CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG tbl flm 10x75 mg (blis. PVC/PE/PVDC/Al)

rvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež pacientom liečených ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov je potrebné starostlivo sledovať akékoľvek príznaky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo chirurgickom výkone. Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci,
podávanie klopidogrelu sa musí 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a
zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako
začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou
pacientom s poškodeniami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo
intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď
samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie
(miesto alebo doba trvania) musia hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Po užívaní klopidogrelu bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP), niekedy po krátkodobom podávaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa
vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP 2C19)
Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky redukovanou funkciou CYP2C19 vystavení mwnšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 ( pozri časť 5.2.).

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, predpokladá sa, že užívanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov silno alebo mierne inhibujúcich CYP 2C19 (zoznam inhibítorov CYP 2C19, pozri časť 4.5, tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné.
Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú
diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Intolerancia galaktózy, lapónsky deficit laktázy, glukózo-galaktózova malabsorpcia
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Lecitín
Ak má pacient hypersenzitivitu na arašidy alebo sóju, tento liek nesmie užívať.

Nádoba na tablety obsahuje vysušovadlo, ktorý sa nesmie prehltnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa
neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú súbežne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa má klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylosalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu
ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu
trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
počas jedného dňa nepredĺžilo výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a kyselinou acetylosalicylovou, ktorá
vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až počas 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania
klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na
koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu agregácie
trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi
klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich
súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou
alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky
závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní ASA a trombolytikami a heparínom (pozri časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých
dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAIDs nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:
Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie liekov, ktoré inhibujú tento enzým, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.  Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov inhibujúcich CYP 2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patria omeprazol a exomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy(PPI):
V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel spolu s omeprazolom, expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 % (prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 μM ADP na 39 % (24 hodín) a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu s 12 hodinovým odstupom nezabránilo ich interakcii, ktorú pravdepodobne vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na CYP 2C19. Predpokladá sa, že ezomeprazol bude s klopidogrelom vykazovať rovnakú interakciu.

V observačných aj klinických štúdiách sa zistili nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK)/farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému použitiu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej kyseliny, ako napr. H₂‑blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je inhibítor CYP 2C19) alebo antacidá, zasahujú do antiagregačnej aktivity klopidogrelu.

Inésúčasne podávané lieky
S cieľom zistenia potencionálnej farmakodynamickej a fakmakokinetickej interakcie medzi klopidogrelom a ďalšími sprievodnými liečivami boli vykonané viaceré klinické štúdie, v ktorých nebola zistená žiadna klinicky významná farmakodynamická interakcia pri súčasnom podávaní klopidogrelu s atenolom, nifedipínom alebo s kombináciou atenololu a nifedipínu. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom užívaní klopidogrelu nezmenila. Antacidá neovplyvnili absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9, čo môže potencionálne viesť k zvýšeniu plazmatických hladín liečiv ako fenytoín a tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, štúdie zamerané na interakciu klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, neboli vykonané. U pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, v ktorých súčasne s klopidogrelom užívali rôznorodé liečivá, ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/IIIa, sa neobjavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Vzhľadom na to, že nie sú k dispozícií žiadne klinické údaje o vystavení sa klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení je vhodnejšie klopidogrel počas gravidity neužívať.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Z bezpečnostného hľadiska sa počas liečby klopidogrelom nemá pokračovať v laktácií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiaden vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac než 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo viac. Klinicky relevantné nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.
V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané nielen z klinických štúdií, ale boli aj spontánne hlásené.

Najčastejšou hlásenou reakciou v prvom mesiaci liečby v klinických štúdiách a získanou aj z post marketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke
ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA
(<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky
závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%;
placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%;
placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%;
placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená
liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému
krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa
počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) verzus skupina
placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% verzus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých
podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania
nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% verzus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA
skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo
spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:
časté (≥1/100, <1/10);
menej časté (≥1/1000, <1/100);
zriedkavé (≥1/10 000, <1/1000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, aj závažná	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychiatrické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chuti
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
Poruchy gastointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulencia	Retroperitoneálne krvácania	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej alebo lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, je potrebné zvážiť adekvátnu terapiu.
Nie je známe žiadne antidotum proti farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje promptná korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC/04.

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden metabolit je inhibítorom agregácie trombocytov. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmami CYP450, aby vytváral aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje naviazanie adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkové receptory P2Y₁₂ a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. V dôsledku ireverzibilnej väzby sú doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktívne a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia trombocytov indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokádou amplifikácie trombocytovej aktivácie uvoľneným ADP.
Pretože aktívny metabolit je vytváraný enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, u nie všetkých pacientov bude agregácia trombocytov dostatočná.
 
 Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím a siedmym dňom. V rovnovážnom stave, priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg/deň bola medzi 40% a 60%. V priebehu 5 dní po prerušení liečby sa agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne vracali na východiskové hodnoty .

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu boli hodnotené v 4 dvojito-zaslepených štúdiách zahrňujúcich viac ako 80,000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa porovnával klopidogrel s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácií s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdií CAPRIE bolo zahrnutých 19,185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (medzi 7 dňami a 6 mesiacmi) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

Klopidogrel v porovaní s ASA významne znižoval výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10
novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených
počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u
pacientov zaradených na základe PAO (najmä u tých, ktorí mali v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI:8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou
príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie
výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej
účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách,
nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody
skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

Do štúdie CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace o ischémii. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T v porovnaní s hornou hranicou referenčného rozpätia. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny s klopidogrelom (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 6 259) alebo s placebom (n = 6 303), pričom v oboch skupinách sa zároveň podávala ASA (75 – 325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE sa 823 (6,6 %) pacienti súbežne liečili antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov sa podávali heparíny a relatívna miera krvácania nebola pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnená sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne ukazovateľ (kardiovaskulárna – KV – smrť, infarkt myokardu – IM, alebo náhla cievna mozgová príhoda) bol 582 (9,3 %) v skupine s klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine s placebom. V skupine s klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI: 10 – 28 %, p = 0,00009) – 17 % zníženie relatívneho rizika u pacientov liečených konzervatívne, 29 % u pacientov, ktorí podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) so stentom alebo bez neho a 10 % u pacientov, ktorí podstúpili aorto-koronárne premostenie ( coronary artery bypass graft, CABG). Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa v štúdii počas intervalu 0 – 1 mesiac znížilo o 22 % (CI: 8,6 – 33,4), počas 1 – 3 mesiacov o 32 % (CI: 12,8 – 46,4), 3 – 6 mesiacov o 4 % (CI: -26,9 – 26,7), 6 – 9 mesiacov o 6 % (CI: -33,5 – 34,3) a 9 – 12 mesiacov o 14 % (CI: -31,6 – 44,2). Prínos pozorovaný v skupine klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko krvácania pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom potreby podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 – 57,5 %) a inhibítorov GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 – 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine s klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine s placebom 1 187 (18,8 %). V skupine s klopidogrelom sa relatívne riziko znížilo o 14 % (95 % CI: 6 – 21 %, p = 0,0005). Tento prínos sa dosiahol hlavne vďaka štatisticky významnému zníženiu incidencie IM (287 [4,6 %] v skupine s klopidogrelom a 363 [5,8 %] v skupine s placebom. Nepozoroval sa žiadny vplyv na mieru opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané v populáciách s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q IM, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetom, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím atď.) sa zhodovali s výsledkami primárnej analýzy. Najmä údaje z analýzy 2 172 pacientov post-hoc (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Takže výsledky z tejto podskupiny sú v súlade s celkovými výsledkami štúdie.'

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhodobej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a inhibítory ACE). Účinnosť klopidogrelu sa pozorovala nezávisle od dávky ASA (75 – 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotila u pacientov s akútnym IM s eleváciou segmentu ST v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

Štúdie CLARITY sa zúčastnilo 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacientom sa podával klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739), v obidvoch skupinách v kombinácii s ASA (nasycovacia dávka 150 – 325 mg, po nej 75 – 162 mg/deň), fybrinolytikom a podľa vhodnosti heparínom. Pacienti boli sledovaní 30 dní. Primárny ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrti alebo rekurentného IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, ktorí nepodstúpili angiografiu, bol primárny ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Celkovo sa 99,7 % pacientov podávali fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % inhibítory ACE a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny ukazovateľ, čo predstavovalo 6,7 % zníženie absolútneho rizika a 36 % zníženie relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %, p < 0,001), ktorý sa spájal hlavne so znížením výskytu okludovaných artérií spôsobujúcich infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách, vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fybrinolytika alebo heparínu.

Štúdie COMMIT s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 sa zúčastnilo 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s abnormalitami ECG podporujúcimi tento stav (napr. elevácia ST, depresia ST alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961) alebo placebo (n = 22 891) v kombinácii s ASA (162 mg/deň) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Združenými primárnymi ukazovateľmi boli: smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorým sa podávali fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znižoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného infarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002), čo predstavuje absolútny pokles 0,5 % a 0,9 % v uvedenom poradí. Tento prínos bol konzistentný, čo sa týka veku, pohlavia, podávania/nepodávania fibrinolytík a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovanej perorálnej dávke 75 mg za deň rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 48 minút po podaní. Vzhľadom na vylučovanie metabolitov klopidogrelu močom absorpcia je najmenej 50 %.

Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na plazmatické proteíny (98%, resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizovaný v dvoch hlavných metabolických cestách: jedna je sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na inaktívne deriváty kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhá je sprostredkovaná viacerými izoenzýmami cytochrómu P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následným metabolizmom 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát klopidogrelu. In vitro je táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje agregáciu trombocytov.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčených močom a približne 46% stolicou počas 120-hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas rozpadu klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas rozpadu hlavného cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika
Klopidogrel aktivuje viacero polymorfných enzýmov CYP450. CYP2C19 sa zúčastňuje na tvorbe tak aktívneho metabolitu ako aj intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a antiagregačný efekt, hodnotený ex vivo pomocou merania agregácie krvných doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 zodpovedá za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 zodpovedajú za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 reprezentujú 85 % aliel zodpovedných za znížený metabolizmus u bielych a 99 % u aziatov. Ostatné alely spojené so zníženým metabolizmom zahŕňajú CYP2C19*4, *5, *6, *7, a*8, v bežnej populácií sú však menej časté. Publikované frekvencie bežných fenotypov a genotypov CYP2C19 sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia Fenotypu a Genotypu CYP2C19

Frekvencia (%)

 Do dnešného dňa vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu bol hodnotený na 227 pacientoch v 7 známych štúdiách. Znížený CYP2C19 metabolizmus u intermediárnych a slabých metabolizérov znížil C_max a AUC aktívneho metabolitu o 30 - 50% po 300 alebo 600 mg úvodných dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia aktívnemu metabolitu viedla k zníženej inhibícii agregácie krvných doštičiek alebo k zvýšenej reziduálnej aktivite krvných doštičiek. Do dnešného dňa, znížená odpoveď na klopidogrel u intermediárnych a slabých metabolizérov bola opísaná v 21 publikovaných štúdiách zahŕňajúcich 4 520 pacientov. Relatívne rozdiely medzi genotypovými skupinami sú v jednotlivých štúdiách rozličné v závislosti od metódy použitej pre hodnotenie odpovede, ale vo všeobecnosti sú vyššie ako 30%.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola hodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n = 465] aTRITON‑TIMI 38 [n = 1 477]) a v 5 kohortových štúdiách (spolu n = 6 489). V štúdií CLARITY a v jednej z kohortových štúdií (n = 765; Trenk) genotyp významne neovplyvňoval výskyt kardiovaskulárnych príhod. V štúdii TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortových štúdiách (n = 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) pacienti so zhoršeným metabolickým statusom (kombinovaní intermediárni a slabí metabolizéri) mali vyšší výskyt kardiovaskulárnych príhod (smrť, infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda) alebo trombóz stentu v porovnaní s rozsiahlymi metabolizérmi.

Farmakogenetické testovanie môže identifikovať genotypy spojené s variabilitou v aktivite CYP2C19.

Môžu existovať genetické varianty iných CYP450 enzýmov, ktoré ovplyvňujú schopnosť vytvárať aktívny metabolit klopidogrelu.

Osobitné populácie pacientov

U týchto osobitných populácií pacientov nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Pacienti s ochoreniami obličiek
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg/deň u pacientov s vážnymi ochoreniami obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako u zdravých pacientov, pričom predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých pacientov, ktorým bolo podávaná dávka klopidogrelu 75 mg/deň. Klinická tolerancia bola dobrá v oboch sledovaných skupinách pacientov.

Pacienti s ochoreniami pečene
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg/deň počas 10 dní u pacientov s vážnymi ochoreniami pečene, inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek bola podobná ako u zdravých osôb. Priemerné predĺženie času krvácania bolo takisto podobné v oboch skupinách.

Pacienti rôznych rás
Prevalencia aliel CYP2C19, ktorá spôsobuje intermediárny a slabý CYP2C19 metabolizmus je rozdielna v závislosti od rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry sú pre ázijskú populáciu dostupné obmedzené údaje pre zhodnotenie klinických dôsledkov genotypizácie tohto CYP.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto zmeny sa vyskytli pri dávkach predstavujúcich najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutických dávkach klopidogrelu neboli u ľudí pozorované žiadne účinky na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach boli u potkanov a paviánoch zaznamenané žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu podávaného 78 týždňov myšiam a 104 týždňov potkanom v dávkach až do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxická aktivita klopidogrelu bola testovaná vo rôznych in vitro a in vivo genotoxických štúdiách a nebola preukázaná.

Vplyv klopidogrelu na fertilitu samčekov a samičiek potkanov nebol zistený a nemá ani teratogénny potenciál u potkanov alebo králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo alebo jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Z tohto dôvodu nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita) alebo nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
bezvodá laktóza
mikrokryštalická celulóza
krospovidón (typ A)
glycerol-dibehenát
mastenec
 
Obal tablety:
polyvinylalkohol
mastenec
makrogol 3350
lecitín (sójový olej) (E322)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/PE/PVDC-Al blistre: 1 rok
Al/Al blistre a nádoba na tablety: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC-Al blistre: Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Al/Al blistre a nádoba na tablety: Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-Al alebo Al/Al blistre
Nádoba na tablety (HDPE) s uzáverom na zacvaknutie (LDPE) a bezpečnostným krúžkom a vysušovadlom (silkagél).

Veľkosti balenia:
Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabliet.
Nádoba na tablety: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

 
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0362/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

8.6.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012