CLOPIDOGREL/ACETYLSALICYLIC ACID MYLAN 75 MG/100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x1x75 mg/100 mg (blis.Al/Al - jednotl.d.)

závažného krvácania. Z tohto dôvodu sa musí táto kombinácia podávať so zvýšenou opatrnosťou okrem
tých klinických situácií, pri ktorých sa preukázal prínos kombinácie.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Substráty CYP2C8
Opatrnosť je potrebná u pacientov liečených súbežne klopidogrelom a liekmi, ktoré sú substrátmi CYP2C8
(pozri časť 4.5).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi
U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať prejavy hypersenzitivity.

Vzhľadom na prítomnosť ASA sa vyžaduje opatrnosť
• U pacientov s astmou alebo alergickými ťažkosťami v anamnéze, keďže u nich je zvýšené riziko
reakcií z precitlivenosti.
• U pacientov s dnou, pretože nízke dávky ASA zvyšujú koncentrácie soli kyseliny močovej.
• U detí do 18 rokov je možná súvislosť medzi ASA a Reyeovým syndrómom. Reyeov syndróm je
veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže byť smrteľné.
• Tento liek sa musí podávať pod prísnym lekárskym dohľadom u pacientov s nedostatkom glukóza-6- fosfát dehydrogenázy (G6PD) vzhľadom na riziko hemolýzy (pozri časť 4.8).
• Alkohol so súbežným užívaním ASA môže zvýšiť riziko poškodenia gastrointestinálneho traktu.
Pacienti musia byť poučení o rizikách poškodenia gastrointestinálneho traktu a krvácania počas užívania klopidogrelu s ASA súbežne s alkoholom, predovšetkým ak je konzumácia alkoholu chronická alebo závažná. (pozri časť 4.5)

Poruchy gastrointestinálneho(GI) traktu
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s anamnézou peptického vredu alebo gastroduodenálneho krvácania alebo s nevýraznými symptómami ochorenia horného GI traktu, ktoré môžu byť spôsobené žalúdočnými vredmi a môžu viesť k žalúdočnému krvácaniu. Môžu sa objaviť nežiaduce GI účinky, vrátane bolesti žalúdka, pálenia záhy, nauzey, vracania a GI krvácania. Časté sú tiež nevýrazné symptómy ochorenia GI traktu ako napr. dyspepsia a môžu sa objaviť kedykoľvek počas liečby. Lekári musia byť ostražití a sledovať prejavy tvorby GI vredov a krvácania, aj napriek neprítomnosti predchádzajúcich GI symptómov. Pacienti musia byť upozornení na prejavy a symptómy GI nežiaducich účinkov a na to, čo je potrebné urobiť, keď sa objavia (pozri časť 4.8).

U pacientov súbežne užívajúcich nikorandil a liečivá zo skupiny NSAID, vrátane ASA a LAS, je zvýšené riziko závažných komplikácií ako je gastrointestinálna ulcerácia, perforácia a krvácanie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan 75 mg/100 mg filmom obalené tablety obsahuje červeň Allura AC, ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky spojené s rizikom krvácania
Vzhľadom na možný aditívny účinok existuje zvýšené riziko krvácania. Opatrnosť je potrebná pri
súbežnom podávaní s liekmi spojenými s rizikom krvácania (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá
Súbežné podávanie lieku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan a perorálnych antikoagulancií sa
neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu
75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa
Pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí Clopidogrel/Acetylsalicylic acid
Mylan podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Heparín
V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi liekom
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom
na to je pri ich súbežnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká
Bezpečnosť súbežného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej
a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súbežnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri časť 4.8). Bezpečnosť pri súbežnom podávaní klopidogrelu/kyseliny acetylsalicylovej a iných trombolytík nebola oficiálne stanovená a má sa vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Z tohto dôvodu súbežné podávanie s NSAID vrátane Cox-
2 inhibítorov sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Experimentálne údaje upozorňujú, že súbežné podávanie ibuprofenu môže inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek. Avšak vzhľadom na obmedzenosť týchto údajov a nejasnosti týkajúce sa extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu vyplýva, že nemožno urobiť žiadne jednoznačné závery pre pravidelné užívanie ibuprofenu a žiadny klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pre príležitostné použitie ibuprofenu (pozri časť 5.1).

Metamizol
Ak je metamizol užívaný súbežne s ASA, môže znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Pacientom, ktorí užívajú na ochranu srdca nízke dávky ASA, musí byť preto táto kombinácia podávaná s opatrnosťou.

SSRI
Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súbežne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné lieky podávané súbežne s klopidogrelom
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri
časti 4.4 a 5.2).

K liečivám, ktoré sú silné alebo mierne CYP2C19 inhibítory, patria napríklad omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, karbamazepín efavirenz.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI)
Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že ezomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK)/farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných a klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému užívaniu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súbežnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súbežne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2- blokátory alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Antiretrovírusové terapie (ART)
U HIV-infikovaných pacientov liečených antiretrovírusovou terapiou posilnenou („boosted“) ritonavirom alebo kobicistatom bola preukázaná signifikantne nižšia expozícia aktívnemu metabolitu klopidogrelu
a znížená inhibícia trombocytov. Hoci je klinický význam týchto zistení neistý, boli zaznamenané
spontánne hlásenia o pacientoch infikovaných vírusom HIV liečených posilnenou („boosted“) ART,
u ktorých sa počas nasycovacej liečby klopidogrelom vyskytli reoklúzne príhody po de-obštrukcii alebo trombotické príhody. Expozícia klopidogrelu a priemerná inhibícia krvných doštičiek sa môže znížiť pri súbežnom užívaní ritonaviru. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu klopidogrelu s posilnenou („boosted“) ART.

Iné lieky
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súbežne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické (PK) interakcie. Ak sa klopidogrel podával súbežne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súbežné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá
neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9,
môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C8: U zdravých dobrovoľníkov preukázal klopidogrel zvyšovanie expozície repaglinidu. In vitro štúdie preukázali, že glukuronidový metabolit klopidogrelu spôsobuje zvyšovanie expozície repaglinidu inhibíciou CYP2C8. Vzhľadom na riziko zvýšených plazmatických koncentrácií je pri súbežnom podávaní klopidogrelu a liekov, ktoré sa primárne vylučujú metabolizmom CYP2C8 (napr. repaglinid, paklitaxel), potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Iné lieky podávané súbežne s ASA
Pri užívaní ASA sa zaznamenali interakcie s nasledovnými liekmi:

Urikozuriká (benzbromarón, probenecid, sulfinpyrazón)
Vyžaduje sa opatrnosť, pretože ASA môže inhibovať účinok urikozurík prostredníctvom kompetitívnej
eliminácie kyseliny močovej.

Metotrexát
Vzhľadom na prítomnosť ASA, metotrexát v dávkach vyšších ako 20 mg/týždenne sa má užívať s liekom Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan s opatrnosťou, pretože môže inhibovať renálny klírens metotrexátu, čo môže viesť k toxicite kostnej drene.

Tenofovir
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxylfumarátu a NSAIDs môže zvýšiť riziko renálneho zlyhania.

Kyselina valproová
Súbežné podávanie salicylátov a kyseliny valproovej môže viesť k zníženiu väzby kyseliny valproovej na proteíny a inhibícii metabolizmu kyseliny valproovej, čo má za následok zvýšenie sérových hladín celkovej a voľnej kyseliny valproovej.

Vakcína proti ovčím kiahňam
Odporúča sa, aby sa pacientom v dobe šesť týždňov po podaní vakcíny proti ovčím kiahňam nepodávali salicyláty. Po užívaní salicylátov počas infekcie vírusom ovčích kiahní sa vyskytli prípady Reyeovho syndrómu (pozri časť 4.4).

Acetazolamid
Pri súbežnom podávaní salicylátov s acetazolamidom sa vzhľadom na zvýšené riziko metabolickej acidózy vyžaduje opatrnosť.

Nikorandil
U pacientov súbežne užívajúcich nikorandil a liečivá zo skupiny NSAID, vrátane ASA a LAS, je zvýšené riziko závažných komplikácií ako je gastrointestinálna ulcerácia, perforácia a krvácanie (pozri časť 4.4).

Iné interakcie s ASA
Zároveň boli zaznamenané interakcie nasledovných liekov s vyššími (protizápalovými) dávkami ASA: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), fenytoín, betablokátory, diuretiká a perorálne hypoglykemiká.

Alkohol
Alkohol so súbežným užívaním ASA môže zvýšiť riziko poškodenia gastrointestinálneho traktu. Pacienti musia byť poučení o rizikách poškodenia gastrointestinálneho traktu a krvácania počas užívania
klopidogrelu s ASA súbežne s alkoholom, predovšetkým ak je konzumácia alkoholu chronická alebo závažná. (pozri časť 4.4)

Iné interakcie s klopidogrelom a ASA
Viac ako 30 000 pacientov sa zúčastnilo klinických štúdií s klopidogrelom a ASA v udržovacích dávkach nižších alebo rovných 325 mg a súbežne užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

Odhliadnuc od hore uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie lieku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan s niektorými liekmi bežne podávanými pacientom s aterotrombotickým ochorením.

Tak ako pri iných perorálnych inhibítoroch P2Y12, súbežné podávanie opioidných agonistov môže oddialiť a znížiť absorpciu klopidogrelu, pravdepodobne z dôvodu spomaleného vyprázdňovania žalúdka. Klinický význam nie je známy. Je potrebné zvážiť použitie parenterálneho antiagregačného lieku u pacientov
s akútnym koronárnym syndrómom vyžadujúcich súbežné podávanie morfínu alebo iných opioidných
agonistov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu/kyseliny acetylsalicylovej počas gravidity. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan sa nemá podávať počas prvých dvoch trimestrov gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu klopidogrelom/ASA.

Vzhľadom na prítomnosť ASA je Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan kontraindikovaný počas tretieho
trimestra gravidity.

Klopidogrel:
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas gravidity, preto sa
v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas gravidity neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame škodlivé účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

ASA:
Nízke dávky (do 100 mg/deň):
Klinické štúdie ukazujú, že dávky do 100 mg za deň na obmedzené použitie v pôrodníctve, ktoré vyžaduje špeciálne monitorovanie, sa javia ako bezpečné.

Dávka 100 – 500 mg/deň:
Neexistujú dostatočné klinické skúsenosti pre rozsah dávkovania od 100 mg/deň do 500 mg/deň. Preto odporúčania pre dávky 500 mg/deň a vyššie platia aj pre tento rozsah dávkovania.

Dávka 500 mg/deň a vyššia:
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu a/alebo embryonálny/fetálny
vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko abortu a srdcových malformácií
a gastroschíz po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií bolo zvýšené z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou trvania liečby. U zvierat viedlo podávanie inhibítorov prostaglandínov k reprodukčnej toxicite (pozri časť 5.3). Kyselina acetylsalicylová nemá byť podávaná, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné, až do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva). V prípade, že sa kyselina acetylsalicylová podáva žene s plánovanou graviditou alebo do 24. týždňa amenorey (5. mesiac gravidity),
dávka má byť čo najnižšia a liečba čo najkratšia.

Od začiatku 6. mesiaca gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť:
• plod:
- kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzavretím ductus arteriosus a pľúcnou hypertenziou);
- renálnej dysfunkcii, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek s oligohydramniónom;

• matku a plod na konci gravidity:
- možnému predĺženiu doby krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi
nízkych dávkach;
- inhibícii kontrakcií maternice vedúcich k oneskorenému alebo dlhodobému pôrodu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Je známe, že ASA sa vylučuje v limitovanom množstve do ľudského mlieka. Počas liečby liekom Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan sa nemá pokračovať
v dojčení.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o použití klopidogrelu/kyseliny acetylsalicylovej z hľadiska fertility. Štúdie na zvieratách nepreukázali ovplyvnenie fertility klopidogrelom. Nie je známe, či množstvo ASA obsiahnuté v lieku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan ovplyvňuje fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 30 000 pacientov liečených klopidogrelom plus ASA a vyše 9 000 pacientov liečených počas 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v štyroch významnejších štúdiach, štúdia CAPRIE (štúdia porovnávajúca samotný klopidogrel a ASA) a štúdie CURE, CLARITY a COMMIT (štúdie porovnávajúce klopidogrel plus ASA a samotnú ASA) sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň podobná s ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %.
Klinicky závažné krvácanie sa u pacientov pri klopidogrele vyskytlo rovnako ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba
klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu.
U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel a ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri ASA
v kombinácii s placebom v 6,3 %.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel a ASA vs. skupina samotná ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka
a podobná v obidvoch skupinách.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkovom formáte

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klopidogrelu samotného, ASA samotnej alebo klopidogrelu v kombinácii s ASA získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, vrátane závažnej neutropénie	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), zlyhanie kostnej drene*, aplastická anémia, pancytopénia, bicytopénia*, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia, hemolytická anémia u pacientov s nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD)* (pozri časť 4.4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				Kounisov syndróm (vazospastická alergická angína/alergický infarkt myokardu) v súvislosti s reakciou z precitlivenosti na kyselinu acetylsalicylovú* alebo klopidogrel**
Poruchy imunitného systému				Anafylaktický šok*, sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená hypersenzitivita medzi tienopyridínmi (napr. tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)**, inzulínový autoimunitný syndróm, ktorý môže viesť až k závažnej hypoglykémii, hlavne u pacientov s HLA DRA4 podtypom (ktorý sa frekventovanejšie vyskytuje u Japonskej populácie)**, zhoršenie príznakov alergie na potraviny*
Poruchy metabolizmu a výživy				Hypoglykémia*, dna* (pozri časť 4.4)

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom, najmä u starších ľudí), bolesť hlavy, parestézia, závrat		Poruchy chute, ageúzia
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo	Strata sluchu* alebo tinnitus*
Poruchy ciev	Haematóm			Závažná hemorágia, hemorágia z pooperačných rán, vaskulitída (vrátane HenochovejSchönleinovej purpury*), hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, nekardiogénny pľúcny edém pri dlhodobom užívaní a v súvislosti s hypersenzitívnou reakciou na kyselinu acetylsalicylovú*, eozinofilná pneumónia

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulencia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, ochorenia hornej časti gastrointestinálneho traktu (ezofagitída, ezofageálna ulcerácia, perforácia, erozívna gastritída, erozívna duodenitída, gastroduodenálny vred/perforácie*), ochorenia dolnej časti gastrointestinálneho traktu (vredy v tenkom [jejunum a ileum] a hrubom [kolón a rektum] čreve, kolitída a črevné perforácie)*, symptómy ochorenia horného gastrointestinálneho traktu* ako napr. gastralgia (pozri časť 4.4), tieto GI reakcie súvisiace s ASA môžu alebo nemusia byť spojené s hemorágiou a môžu sa objaviť pri akejkoľvek dávke kyseliny acetylsalicylovej a u pacientov s varovnými príznakmi alebo bez nich, či s predchádzajúcimi závažnými príhodami postihujúcimi GI trakt*. Kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitída, akútna pankreatitída v súvislosti s reakciou z precitlivenosti na kyselinu acetylsalicylovú*
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, poškodenie pečene, najmä hepatocelulárne*, hepatitída, zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov*, abnormálne hodnoty pečeňových testov, chronická hepatitída*

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov Johnsonov syndróm, erythema multiforme, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)), angioedém, syndróm liekovej hypersenzitivity, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), erytematózna alebo exfoliatívna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus, fixné erupcie*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Gynekomastia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Zlyhanie obličiek*, akútne poškodenie obličiek (obzvlášť u pacientov s existujúcim poškodením obličiek, srdcovou dekompenzáciou, nefritickým syndrómom alebo súbežnou liečbou diuretikami)*, glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka, opuch*
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

* Údaje pre ASA získané z literatúry s frekvenciou výskytu „neznámou“.
** Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klopidogrel
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

ASA
Mierne predávkovanie sa prejavuje nasledovnými príznakmi: závraty, bolesti hlavy, tinnitus, stavy zmätenosti a gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie a bolesti žalúdka).

Pri závažnej forme predávkovania sa vyskytuje ťažká porucha acidobázickej rovnováhy. Počiatočná
hyperventilácia vedie k respiračnej alkalóze. Tlmivý účinok na dýchacie centrum následne vedie
k respiračnej acidóze. Metabolická acidóza tiež vzniká v dôsledku prítomnosti salicylátov. Vzhľadom
k tomu, že u detí, batoliat a dojčiat sa zvyčajne spozoruje až vyššie štádium predávkovania, obvykle už
dosiahli stav acidózy.

Taktiež môžu nastať nasledujúce prípady: hypertermia a perspirácia, vedúce k dehydratácii, nepokoj, kŕče, halucinácie a hypoglykémia. Depresia nervového systému môže viesť ku kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu a zástave dýchania. Letálna dávka kyseliny acetylsalicylovej je 25-30 g. Plazmatická koncentrácia salicylátov nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) upozorňuje na intoxikáciu.

Predávkovanie kombináciou fixnej dávky ASA/klopidogrel môže byť spojené so zvýšeným krvácaním
a ďalšími krvácavými komplikáciami v dôsledku farmakologického účinku klopidogrelu a ASA.

Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8).

V prípade použitia toxickej dávky je nevyhnutná hospitalizácia. Pri miernej intoxikácii je možné vyvolať zvracanie, ak tento postup zlyhá, je indikovaný výplach žalúdka. Ďalej sa podáva aktívne uhlie (adsorbent) a síran sodný (laxatívum). Alkalizácia moču (250 mmol hydrogénuhličitanu sodného na 3 hodiny) je indikovaná počas monitorovania pH moču. Hemodialýza je prednostná liečba ťažkej intoxikácie. Liečba iných príznakov intoxikácie je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC
kód: B01AC30.

Mechanizmusúčinku
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo
sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Farmakodynamické účinky
Opakované dávky klopidogrelu 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Kyselina acetylsalicylová inhibuje zrážanie doštičiek ireverzibilnou inhibíciou prostaglandínovej cyklooxygenázy, a tak inhibuje syntézu tromboxánu A2, induktora zrážania doštičiek a vazokonstrikcie. Tento účinok trvá počas života krvnej doštičky.

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkej dávky aspirínu na agregáciu doštičiek, keď sa podávajú súbežne. V jednej štúdii, keď sa jednorazová dávka 400 mg ibuprofénu podala buď 8 hodín pred podaním kyseliny acetylsalicylovej na okamžité uvoľnenie (81 mg), alebo do 30 minút po jeho podávaní, došlo k zníženému účinku ASA na tvorbu tromboxanu alebo k agregácii trombocytov. Avšak limitácie týchto údajov a neistoty extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu znamenajú, že žiadne jednoznačné závery nie je možné urobiť pre pravidelné užívanie ibuprofénu, a žiadny klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pre príležitostné použitie ibuprofénu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu plus ASA sa sledovala v troch dvojito-zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 61 900 pacientov: v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa porovnával klopidogrel plus ASA s ASA samotnou, obidva druhy liečby boli podávané v kombinácii s ďalšou štandardnou liečbou.

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu
24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) plus ASA (75-325 mg jedenkrát denne) alebo ASA samotná
(N=6 303), (75-325 mg jedenkrát denne) a iné štandardné liečby. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok.
V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako
90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu plus ASA
a ASA samotnej významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA a 719 (11,4 %) v skupine liečenej ASA. V skupine liečenej klopidogrelom plus ASA sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (RRR) (95 % CI 10 % -
28 %; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %; 29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angioplastiku (PTCA)
s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 %, keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4),
32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI:-26,9; 26,7), 6 % (CI: 33,5; 34,3) a 14 % (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel plus ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval,
zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR =
43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM,
náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA
1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej ASA 1 187 (18,8 %) a v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % -21 %, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne

vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom plus ASA a 363 (5,8 %) v skupine liečenej ASA]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do
12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) plus ASA alebo ASA samotnú (n=1739), (od
150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov,
u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu'
do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov
≥65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom plus ASA a 21,7 % v skupine liečenej
s ASA samotnou dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24, 47 %; p <0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) plus ASA (162 mg/deň) alebo ASA samotnú (162 mg/deň) (n=22 891) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel plus ASA signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti
o 9 % (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Deeskalácia P2Y12 inhibičnýchlátokpriACS(akútnykoronárnysyndróm)
Prechod z účinnejšieho inhibítora receptora P2Y12 na klopidogrel v kombinácii s aspirínom, po akútnej fáze ACS bol vyhodnotený v dvoch randomizovaných štúdiách sponzorovaných skúšajúcimi (investigator- sponsored studies, ISS) - TOPIC a TROPICAL-ACS – s údajmi o klinických výsledkoch.

Klinický prínos sprostredkovaný účinnejšími P2Y12 inhibítormi, tikagrelor a prasugrel, v ich pivotných
štúdiách je spojený s významným poklesom opakujúcich sa ischemických príhod (vrátane akútnej
a subakútnej trombózy stentu (ST), infarktu myokardu (MI) a urgentnej revaskularizácie). Aj keď pozitívny efekt na ischémiu bol konzistentný počas prvého roka, vyšší pokles opakujúcej sa ischémie po ACS bol zaznamenaný počas počiatočných dní od začiatku liečby. Naopak, post hoc analýzy ukázali štatisticky významný nárast rizika krvácania u účinnejších P2Y12 inhibítorov, ktoré sa prevažne vyskytuje počas
udržiavacej fázy, po prvom mesiaci po ACS. TOPIC a TROPICAL- ACS boli navrhnuté tak, aby skúmali
ako zmierniť krvácavé príhody pri zachovaní účinnosti.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Táto randomizovaná otvorená štúdia zahŕňala pacientov s ACS vyžadujúcich PCI. Pacientom, ktorí užívali aspirín a účinnejší P2Y12 blokátor bez vedľajších účinkov, bola po jednom mesiaci zmenená liečba na fixnú dávku aspirínu a klopidogrelu (deeskalovaná duálna antitrombocytárna liečba/deescalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) alebo pokračovali v ich doterajšej liečbe (nezmenená DAPT).

Celkovo bolo analyzovaných 645 zo 646 pacientov so STEMI alebo NSTEMI alebo nestabilnou angínou pektoris (deeskalovaná DAPT (n=322), nezmenená DAPT (n=323)). Po roku bola vykonaná follow up štúdia u 316 pacientov (98,1 %) deeskalovanej DAPT skupiny a 318 pacientov (98,5 %) u nezmenenej DAPT skupiny. Medián vo follow up štúdii pre obe skupiny bol 359 dní. Charakteristiky študovanej kohorty boli podobné u oboch skupín.

Primárny ukazovateľ, zložený z kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice, urgentnej revaskularizácie a BARC
(Bleeding Academic Research Consortium) krvácania ≥2 sa vyskytol po prvom roku po ACS
u 43 pacientov (13,4 %) v deeskalovanej DAPT skupine a u 85 pacientov (26,3 %) v nezmenenej DAPT skupine (p<0,01). Tento štatisticky významný rozdiel bol spôsobený hlavne menším počtom prípadov krvácania, bez rozdielu v ischemických ukazovateľoch (p=0,36), zatiaľ čo BARC ≥2 krvácanie sa vyskytlo menej frekventovane v deeskalovanej DAPT skupine (4,0 %) v porovnaní s 14,9 % v nezmenenej DAPT skupine (p<0,01). Krvácavé príhody, definované ako všetky BARC sa vyskytli u 30 pacientov (9,3 %)
v deeskalovanej DAPT skupine a u 76 pacientov (23,5 %) v nezmenenej DAPT skupine (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for
Acute Coronary Syndromes)
Táto randomizovaná otvorená štúdia zahŕňala 2610 biomarker pozitívnych ACS pacientov po úspešnej PCI. Pacienti boli náhodne rozdelení k podávaniu buď prasugrelu 5 alebo 10 mg/d (Dni 0-14) (n=1306) alebo prasugrel 5 alebo 10 mg/d (Dni 0-7) a následne boli deeskalovaní na klopidogrel 75 mg/d (Dni 8-14) (n=1306), v kombinácii s ASA (<100 mg/day). Na 14. deň bola testovaná funkcia trombocytov (platelet function testing (PFT)). Pacienti užívajúci iba prasugrel pokračovali v užívaní tohto lieku po dobu
11,5 mesiaca.

Deeskalovaní pacienti podstúpili test vysokej doštičkovej reaktivity (high platelet reactivity (HPR)). Ak bol HPR≥46 jednotiek, pacienti boli eskalovaní späť na prasugrel 5 alebo 10 mg/d po dobu 11,5 mesiaca. Ak bol HPR<46 jednotiek, pacienti pokračovali v liečbe klopidogrelom 75 mg/d po dobu 11,5 mesiaca. Teda, usmernené deeskalované rameno obsahovalo pacientov, ktorí užívali buď prasugrel (40 %) alebo klopidogrel (60 %). Všetci pacienti pokračovali s užívaním aspirínu a boli pozorovaní po dobu jedného roku.

Primárny ukazovateľ (kombinovaný výskyt CV smrti, MI, mŕtvice a BARC krvácanie stupňa ≥2 po
12 mesiacoch) preukázal neinferioritu. Deväťdesiatpäť pacientov (7 %) v usmernenej deeskalovanej skupine a 118 pacientov (9 %) v kontrolnej skupine (p neinferiority= 0,0004) mali príhodu. Usmernená deeskalácia nespôsobila nárast kombinovaného rizika ischemických príhod (2,5% v deeskalovanej skupine vs 3,2 % v kontrolnej skupine, p neinferiority=0,0115), ani v prípade kľúčového sekundárneho ukazovateľa BARC krvácania ≥2 ((5 %) u deeskalovanej skupiny vs 6 % v kontrolnej skupine (p=0,23)). Kumulatívny výskyt všetkých príhod s krvácaním (BARC trieda 1 až 5) bola 9 % (114 príhod) v usmernenej deeskalovanej skupine versus 11 % (137 príhod) v kontrolnej skupine (p=0,14).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky schválila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v liečbe koronárnej aterosklerózy (pre informácie o použití u detí, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel:

Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50 %.

Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Aktívny metabolit je tvorený prevažne pomocou CYP2C19, s účasťou niekoľkých ďalších enzýmov CYP, vrátane CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktívny tiolový
metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu
vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej
75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika
Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčný metabolizmus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u kaukazskej rasy (85 %) a ázijskej rasy (99 %). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8.
Pacienti so statusom pomalých metabolizérov budú mať dve alely zodpovedné za nefunkčný metabolizmus, ako je definované vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg ako úvodná

dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi
a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 %
u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa
u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 %
(24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na
58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola podobná ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými
klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28 % u intermediálnych metabolizérov a o 72 % u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi v IPA 5,9 % a 21,4 %, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.
Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov. Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Porucha funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min), inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako
u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť
u všetkých pacientov dobrá.

Porucha funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

Kyselina acetylsalicylová (ASA):
Absorpcia
Po absorpcii sa ASA v lieku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan hydrolyzuje na kyselinu salicylovú, ktorej maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje v priebehu 1 hodiny po podaní, pričom tieto plazmatické hladiny ASA sú v podstate 1,5 – 3 hod od podania dávky nezistiteľné.

Distribúcia
ASA sa v malej miere viaže na plazmatické bielkoviny a jej zdanlivý distribučný objem je malý (10 l). Jej metabolit, kyseliny salicylová, sa silno viaže na plazmatické bielkoviny, ale táto väzba závisí (nelineárne) od koncentrácie. Pri nízkych koncentráciách (<100 mikrogramov/ml) sa približne 90 % kyseliny salicylovej viaže na albumín. Kyselina salicylová je rozsiahle distribuovaná do všetkých tkanív a telových tekutín, vrátane CNS, materského mlieka a tkanív plodu.

Biotransformácia a eliminácia
ASA v lieku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan sa v plazme prudko hydrolyzuje na kyselinu salicylovú s polčasom eliminácie 0,3 až 0,4 hod pri dávkach 75 až 100 mg ASA. Kyselina salicylová sa primárne konjuguje v pečeni na formu kyseliny salicylmočovej, fenolické glukuronidy, acylglukuronid a veľa druhoradých metabolitov. Plazmatický polčas kyseliny salicylovej v lieku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan je približne 2 hodiny. Metabolizmus salicylátu je saturovateľný a celkový telesný klírens klesá so vzrastajúcimi sérovými koncentráciami kvôli obmedzenej schopnosti
pečene tvoriť aj kyselinu salicylmočovú aj fenolické glukuronidy. Po toxických dávkach (10-20 g) môže plazmatický polčas vzrásť až na viac ako 20 hodín. Pri vysokých dávkach ASA eliminácia kyseliny salicylovej má tvar kinetiky nultého rádu (t.j. rýchlosť eliminácie je konštantná vo vzťahu k plazmatickej koncentrácii), so zdanlivým polčasom 6 hodín a viac.
Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami závisí od pH moču. Keď pH moču stúpa nad 6,5; renálny klírens voľného salicylátu sa zvyšuje od <5 % do >80 %. Zistilo sa, že po terapeutických dávkach sa približne 10 % vylučuje močom vo forme kyseliny salicylovej, 75 % vo forme kyseliny salicylmočovej,
10 % ako fenolické glukuronidy a 5 % ako acylglukuronidy kyseliny salicylovej.

Na základe farmakokinetických a metabolických vlastností obidvoch zložiek, klinicky významné
farmakokinetické interakcie sú nepravdepodobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Klopidogrel
Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu bola u potkanov a paviánov hlásená zhoršená žalúdočná
znášanlivosť (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Klopidogrel bol testovaný v rôznych in vitro a in vivo genotoxických štúdiách, ktoré nepreukázali žiadnu genotoxickú aktivitu.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samcov a samíc potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

Kyselina acetylsalicylová
Štúdie s jednorazovou dávkou preukázali, že perorálna toxicita ASA je nízka. Štúdie s opakovanými dávkami preukázali, že hladiny do 200 mg/kg/deň sú veľmi dobre tolerované u potkanov; pravdepodobne kvôli vysokej citlivosti psov na ulcerogénne účinky NSAID sú psy na tieto dávky citlivejšie. V súvislosti
s ASA neboli zistené žiadne genotoxické ani klastogénne problémy. Aj keď s ASA neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie karcinogenicity, preukázalo sa, že ASA neurýchľuje tumor.

Údaje o reprodukčnej toxicite preukázali teratogenicitu ASA u niekoľkých laboratórnych zvierat.

U zvierat viedlo podávanie inhibítorov prostaglandínov k zvýšenej pre- a post-implantačnej strate a embryo-fetálnej letalite. Navyše bol hlásený zvýšený výskyt rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych, u zvierat, ktorým boli podávané inhibítory syntézy prostaglandínov v období organogenézy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety mikrokryštalická celulóza laktóza
sodná soľ kroskarmelózy
hydroxypropylcelulóza
koloidný oxid kremičitý bezvodý
mastenec
ricínový olej hydrogenovaný predželatínovaný škrob kyselina stearová
žltý oxid železitý (E172)

Obal tablety
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan 75 mg/75 mg filmom obalené tablety hypromelóza
triacetín mastenec
polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
glycerol monokaprylokaprát (E422)
laurylsíran sodný

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan 75 mg/100 mg filmom obalené tablety hypromelóza
triacetín mastenec
polyvinylalkohol) (čiastočne hydrolyzovaný)
oxid titaničitý (E171)
červeň Allura AC (E129)
glycerol monokaprylokaprát (E422)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

15 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové blistre s vrstvou vysúšadla obsahujúce 28 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Hliníkové perforované blistre s jednotlivými dávkami s vrstvou vysúšadla obsahujúce 28 alebo 30 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaše s bielym nepriehľadným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s indukčne tesniacou hliníkovou vložkou a vysúšadlom obsahujúce 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 Allee Des Parcs
Saint Priest
Rhone 69 800
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan 75 mg/75 mg filmom obalených tabliet EU/1/19/1395/001 - Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/19/1395/002 - Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/19/1395/003 - Papierová škatuľa s 28 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalenou tabletou v hliníkovom blistri
EU/1/19/1395/004 - Papierová škatuľa s 30 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalenou tabletou v hliníkovom blistri
EU/1/19/1395/005 - Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v HDPE fľaši

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Mylan 75 mg/100 mg filmom obalených tabliet EU/1/19/1395/006 - Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/19/1395/007 - Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v hliníkovom blistri EU/1/19/1395/008 - Papierová škatuľa s 28 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalenou tabletou v hliníkovom blistri

EU/1/19/1395/009 - Papierová škatuľa s 30 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalenou tabletou v hliníkovom blistri
EU/1/19/1395/010 - Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v HDPE fľaši



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.