a časté monitorovanie hladín draslíka.

Stenóza renálnej artérie
Nie sú dostupné údaje o používaní Dafira u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke.

Transplantácia obličky
Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Dafira u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili transplantácii obličky.

Zhoršenie funkcie pečene
Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou, zatiaľ čo amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Osobitná opatrnosť je potrebná pri podávaní Dafira pacientom s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest.

U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka 80 mg valsartanu.

Zhoršenie funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek (GFR >30 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná úprava dávkovania Dafira. Pri stredne ťažkom zhoršení funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II
valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín je ovplyvnený primárnym ochorením.

Zlyhanie srdca
U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné
následky boli hlásené pri valsartane.

V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhania srdca.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Dafiro sa neskúmalo v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s amlodipínom
Opatrnosťpotrebná pri súčasnom užívaní
Inhibítory CYP3A4
Klinické skúšanie so staršími pacientmi ukázalo, že diltiazem inhibuje metabolizmus amlodipínu, pravdepodobne prostredníctvom CYP3A4 (plazmatická koncentrácia sa zvyšuje približne o 50% a účinok amlodipínu je zvýšený). Nedá sa vylúčiť možnosť, že účinnejšie inhibítory CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu vo väčšej
miere než diltiazem.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum)
Súčasné podávanie môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií amlodipínu. Vyžaduje sa klinické monitorovanie s možnou úpravou dávkovania amlodipínu počas liečby induktorom a po jeho
vysadení.

Pri súčasnom užívaní je potrebné vziaťdo úvahy
Iné
V monoterapii sa amlodipín bezpečne podával s tiazidovými diuretikami, betablokátormi, inhibítormi
ACE, nitrátmi s dlhodobým účinkom, sublingválnym nitroglycerínom, digoxínom, warfarínom, atorvastatínom, sildenafilom, antacidami (gél hydroxidu hlinitého, hydroxid horečnatý, simetikón), cimetidínom, nesteroidnými antiflogistikami, antibiotikami a perorálnymi antidiabetikami.

Interakcie s valsartanom
Súčasné užívanie sa neodporúča
Lítium
Počas súčasného podávania s inhibítormi ACE sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Napriek nedostatočným skúsenostiam so súčasným podávaním valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa ukáže, že je potrebná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Diuretiká šetriace kálium, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka
Ak sa má v kombinácii s valsartanom predpísať liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.

Opatrnosťpotrebná pri súčasnom užívaní
Nesteroidné antiflogistiká (NSAIDs), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, acetylsalicylovej kyseliny (>3 g/deň) a neselektívnych NSAIDs
Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú súčasne s NSAIDs, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Okrem toho súbežné užívanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs
môže mať za následok väčšie riziko zhoršovania funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa
odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Iné
Pri monoterapii valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid,
amlodipín, glibenklamid.

Interakcie spoločné pre kombináciu
Nevykonali sa štúdie interakcií Dafira a iných liekov.

Pri súčasnom užívaní je potrebné vziaťdo úvahy
Iné antihypertenzíva
Bežne používané antihypertenzíva (napr. alfablokátory, diuretiká) a iné lieky, ktoré môžu vyvolať hypotenzívne nežiaduce účinky (napr. tricyklické antidepresíva, alfablokátory na liečbu benígnej hyperplázie prostaty), môžu zvyšovať antihypertenzívny účinok kombinácie.

4.6 Gravidita a laktácia

Vzhľadom na bezpečnosť sa Dafiro nesmie užívať počas prvého trimestra gravidity. Pred plánovanou graviditou je potrebné prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu. Ak sa potvrdí gravidita, Dafiro sa musí čo najskôr vysadiť. Nie sú skúsenosti s použitím Dafira u gravidných žien. Štúdie na zvieratách naznačujú, že kombinácia valsartan/amlodipín má reprodukčnú toxicitu v súlade s tým, čo bolo uvedené o valsartane a iných antagonistoch angiotenzínu II (pozri časť 5.3). Použitie Dafira je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3). Látky, ktoré pôsobia na systém renín-angiotenzín, môžu počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobiť poškodenie (hypotenzia, zhoršenie funkcie obličiek, oligúria a/alebo anúria, oligohydramnión, hypoplázia lebky, spomalenie intrauterinného rastu) a smrť plodov a novorodencov. Zaznamenali sa aj prípady hypoplázie pľúc, anomálií tváre a kontrakcií končatín. Údaje o obmedzenom počte gravidných žien nepreukázali žiadne nežiaduce účinky amlodipínu a iných antagonistov kalciových receptorov na zdravie plodu. Existuje však riziko predĺženia pôrodu. Ak by došlo k expozícii Dafiru od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky. Deti, ktoré boli in utero vystavené antagonistom angiotenzínu II, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu, oligúriu
a hyperkaliémiu.

Nie je známe, či sa valsartan a/alebo amlodipín vylučujú do ľudského mlieka. Valsartan sa vylučoval do mlieka samíc potkana. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie u dojčených detí je potrebné

rozhodnúť, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť liečbu, pri čom sa berie do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Dafira sa vyhodnotila v piatich kontrolovaných klinických skúšaniach s 5 175 pacientmi, z ktorých 2 613 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti Menej časté: Tachykardia, palpitácie Zriedkavé: Synkopa
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy
Menej časté: Závraty, somnolencia, posturálne závraty, parestézie
Ochorenia oka
Zriedkavé: Porucha videnia
Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Zriedkavé: Tinitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ, faryngolaryngálna bolesť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, nauzea, bolesť brucha, zápcha, suchosť v ústach
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Zriedkavé: Polakizúria, polyúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Vyrážky, erytém
Zriedkavé: Hyperhidróza, exantém, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Menej časté: Opuch kĺbov, bolesť chrbta, artralgia Zriedkavé: Svalové kŕče, pocit ťažoby
Infekcie a nákazy
Časté: Nazofaryngitída, chrípka
Cievne poruchy
Menej časté: Ortostatická hypotenzia
Zriedkavé: Hypotenzia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté: Edém, jamkovitý edém, edém tváre, periférny edém, únava, sčervenenie, asténia, nával horúčavy

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: Erektilná dysfunkcia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Zriedkavé: Úzkosť

Ďalšie informácie o kombinácii
Periférny edém, známy vedľajší účinok amlodipínu, sa spravidla pozoroval s nižšou incidenciou
u pacientov, ktorí dostávali kombináciu amlodipín/valsartan, ako u pacientov, ktorí dostávali samotný amlodipín. V dvojito slepých, kontrolovaných klinických skúšaniach bola nasledujúca incidencia periférneho edému podľa dávky:

% pacientov, u ktorých sa vyskytol periférny edém		Valsartan (mg) 0 40 80 160 320
Amlodipín (mg)	0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5

Priemerná incidencia periférneho edému pri kombinácii amlodipín/valsartan rovnomerne rozložená na
všetky dávky bola 5,1%.

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky hlásené v minulosti pri jednej zo zložiek môžu predstavovať potenciálne nežiaduce účinky pri Dafire, hoci sa v klinických skúšaniach tohto lieku nepozorovali.

Amlodipín
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach pri monoterapii amlodipínom, bez ohľadu na príčinnú súvislosť so skúšaným liekom, boli:
Najčastejšie pozorovaným nežiaducim účinkom bolo vracanie. Menej často pozorovaným nežiaducim účinkom bola alopécia, zmena vo vyprázdňovaní čriev, dyspepsia, dyspnoe, rinitída, gastritída, hyperplázia ďasien, gynekomastia, hyperglykémia, impotencia, zvýšená častosť močenia, leukopénia,
nevoľnosť, zmeny nálady, myalgia, periférna neuropatia, pankreatitída, hepatitída, trombocytopénia,
vaskulitída, angioedém a erythema multiforme. Môžu sa vyskytnúť anginózne bolesti, cholestatická žltačka, zvýšenie AST a ALT, purpura, vyrážky a pruritus.

Valsartan
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach pri monoterapii valsartanom v indikácii hypertenzia, bez ohľadu na príčinnú súvislosť so skúšaným liekom, boli:
Vírusové infekcie, infekcie horných dýchacích ciest, sinusitída, rinitída, neutropénia, nespavosť. Môže sa vyskytnúť zmena funkcie obličiek, najmä u pacientov liečených diuretikami alebo u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, angioedém a precitlivenosť (vaskulitída, sérová choroba).

4.9 Predávkovanie

Symptómy
S predávkovaním Dafira nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku a šok končiaci sa smrťou.

Liečba
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Dafira vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jeho podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Nie je pravdepodobné, že sa valsartan alebo amlodipín odstránia hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné (valsartan), kombinácie s derivátmi dihydropyridínu (amlodipín), ATC kód: C09DB01

Dafiro kombinuje dve antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka samotná.

Amlodipín
Zložka amlodipínu v Dafire inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje selektívne na receptor podtypu AT1, krorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor podtypu AT2, čo môže vyvážiť účinok stimulácie receptora AT1. Valsartan nevykazuje čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má oveľa vyššiu (asi 20 000-násobnú) afinitu k receptoru AT1 než k AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II pravdepodobne nevyvolávajú kašeľ. V klinických skúšaniach,
v ktorých sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, bola incidencia suchého kašľa významne nižšia
(p<0,05) u pacientov liečených valsartanom než u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6% oproti
7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi, ktorí mali v anamnéze suchý kašeľ počas liečby inhibítorom ACE, malo kašeľ 19,5% osôb užívajúcich valsartan a 19,0% užívajúcich tiazidové diuretikum v porovnaní so 68,5% osôb, ktorým sa podával inhibítor ACE (p<0,05). Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité v kardiovaskulárnej regulácii.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov a zachováva sa počas dlhodobej
liečby. Náhle vysadenie valsartanu sa nespájalo s náhlym zvýšením krvného tlaku, ani inými nežiaducimi klinickými udalosťami.

Amlodipín/Valsartan
Viac ako 1 400 pacientov s hypertenziou dostávalo Dafiro raz denne v dvoch klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Boli do nich zaradení dospelí s miernou až stredne ťažkou
nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou (priemerný diastolický tlak krvi v sede ≥95 a
<110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – zlyhanie srdca, diabetes typu I
a nedostatočne kontrolovaný diabetes typu II a v anamnéze infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda v priebehu jedného roka – boli vylúčení.

Kombinácia amlodipínu a valsartanu vyvoláva aditívne zníženie krvného tlaku súvisiace s dávkou v celom rozmedzí terapeutických dávok. Antihypertenzívny účinok jednorazovej dávky tejto kombinácie pretrvával 24 hodín.

V multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami <90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 160 mg valsartanu u 75% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg a u 62% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom
5 mg/160 mg v porovnaní s 53% pacientov, ktorí ostali na 160 mg valsartanu. Pridanie 10 mg a 5 mg amlodipínu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 160 mg valsartanu.

V multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami <90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 10 mg amlodipínu u 78% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg v porovnaní so 67% pacientov, ktorí ostali na 10 mg amlodipínu. Pridanie 160 mg valsartanu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o
2,9/2,1 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 10 mg amlodipínu.

Dafiro sa skúmalo aj v klinickom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou so 130 pacientmi s hypertenziou s diastolickým krvným tlakom ≥110 mmHg a <120 mmHg. V tomto klinickom skúšaní (východisková hodnota tlaku krvi 171/113 mmHg) znížil liečebný režim Dafira v dávke 5 mg/160 mg titrovanej na 10 mg/160 mg krvný tlak v sede o 36/29 mmHg v porovnaní s 32/28 mmHg pri liečebnom režime lisinoprilu/hydrochlorotiazidu v dávke 10 mg/12,5 mg titrovanej na 20 mg/12,5 mg.

Vo dvoch klinických skúšaniach s dlhodobým následným sledovaním pretrvával účinok Dafira počas jedného roka. Náhle vysadenie Dafira sa nespájalo s rýchlym vzostupom krvného tlaku.

U pacientov s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 5 mg amlodipínu možno dosiahnuť zníženie krvného tlaku amlodipínom/valsartanom 5 mg/80 mg podobné ako pri dávke 10 mg amlodipínu s menšími edémami. U pacientov s dostatočne zníženým krvným tlakom pri dávke 10 mg amlodipínu, u ktorých však vzniknú neprijateľné edémy, možno dosiahnuť podobné zníženie tlaku krvi amlodipínom/valsartanom 5 mg/80 mg s menšími edémami. Vek, pohlavie a rasa neovplyvnili odpoveď na Dafiro.

Dafiro sa neskúmalo v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou. Valsartan sa skúmal u pacientov po infarkte myokardu a so zlyhaním srdca. Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipín a valsartan majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín
Absorpcia: Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že u pacientov s hypertenziou sa približne 97,5% cirkulujúceho liečiva viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity.

Vylučovanie: Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne
30 až 50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní. Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan
Absorpcia: Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia: Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako
10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Vylučovanie: Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi
2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Amlodipín/Valsartan
Po perorálnom podaní Dafira sa maximálne plazmatické koncentrácie valsartanu dosiahnu za 3
a amlodipínu za 6-8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie Dafira sa rovnajú biologickej dostupnosti valsartanu a amlodipínu, keď sa podávajú ako osobitné tablety.

Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti (mladší ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje
zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC
valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.

Zhoršenie funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu zhoršenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Zhoršenie funkcie pečene
Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC
približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). U pacientov s ochorením pečene je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s možným klinickým významom:
Histopatologické príznaky zápalu sliznice žalúdka sa pozorovali u samcov potkanov pri expozícii asi
1,9-krát (valsartan) a 2,6-krát (amlodipín) vyššej, než sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Pri vyšších expozíciách dochádzalo k ulcerácii a erózii žalúdočnej sliznice u samcov aj samíc. Podobné zmeny sa tiež pozorovali v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
8,5-11,0-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).

Vyššia incidencia a závažnosť bazofílie/hyalinizácie renálnych tubulov, dilatácie a obličkových valcov, ako aj intersticiálny lymfocytový zápal a hypertrofia medie arteriol sa zistili pri expozícii
8-13-krát (valsartan) a 7-8-krát (amlodipín) vyššej, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Podobné zmeny sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
8,5-11,0-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).

V štúdii embryo-fetálneho vývoja potkanov sa zaznamenali vyššie incidencie dilatovaných močovodov, malformácií sternebrae a neosifikovaných článkov predných končatín pri expozíciách asi
12-krát (valsartan) a 10-krát (amlodipín) vyšších, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Dilatované močovody sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
12-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu). V tejto štúdii boli prítomné iba slabé príznaky toxicity u gravidných samíc (stredne závažný pokles telesnej hmotnosti). Hladina bez pozorovaného účinku z hľadiska účinkov na vývoj predstavovala 3-násobok (valsartan) a 4-násobok (amlodipín) klinickej expozícii (na základe AUC).

Pri jednotlivých zložkách sa nenašli dôkazy mutagenity, klastogenity alebo karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typu A
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety: Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172) Makrogol 4000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet. Veľkosti balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
PVC/PVDC blistre s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. Jeden blister obsahuje 7,
10 alebo 14 filmom obalených tabliet.

Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/371/009
EU/1/06/371/010
EU/1/06/371/011
EU/1/06/371/012
EU/1/06/371/013
EU/1/06/371/014
EU/1/06/371/015
EU/1/06/371/016
EU/1/06/371/028
EU/1/06/371/029
EU/1/06/371/030



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.01.2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Dafiro 10 mg/160 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu) a 160 mg valsartanu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Svetložltá oválna filmom obalená tableta s vyrazeným označením „NVR“ na jednej strane a „UIC“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Dafiro je indikované u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou amlodipínom alebo valsartanom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčané dávkovanie lieku Dafiro je jedna tableta denne.

Dafiro 10 mg/160 mg možno podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený samotným amlodipínom v dávke 10 mg alebo valsartanom v dávke 160 mg alebo Dafirom
5 mg/160 mg.

Dafiro možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Odporúča sa užívať Dafiro s trochou vody.

Odporúča sa individuálne titrovať dávku zložkami lieku (t.j. amlodipínom a valsartanom) skôr, ako sa prejde na fixnú kombináciu dávok. Keď je to z klinického hľadiska vhodné, možno uvažovať o priamom prechode z monoterapie na fixnú kombináciu dávok.

Pre pohodlnejšie užívanie pacienti, ktorí dostávajú valsartan a amlodipín v osobitných tabletách/kapsulách, môžu prejsť na Dafiro, ktoré obsahuje zložky v rovnakých dávkach.

Zhoršenie funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Pri stredne ťažkom zhoršení funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.

Zhoršenie funkcie pečene
Pri podávaní Dafira pacientom so zhoršením funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka 80 mg valsartanu.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
U starších pacientov sa vyžaduje opatrnosť pri zvýšení dávkovania.

Deti a adolescenti
Dafiro sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na deriváty dihydropyridínu alebo na niektorú z pomocných látok.
Ťažké zhoršenie funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.
Ťažké zhoršenie funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73 m2) a dialyzovaní pacienti. Gravidita (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa pozorovala výrazná hypotenzia u 0,4% pacientov s nekomplikovanou hypertenziou liečených Dafirom. U pacientov s aktivovaným systémom renín-angiotenzín (ako sú pacienti s depléciou objemu a/alebo soli liečení vysokými dávkami
diuretík), ktorí dostávajú blokátory angiotenzínových receptorov, sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Odporúča sa úprava tohto stavu pred podaním Dafira alebo starostlivý lekársky dohľad na začiatku liečby.

Ak pri užívaní Dafira vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.

Hyperkaliémia
Pri súčasnom užívaní doplnkov draslíka, diuretík šetriacich kálium, náhrad soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka (heparín, atď.), je potrebná opatrnosť a časté monitorovanie hladín draslíka.

Stenóza renálnej artérie'
Nie sú dostupné údaje o používaní Dafira u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke.

Transplantácia obličky
Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Dafira u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili transplantácii obličky.

Zhoršenie funkcie pečene
Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou, zatiaľ čo amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Osobitná opatrnosť je potrebná pri podávaní Dafira pacientom s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest.

U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka 80 mg valsartanu.

Zhoršenie funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek (GFR >30 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná úprava dávkovania Dafira. Pri stredne ťažkom zhoršení funkcie obličiek sa odporúča
monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II
valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín je ovplyvnený primárnym ochorením.

Zlyhanie srdca
U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane.

V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhania srdca.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Dafiro sa neskúmalo v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s amlodipínom
Opatrnosťpotrebná pri súčasnom užívaní
Inhibítory CYP3A4
Klinické skúšanie so staršími pacientmi ukázalo, že diltiazem inhibuje metabolizmus amlodipínu, pravdepodobne prostredníctvom CYP3A4 (plazmatická koncentrácia sa zvyšuje približne o 50% a
účinok amlodipínu je zvýšený). Nedá sa vylúčiť možnosť, že účinnejšie inhibítory CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu vo väčšej miere než diltiazem.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum)
Súčasné podávanie môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií amlodipínu. Vyžaduje sa
klinické monitorovanie s možnou úpravou dávkovania amlodipínu počas liečby induktorom a po jeho vysadení.

Pri súčasnom užívaní je potrebné vziaťdo úvahy
Iné
V monoterapii sa amlodipín bezpečne podával s tiazidovými diuretikami, betablokátormi, inhibítormi ACE, nitrátmi s dlhodobým účinkom, sublingválnym nitroglycerínom, digoxínom, warfarínom, atorvastatínom, sildenafilom, antacidami (gél hydroxidu hlinitého, hydroxid horečnatý, simetikón), cimetidínom, nesteroidnými antiflogistikami, antibiotikami a perorálnymi antidiabetikami.

Interakcie s valsartanom
Súčasné užívanie sa neodporúča
Lítium
Počas súčasného podávania s inhibítormi ACE sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Napriek nedostatočným skúsenostiam so súčasným podávaním valsartanu
a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa ukáže, že je potrebná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Diuretiká šetriace kálium, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka
Ak sa má v kombinácii s valsartanom predpísať liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.

Opatrnosťpotrebná pri súčasnom užívaní
Nesteroidné antiflogistiká (NSAIDs), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, acetylsalicylovej kyseliny (>3 g/deň) a neselektívnych NSAIDs
Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú súčasne s NSAIDs, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Okrem toho súbežné užívanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs
môže mať za následok väčšie riziko zhoršovania funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Iné
Pri monoterapii valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid.

Interakcie spoločné pre kombináciu
Nevykonali sa štúdie interakcií Dafira a iných liekov.

Pri súčasnom užívaní je potrebné vziaťdo úvahy
Iné antihypertenzíva
Bežne používané antihypertenzíva (napr. alfablokátory, diuretiká) a iné lieky, ktoré môžu vyvolať
hypotenzívne nežiaduce účinky (napr. tricyklické antidepresíva, alfablokátory na liečbu benígnej hyperplázie prostaty), môžu zvyšovať antihypertenzívny účinok kombinácie.

4.6 Gravidita a laktácia

Vzhľadom na bezpečnosť sa Dafiro nesmie užívať počas prvého trimestra gravidity. Pred plánovanou graviditou je potrebné prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu. Ak sa potvrdí gravidita, Dafiro sa musí čo najskôr vysadiť. Nie sú skúsenosti s použitím Dafira u gravidných žien. Štúdie na zvieratách naznačujú, že kombinácia valsartan/amlodipín má reprodukčnú toxicitu v súlade s tým, čo bolo uvedené o valsartane a iných antagonistoch angiotenzínu II (pozri časť 5.3). Použitie Dafira je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3). Látky, ktoré pôsobia na systém renín-angiotenzín, môžu počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobiť poškodenie (hypotenzia, zhoršenie funkcie obličiek, oligúria a/alebo anúria, oligohydramnión, hypoplázia lebky, spomalenie intrauterinného rastu) a smrť plodov a novorodencov. Zaznamenali sa aj prípady hypoplázie pľúc, anomálií tváre a kontrakcií končatín. Údaje o obmedzenom počte gravidných žien nepreukázali žiadne nežiaduce účinky amlodipínu a iných antagonistov kalciových receptorov na zdravie plodu. Existuje však riziko predĺženia pôrodu. Ak by došlo k expozícii Dafiru od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky. Deti, ktoré boli in utero vystavené antagonistom angiotenzínu II, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu, oligúriu
a hyperkaliémiu.

Nie je známe, či sa valsartan a/alebo amlodipín vylučujú do ľudského mlieka. Valsartan sa vylučoval do mlieka samíc potkana. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie u dojčených detí je potrebné rozhodnúť, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť liečbu, pri čom sa berie do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Dafira sa vyhodnotila v piatich kontrolovaných klinických skúšaniach s 5 175 pacientmi, z ktorých 2 613 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti Menej časté: Tachykardia, palpitácie Zriedkavé: Synkopa
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy
Menej časté: Závraty, somnolencia, posturálne závraty, parestézie
Ochorenia oka
Zriedkavé: Porucha videnia
Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo
Zriedkavé: Tinitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ, faryngolaryngálna bolesť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Hnačka, nauzea, bolesť brucha, zápcha, suchosť v ústach
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Zriedkavé: Polakizúria, polyúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Vyrážky, erytém
Zriedkavé: Hyperhidróza, exantém, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Menej časté: Opuch kĺbov, bolesť chrbta, artralgia Zriedkavé: Svalové kŕče, pocit ťažoby
Infekcie a nákazy
Časté: Nazofaryngitída, chrípka
Cievne poruchy
Menej časté: Ortostatická hypotenzia
Zriedkavé: Hypotenzia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania

Časté: Edém, jamkovitý edém, edém tváre, periférny edém, únava, sčervenenie, asténia, nával horúčavy
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: Erektilná dysfunkcia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Zriedkavé: Úzkosť

Ďalšie informácie o kombinácii
Periférny edém, známy vedľajší účinok amlodipínu, sa spravidla pozoroval s nižšou incidenciou
u pacientov, ktorí dostávali kombináciu amlodipín/valsartan, ako u pacientov, ktorí dostávali samotný amlodipín. V dvojito slepých, kontrolovaných klinických skúšaniach bola nasledujúca incidencia periférneho edému podľa dávky:

% pacientov, u ktorých sa vyskytol periférny edém		Valsartan (mg) 0 40 80 160 320
Amlodipín (mg)	0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5

Priemerná incidencia periférneho edému pri kombinácii amlodipín/valsartan rovnomerne rozložená na
všetky dávky bola 5,1%.

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky hlásené v minulosti pri jednej zo zložiek môžu predstavovať potenciálne nežiaduce účinky pri Dafire, hoci sa v klinických skúšaniach tohto lieku nepozorovali.

Amlodipín
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach pri monoterapii amlodipínom, bez ohľadu na príčinnú súvislosť so skúšaným liekom, boli:
Najčastejšie pozorovaným nežiaducim účinkom bolo vracanie. Menej často pozorovaným nežiaducim
účinkom bola alopécia, zmena vo vyprázdňovaní čriev, dyspepsia, dyspnoe, rinitída, gastritída, hyperplázia ďasien, gynekomastia, hyperglykémia, impotencia, zvýšená častosť močenia, leukopénia, nevoľnosť, zmeny nálady, myalgia, periférna neuropatia, pankreatitída, hepatitída, trombocytopénia, vaskulitída, angioedém a erythema multiforme. Môžu sa vyskytnúť anginózne bolesti, cholestatická žltačka, zvýšenie AST a ALT, purpura, vyrážky a pruritus.

Valsartan
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach pri monoterapii valsartanom v indikácii hypertenzia, bez ohľadu na príčinnú súvislosť so skúšaným liekom, boli:
Vírusové infekcie, infekcie horných dýchacích ciest, sinusitída, rinitída, neutropénia, nespavosť. Môže
sa vyskytnúť zmena funkcie obličiek, najmä u pacientov liečených diuretikami alebo u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, angioedém a precitlivenosť (vaskulitída, sérová choroba).

4.9 Predávkovanie

Symptómy
S predávkovaním Dafira nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku a šok končiaci sa smrťou.

Liečba
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Dafira vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jeho podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Nie je pravdepodobné, že sa valsartan alebo amlodipín odstránia hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné (valsartan), kombinácie s derivátmi dihydropyridínu (amlodipín), ATC kód: C09DB01

Dafiro kombinuje dve antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka samotná.

Amlodipín
Zložka amlodipínu v Dafire inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje selektívne na receptor podtypu AT1, krorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor podtypu AT2, čo môže vyvážiť účinok stimulácie receptora AT1. Valsartan nevykazuje čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má oveľa vyššiu (asi 20 000-násobnú) afinitu k receptoru AT1 než k AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II pravdepodobne nevyvolávajú kašeľ. V klinických skúšaniach,
v ktorých sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, bola incidencia suchého kašľa významne nižšia
(p<0,05) u pacientov liečených valsartanom než u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6% oproti
7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi, ktorí mali v anamnéze suchý kašeľ počas liečby inhibítorom ACE, malo kašeľ 19,5% osôb užívajúcich valsartan a 19,0% užívajúcich tiazidové diuretikum v porovnaní so 68,5% osôb, ktorým sa podával inhibítor ACE (p<0,05). Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité v kardiovaskulárnej regulácii.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov a zachováva sa počas dlhodobej
liečby. Náhle vysadenie valsartanu sa nespájalo s náhlym zvýšením krvného tlaku, ani inými nežiaducimi klinickými udalosťami.

Amlodipín/Valsartan
Viac ako 1 400 pacientov s hypertenziou dostávalo Dafiro raz denne v dvoch klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Boli do nich zaradení dospelí s miernou až stredne ťažkou nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou (priemerný diastolický tlak krvi v sede ≥95 a
<110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – zlyhanie srdca, diabetes typu I
a nedostatočne kontrolovaný diabetes typu II a v anamnéze infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda v priebehu jedného roka – boli vylúčení.

Kombinácia amlodipínu a valsartanu vyvoláva aditívne zníženie krvného tlaku súvisiace s dávkou v celom rozmedzí terapeutických dávok. Antihypertenzívny účinok jednorazovej dávky tejto kombinácie pretrvával 24 hodín.

V multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami <90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 160 mg valsartanu u 75% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg a u 62% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom
5 mg/160 mg v porovnaní s 53% pacientov, ktorí ostali na 160 mg valsartanu. Pridanie 10 mg a 5 mg amlodipínu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 160 mg valsartanu.

V multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami <90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 10 mg amlodipínu u 78% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg v porovnaní so 67% pacientov, ktorí ostali na 10 mg amlodipínu. Pridanie 160 mg valsartanu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o
2,9/2,1 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 10 mg amlodipínu.

Dafiro sa skúmalo aj v klinickom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou so 130 pacientmi s hypertenziou s diastolickým krvným tlakom ≥110 mmHg a <120 mmHg. V tomto klinickom skúšaní (východisková hodnota tlaku krvi 171/113 mmHg) znížil liečebný režim Dafira v dávke 5 mg/160 mg titrovanej na 10 mg/160 mg krvný tlak v sede o 36/29 mmHg v porovnaní s 32/28 mmHg pri liečebnom režime lisinoprilu/hydrochlorotiazidu v dávke 10 mg/12,5 mg titrovanej na 20 mg/12,5 mg.

Vo dvoch klinických skúšaniach s dlhodobým následným sledovaním pretrvával účinok Dafira počas jedného roka. Náhle vysadenie Dafira sa nespájalo s rýchlym vzostupom krvného tlaku.

U pacientov s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 5 mg amlodipínu možno dosiahnuť zníženie krvného tlaku amlodipínom/valsartanom 5 mg/80 mg podobné ako pri dávke 10 mg amlodipínu s menšími edémami. U pacientov s dostatočne zníženým krvným tlakom pri dávke 10 mg amlodipínu, u ktorých však vzniknú neprijateľné edémy, možno dosiahnuť podobné zníženie tlaku krvi amlodipínom/valsartanom 5 mg/80 mg s menšími edémami. Vek, pohlavie a rasa neovplyvnili odpoveď na Dafiro.

Dafiro sa neskúmalo v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou. Valsartan sa skúmal u pacientov po infarkte myokardu a so zlyhaním srdca. Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipín a valsartan majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín
Absorpcia: Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že u pacientov s hypertenziou sa približne 97,5% cirkulujúceho liečiva viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity.

Vylučovanie: Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne
30 až 50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní. Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan
Absorpcia: Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia: Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako
10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Vylučovanie: Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi
2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Amlodipín/Valsartan
Po perorálnom podaní Dafira sa maximálne plazmatické koncentrácie valsartanu dosiahnu za 3
a amlodipínu za 6-8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie Dafira sa rovnajú biologickej dostupnosti valsartanu a amlodipínu, keď sa podávajú ako osobitné tablety.

Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti (mladší ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná
opatrnosť.

Zhoršenie funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu zhoršenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Zhoršenie funkcie pečene
Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). U pacientov s
ochorením pečene je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie s možným klinickým významom:
Histopatologické príznaky zápalu sliznice žalúdka sa pozorovali u samcov potkanov pri expozícii asi
1,9-krát (valsartan) a 2,6-krát (amlodipín) vyššej, než sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Pri vyšších expozíciách dochádzalo k ulcerácii a erózii žalúdočnej sliznice u samcov aj samíc. Podobné zmeny sa tiež pozorovali v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
8,5-11,0-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).

Vyššia incidencia a závažnosť bazofílie/hyalinizácie renálnych tubulov, dilatácie a obličkových valcov, ako aj intersticiálny lymfocytový zápal a hypertrofia medie arteriol sa zistili pri expozícii
8-13-krát (valsartan) a 7-8-krát (amlodipín) vyššej, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Podobné zmeny sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
8,5-11,0-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).

V štúdii embryo-fetálneho vývoja potkanov sa zaznamenali vyššie incidencie dilatovaných močovodov, malformácií sternebrae a neosifikovaných článkov predných končatín pri expozíciách asi
12-krát (valsartan) a 10-krát (amlodipín) vyšších, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Dilatované močovody sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával len valsartan (expozícia
12-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu). V tejto štúdii boli prítomné iba slabé príznaky toxicity u gravidných samíc (stredne závažný pokles telesnej hmotnosti). Hladina bez pozorovaného účinku z hľadiska účinkov na vývoj predstavovala 3-násobok (valsartan) a 4-násobok (amlodipín) klinickej expozícii (na základe AUC).

Pri jednotlivých zložkách sa nenašli dôkazy mutagenity, klastogenity alebo karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typu A
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety: Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Makrogol 4000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet. Veľkosti balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
PVC/PVDC blistre s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. Jeden blister obsahuje 7,
10 alebo 14 filmom obalených tabliet.

Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/371/017
EU/1/06/371/018
EU/1/06/371/019
EU/1/06/371/020
EU/1/06/371/021
EU/1/06/371/022
EU/1/06/371/023
EU/1/06/371/024
EU/1/06/371/031
EU/1/06/371/032
EU/1/06/371/033



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.01.2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU