CIBINQO 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x50 mg (blis.PVDC/Al)

Spôsob podávania

Tento liek sa má užívať perorálne jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla, každý deň v približne
rovnakom čase.

Ak sa u pacientov vyskytne nevoľnosť, môže ju zmierniť užívanie tabliet s jedlom.

Tablety sa majú prehltnúť vcelku, s vodou a nemajú sa rozdeľovať, drviť alebo žuvať, pretože tieto spôsoby neboli v klinických skúšaniach skúmané.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Aktívne závažné systémové infekcie vrátane tuberkulózy (TBC) (pozri časť 4.4).
· Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2).
· Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Závažné infekcie

U pacientov liečených abrocitinibom boli hlásené závažné infekcie. Najčastejšími závažnými
infekciami v klinických skúšaniach boli herpes simplex, herpes zoster a pneumónia (pozri časť 4.8). Liečba sa nesmie začať u pacientov s aktívnou závažnou systémovou infekciou (pozri časť 4.3).
Pred začiatkom liečby abrocitinibom sa musia zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:
· s chronickou alebo opakujúcou sa infekciou
· ktorí boli vystavení TBC
· so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze
· ktorí sa zdržiavali v oblastiach s endemickou TBC alebo endemickými mykózami, alebo cez takéto oblasti cestovali
· so základnými stavmi, ktoré ich môžu predisponovať na infekciu.

Počas liečby abrocitinibom a po nej sa pacienti musia dôkladne sledovať, či sa u nich nevyvíjajú príznaky a prejavy infekcie. Pacientovi, u ktorého sa počas liečby vyvinie nová infekcia, sa musia promptne urobiť kompletné diagnostické testy a musí sa začať s príslušnou antimikrobiálnou liečbou. Pacient sa musí dôkladne sledovať a liečba sa musí dočasne prerušiť, ak pacient neodpovedá na štandardnú liečbu.

Tuberkulóza
U pacientov sa má pred začiatkom liečby urobiť skríning na TBC a u pacientov v oblastiach
s vysokým endemickým výskytom TBC sa má zvážiť každoročný skríning. Abrocitinib sa nesmie podávať pacientom s aktívnou TBC (pozri časť 4.3). U pacientov s novodiagnostikovanou latentnou TBC alebo predchádzajúcou neliečenou latentnou TBC sa pred začiatkom liečby musí začať preventívna liečba latentnej TBC.

Reaktivácia vírusov
V klinických skúšaniach bola hlásená reaktivácia vírusov vrátane reaktivácie herpesových vírusov
(napr. herpes zoster, herpes simplex) (pozri časť 4.8). Miera infekcií herpes zoster bola vyššia
u pacientov vo veku 65 rokov a starších a u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou pri zaradení
do klinických skúšaní (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta vyvinie herpes zoster, musí sa zvážiť dočasné prerušenie liečby, až kým epizóda neodoznie.

Pred začiatkom liečby a počas liečby sa má realizovať skríning na vírusovú hepatitídu v súlade
s klinickými usmerneniami. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s preukázanou aktívnou hepatitídou B alebo hepatitídou C (pozitívny PCR test na hepatitídu C) (pozri časť 5.2). Pacienti, ktorí

boli negatívni na povrchový antigén hepatitídy B, pozitívni na protilátku proti jadrovému antigénu hepatitídy B a pozitívni na protilátku proti povrchovému antigénu hepatitídy B, boli testovaní na DNA vírusu hepatitídy B (HBV). Pacienti, ktorí mali HBV DNA nad dolnou hranicou kvantifikácie (lower limit of quantification - LLQ), boli vylúčení zo skúšania. Pacienti, ktorí boli negatívni na HBV DNA alebo ju mali nižšiu ako LLQ, mohli začať s liečbou a sledovala sa u nich HBV DNA. Ak sa deteguje HBV DNA, je nutná konzultácia so špecialistom na ochorenia pečene.

Očkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odpovedi na očkovanie u pacientov liečených abrocitinibom. Počas
liečby alebo krátko pred ňou sa má vylúčiť používanie živých oslabených očkovacích látok. Pred začiatkom liečby týmto liekom sa odporúča, aby pacienti mali aktuálne všetky imunizácie vrátane profylaktických očkovaní proti herpes zoster v súlade s aktuálnymi odporúčaniami pre očkovanie.

Trombotickéudalosti vrátane pľúcnejembólie

U pacientov liečených abrocitinibom boli hlásené udalosti hlbokej žilovej trombózy (deep venous
thrombosis - DVT) a pľúcnej embólie (PE) (pozri časť 4.8). U pacientov s vysokým rizikom DVT/PE
sa musí abrocitinib používať s opatrnosťou. Rizikové faktory, ktoré sa musia brať do úvahy pri stanovovaní pacientovho rizika DVT/PE, zahŕňajú vyšší vek, obezitu, DVT/PE v anamnéze, protrombotickú poruchu, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej terapie, prípady, keď pacienti podstupujú veľký chirurgický zákrok alebo sú dlhšie imobilizovaní. Ak dôjde ku klinickým prejavom DVT/PE, liečba sa musí ukončiť, pacientov je potrebné ihneď vyšetriť a musí nasledovať vhodná liečba.

Malignita (vrátanenemelanómovejrakovinykože)

V klinických skúšaniach s abrocitinibom sa pozorovali malignity vrátane nemelanómovej rakoviny
kože (NMSC). Klinické údaje nie sú dostatočné na vyhodnotenie potenciálneho vzťahu medzi expozíciou abrocitinibu a vývojom malignít. Prebiehajú dlhodobé hodnotenia bezpečnosti.

Pred začiatkom liečby abrocitinibom sa majú zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov so známou malignitou inou ako úspešne liečenou NMSC alebo rakovinou krčka maternice in situ alebo
pri zvažovaní pokračovania liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita. U pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože sa odporúča pravidelné kožné vyšetrenie.

Hematologické abnormality

Potvrdené ALC < 0,5 × 103/mm3 a počet krvných doštičiek < 50 × 103/mm3 sa pozorovali u menej ako
0,5 % pacientov v klinických skúšaniach (pozri časť 4.8). Liečba abrocitinibom sa nesmie začať u pacientov, ktorí majú počet krvných doštičiek < 150 × 103/mm3, ALC < 0,5 × 103/mm3, ANC
< 1,2 × 103/mm3 alebo ktorí majú hodnotu hemoglobínu < 10 g/dl (pozri časť 4.2). Kompletný krvný
obraz sa má sledovať 4 týždne po začiatku liečby a potom v súlade s bežným manažmentom pacienta
(pozri tabuľku 1).

Lipidy

U pacientov liečených abrocitinibom boli v porovnaní s placebom hlásené od dávky závislé zvýšenia
krvných lipidových parametrov (pozri časť 4.8). Lipidové parametre sa majú vyhodnocovať približne
4 týždne po začiatku liečby a následne podľa pacientovho rizika kardiovaskulárneho ochorenia (pozri tabuľku 1). Vplyv zvýšení týchto lipidových parametrov na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu
nebol stanovený. Z dôvodu známych kardiovaskulárnych rizík asociovaných s hyperlipidémiou sa
majú pacienti s abnormálnymi lipidovými parametrami ďalej sledovať a manažovať v súlade
s klinickými usmerneniami. U pacientov s vysokou záťažou kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi sa musia zvážiť riziká a prínosy abrocitinibu v porovnaní s inými dostupnými terapiami atopickej
dermatitídy. Ak sa zvolí liečba abrocitinibom, musia sa implementovať intervencie na manažment
lipidových koncentrácií v súlade s klinickými odporúčaniami.

Staršíľudia

Bezpečnostný profil pozorovaný u starších pacientov bol podobný ako bezpečnostný profil u dospelej
populácie s nasledujúcimi výnimkami: vyšší podiel pacientov vo veku 65 rokov a starších ukončil klinické skúšania a títo pacienti mali vyššiu pravdepodobnosť závažných nežiaducich reakcií
v porovnaní s mladšími pacientmi; pacienti vo veku 65 rokov a starší mali vyššiu pravdepodobnosť vývoja nízkeho počtu krvných doštičiek a nízkych hodnôt ALC; miera incidencie herpes zoster bola vyššia u pacientov vo veku 65 rokov a starších ako u mladších pacientov (pozri časť 4.8). Údaje
o pacientoch vo veku viac ako 75 rokov sú obmedzené.

Imunosupresívne stavyalebolieky

Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s imunodeficientnými poruchami a pacienti
s prvostupňovým príbuzným s dedičnou imunodeficienciou a o týchto pacientoch nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Kombinácia s biologickými imunomodulátormi, silnými imunosupresívami, ako sú cyklosporín a iné inhibítory Janusových kináz (JAK), sa neštudovala. Ich súčasné používanie s abrocitinibom sa neodporúča, pretože nie je možné vylúčiť riziko aditívnej imunosupresie.

Pomocné látky

Monohydrát laktózy
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciál inýchliekovovplyvniťfarmakokinetikuabrocitinibu

Abrocitinib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom enzýmov CYP2C19 a CYP2C9
a v menšom rozsahu prostredníctvom enzýmov CYP3A4 a CYP2B6 a jeho aktívne metabolity sa vylučujú obličkami a sú substrátmi transportéra organických aniónov 3 (OAT3). Preto môžu byť
expozície abrocitinibu a/alebo jeho aktívnych metabolitov ovplyvnené liekmi, ktoré inhibujú alebo
indukujú tieto enzýmy a transportér. Príslušné úpravy dávkovania sú uvedené v časti 4.2.

Súbežné podávaniesinhibítormiCYP2C19/CYP2C9

Keď sa 100 mg abrocitinibu podávalo súbežne s fluvoxamínom (silný inhibítor CYP2C19 a stredne
silný inhibítor CYP3A) alebo flukonazolom (silný inhibítor CYP2C19, stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A), rozsah expozície abrocitinibových aktívnych metabolitov (pozri časť 5.2) sa zvýšil o 91 %, respektíve o 155 % v porovnaní s podávaním samostatne (pozri časť 4.2).

Súbežnépodávanie sinduktormiCYP2C19/CYP2C9

Podávanie 200 mg abrocitinibu po viacerých dávkach rifampicínu, silného induktora enzýmov CYP,
viedlo k redukcii expozícií abrocitinibových aktívnych metabolitov o približne 56 % (pozri časť 4.2).

Súbežné podávaniesinhibítormiOAT3

Keď sa abrocitinib 200 mg podával súbežne s probenecidom, inhibítorom OAT3, expozície
abrocitinibových aktívnych metabolitov sa zvýšili o približne 66 %. Toto zvýšenie nie je klinicky signifikantné a nie je potrebná úprava dávkovania.

Súbežné podávaniesliekmizvyšujúcimižalúdočnépH

Vplyv zvýšeného žalúdočného pH prostredníctvom antacíd, antagonistov H2-receptora (famotidín)
alebo inhibítorov protónovej pumpy (omeprazol) na farmakokinetiku abrocitinibu sa neštudoval
a môže redukovať absorpciu abrocitinibu kvôli nízkej rozpustnosti abrocitinibu pri pH vyššom ako 4.

Potenciál abrocitinibuovplyvniťfarmakokinetikuinýchliekov

Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné účinky abrocitinibu v interakčných štúdiách
s perorálnymi antikoncepčnými látkami (napr. etinylestradiol/levonorgestrel).

In vitro je abrocitinib inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Súbežné podávanie dabigatránetexilátu
(substrátu P-gp) s jednou dávkou abrocitinibu 200 mg zvyšovalo AUCinf a Cmax dabigatránu o približne
53 %, respektíve 40 % v porovnaní so samostatným podávaním. Pri súbežnom používaní abrocitinibu
s dabigatránom sa musí postupovať s opatrnosťou. Nevyhodnocoval sa vplyv abrocitinibu
na farmakokinetiku iných substrátov P-gp. Je potrebné postupovať opatrne, pretože sa môžu zvýšiť hladiny substrátov P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako napríklad digoxín.

In vitro je abrocitinib induktorom enzýmov CYP2B6 a CYP1A2 a induktorom a inhibítorom enzýmov
CYP2C19. Farmakokinetické interakčné štúdie sa neuskutočňovali so substrátmi CYP2B6, CYP1A2 a CYP2C19. Expozície liekom metabolizovaným prostredníctvom CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz) a CYP1A2 (napr. alosetrón, duloxetín, ramelteón, tizanidín) môžu byť znížené a expozície liekom metabolizovaným prostredníctvom CYP2C19 (napr. S-mefenytoín) môžu byť najprv zvýšené a potom znížené, keď sa používajú súbežne s abrocitinibom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby a 1 mesiac
po poslednej dávke Cibinqa. U žien vo fertilnom veku sa má podporovať plánovanie a prevencia gravidity.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití abrocitinibu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Ukázalo sa, že abrocitinib spôsobuje embryofetálnu letalitu u gravidných potkanov a králikov, skeletálne odchýlky u plodov gravidných potkanov a králikov a má vplyv na pôrod a peri/postnatálny vývin u potkanov (pozri časť 5.3). Cibinqo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti abrocitinibu v materskom mlieku u ľudí, účinkoch na
dojčené dieťa alebo účinkoch na produkciu mlieka. Abrocitinib sa vylučoval do mlieka laktujúcich potkanov. Nedá sa vylúčiť riziko pre novorodencov/dojčatá a Cibinqo je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Na základe zistení u potkanov môže perorálne podávanie Cibinqa viesť k dočasne redukovanej fertilite
u samíc s reprodukčným potenciálom. Účinky na fertilitu samíc potkana boli reverzibilné 1 mesiac po ukončení perorálneho podávania abrocitinibu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cibinqo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu


Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú nevoľnosť (15,1 %), bolesť hlavy (7,9 %), akné
(4,8 %), herpes simplex (4,2 %), zvýšená kreatínfosfokináza v krvi (3,8 %), vracanie (3,5 %), závraty
(3,4 %) a bolesť v hornej časti brucha (2,2 %). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami sú infekcie (0,3 %) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Celkovo sa 3 128 pacientov s atopickou dermatitídou liečilo abrocitinibom v klinických skúšaniach, čo
predstavuje 2 089 pacientorokov expozície. Expozícia 994 pacientov trvala najmenej 48 týždňov. Päť placebom kontrolovaných klinických skúšaní bolo integrovaných (703 pacientov s dávkovaním
100 mg jedenkrát denne, 684 pacientov s dávkovaním 200 mg jedenkrát denne a 438 pacientov na placebe) na hodnotenie bezpečnosti abrocitinibu v porovnaní s placebom počas až 16 týždňov.

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach s atopickou dermatitídou zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, pričom sa používajú nasledujúce kategórie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V každej skupine podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		herpes simplexa herpes zosterb	pneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému			trombocytopénia lymfopénia
Poruchy metabolizmu a výživy			hyperlipidémiac
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy závraty
Poruchy ciev			trombotické udalosti vrátane pľúcnej embólied
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie bolesť hornej časti brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva		akné
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšená kreatínfosfokináza ˃ 5 × ULNe

a. Herpes simplex zahŕňa orálny herpes, oftalmický herpes simplex, genitálny herpes a herpetickú dermatitídu. b. Herpes zoster zahŕňa oftalmický herpes zoster.
c. Hyperlipidémia zahŕňa dyslipidémiu a hypercholesterolémiu. d. Trombotické udalosti zahŕňajú hlbokú žilovú trombózu.
e. Zahŕňa zmeny detegované počas laboratórneho sledovania (pozri nižšie uvedený text).

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Infekcie
V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov boli infekcie hlásené
u 27,4 % pacientov liečených placebom a u 34,9 % pacientov liečených abrocitinibom 100 mg
a u 34,8 % pacientov liečených abrocitinibom 200 mg. Najčastejšie infekcie boli mierne alebo stredne ťažké. Percentá pacientov s hlásenými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s infekciou v skupinách
200 mg a 100 mg boli v porovnaní s placebom nasledovné: herpes simplex (4,2 % a 2,8 % verzus
1,4 %), herpes zoster (1,2 % a 0,6 % verzus 0 %), pneumónia (0,1 % a 0,1 % verzus 0 %). Herpes simplex bol častejší u pacientov, ktorí mali v anamnéze herpes simplex alebo herpetický ekzém.
Väčšina udalostí herpes zoster bola s postihnutím jedného dermatómu a bola nezávažná. Všetky
oportúnne infekcie boli prípady multidermatómového kožného herpes zoster (0,6 %), z ktorých väčšina bola nezávažná. Miera incidencie herpesu zoster u pacientov vo veku 65 rokov a starších (7,40 na 100 pacientorokov) bola vyššia ako miera incidencie u pacientov vo veku od 18 do 65 rokov (3,44 na 100 pacientorokov) a u pacientov vo veku menej ako 18 rokov (2,12 na 100 pacientorokov). Miera incidencie herpesu zoster u pacientov, ktorí mali pri zaradení do klinického skúšania ťažkú
atopickú dermatitídu (4,93 na 100 pacientorokov), bola vyššia ako u pacientov, ktorí mali pri zaradení do klinického skúšania stredne ťažkú atopickú dermatitídu (2,49 na 100 pacientorokov) (pozri
časť 4.4).

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bola miera závažných infekcií 1,81 na 100 pacientorokov u pacientov liečených placebom, 3,32 na 100 pacientorokov
u pacientov liečených dávkou 100 mg a 1,12 na 100 pacientorokov u pacientov liečených dávkou
200 mg. V skupine všetkých pacientov liečených abrocitinibom vrátane dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania boli miery závažných infekcií 2,18 na 100 pacientorokov pri liečbe dávkou
100 mg a 2,11 na 100 pacientorokov pri liečbe dávkou 200 mg. Najčastejšie hlásenými závažnými
infekciami boli herpes simplex, herpes zoster a pneumónia (pozri časť 4.4).

Trombotické udalosti vrátane pľúcnej embólie
V skupine všetkých pacientov liečených abrocitinibom vrátane dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania boli miery výskytu PE 0,23 na 100 pacientorokov pre 200 mg a 0 na 100 pacientorokov
pre 100 mg. Miera výskytu DVT bola 0,23 na 100 pacientorokov v 200 mg skupine a 0 na 100 pacientorokov v 100 mg skupine (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia
V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bola liečba spojená so znížením počtu krvných doštičiek súvisiacim s dávkou. Maximálne účinky na krvné doštičky sa pozorovali
do 4 týždňov a potom sa počet krvných doštičiek upravil na východiskovú hodnotu napriek
pokračujúcej liečbe. Potvrdené počty krvných doštičiek < 50 × 103/mm3 boli hlásené
u 0,1 % pacientov vystavených dávke 200 mg a u 0 pacientov liečených dávkou 100 mg alebo placebom. V skupine všetkých pacientov vystavených abrocitinibu vrátane pacientov zaradených
do dlhodobého pokračujúceho klinického skúšania boli potvrdené počty krvných doštičiek
< 50 × 103/mm3 s výskytom v 4. týždni hlásené u 0,1 % pacientov liečených dávkou 200 mg.
U vyššieho podielu pacientov vo veku 65 rokov a starších sa dosiahla najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek < 75 × 103/mm3 (pozri časť 4.4).

Lymfopénia
V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bol potvrdený ALC
< 0,5 × 103/mm3 u 0,3 % pacientov liečených dávkou 200 mg a u 0 % pacientov liečených dávkou
100 mg alebo placebom. V oboch prípadoch k tomu došlo v prvých 4 týždňoch expozície. V skupine všetkých pacientov vystavených abrocitinibu vrátane dlhodobého pokračujúceho klinického skúšania boli potvrdené ALC < 0,5 × 103/mm3 hlásené u 0,3 % pacientov liečených dávkou 200 mg

a u 0,1 % pacientov liečených dávkou 100 mg, pričom väčšina z nich bola vo veku 65 rokov a starší
(pozri časť 4.4).

Zvýšenia lipidov
V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov došlo k od dávky závislému zvýšeniu cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-c), celkového cholesterolu
a cholesterolu viazaného na lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL-c) oproti placebu po 4 týždňoch,
ktoré pretrvávalo až do konečnej návštevy v liečebnom období. Nedošlo k žiadnej významnej zmene v pomere LDL/HDL u pacientov liečených abrocitinibom oproti pacientom liečeným placebom.
Udalosti súvisiace s hyperlipidémiou sa vyskytli u 0,4 % pacientov vystavených abrocitinibu 100 mg,
0,6 % pacientov vystavených dávke 200 mg a 0 % pacientov vystavených placebu (pozri časť 4.4).

Zvýšenia kreatínfosfokinázy (CPK)
V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov došlo k signifikantným zvýšeniam hodnôt CPK (> 5 × ULN), ktoré sa vyskytli u 1,8 % pacientov liečených placebom, 1,8 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 100 mg a 3,8 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 200 mg. Väčšina zvýšení bola prechodná a žiadne zvýšenie neviedlo k ukončeniu liečby.

Nauzea
V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bola nevoľnosť hlásená u 1,8
% pacientov liečených placebom a u 6,3 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 100 mg a u 15,1 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 200 mg. K ukončeniu liečby v dôsledku nevoľnosti došlo u 0,4 % pacientov liečených abrocitinibom. U pacientov s nevoľnosťou sa nevoľnosť objavila u 63,5 % pacientov v prvom týždni liečby. Medián trvania nevoľnosti bol 15 dní. Väčšina prípadov bola mierna až stredne ťažká.

Pediatrickápopulácia

Celkovo 635 dospievajúcich (vo veku 12 až menej ako 18 rokov) bolo v klinických skúšaniach
u pacientov s atopickou dermatitídou liečených s abrocitinibom, čo predstavovalo expozíciu 425,9
pacientorokov. Bezpečnostný profil pozorovaný u dospievajúcich v klinických skúšaniach u pacientov s atopickou dermatitídou bol podobný ako bezpečnostný profil v dospelej populácii.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Cibinqo sa podával v klinických skúšaniach až do jednotlivej perorálnej dávky 800 mg a 400 mg jedenkrát denne počas 28 dní. Nežiaduce reakcie boli porovnateľné s nežiaducimi reakciami pri
nižších dávkach a neidentifikovali sa žiadne špecifické toxicity. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa pacient sledoval, či sa nevyskytnú prejavy a príznaky nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Liečba má byť symptomatická a podporná. Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie
týmto liekom.

Farmakokinetické údaje až do a vrátane jednotlivej perorálnej dávky 800 mg u zdravých dospelých dobrovoľníkov indikujú, že sa očakáva, že viac ako 90 % podanej dávky sa eliminuje do 48 hodín.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné dermatologiká; liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov; ATC kód: D11AH08

Mechanizmus účinku

Abrocitinib je inhibítor Janusovej kinázy (JAK)1. JAK-y sú intracelulárne enzýmy, ktoré prenášajú
signály vznikajúce interakciami cytokínov alebo rastových faktorov s receptormi na bunkovej membráne, aby sa ovplyvnili bunkové procesy hematopoetických a imunitných bunkových funkcií.
JAK-y fosforylujú a aktivujú signálne transduktory a aktivátory transkripcie (STAT), ktoré modulujú
vnútrobunkovú aktivitu vrátane génovej expresie. Inhibícia JAK1 moduluje signálne dráhy tým, že zabraňuje fosforylácii a aktivácii STAT.

V biochemických testoch bol abrocitinib selektívny pre JAK1 vo vzťahu k ostatným trom JAK izoformám, JAK2 (28-násobne), JAK3 (> 340-násobne) a tyrozín kináze 2 (TYK2, 43-násobne). V bunkových podmienkach preferenčne inhibuje cytokínmi indukovanú fosforyláciu STAT prostredníctvom signálnych párov obsahujúcich JAK1 a veľmi nevyužíva signalizáciu
prostredníctvom párov JAK2/JAK2 alebo JAK2/TYK2. Relevancia selektívnej enzymatickej inhibície špecifických enzýmov JAK pre klinický účinok nie je aktuálne známa.

Farmakodynamické účinky

Klinické biomarkery
Liečba abrocitinibom sa spájala s od dávky závislou redukciou sérových biomarkerov zápalu
pri atopickej dermatitíde [interleukín-31 (IL-31), interleukín-22 (IL-22), počet eozinofilov a týmusom a aktiváciou regulovaný chemokín (TARC)], JAK1 signalizáciou [počet prirodzených zabíjačských
(NK) buniek a interferónom gama indukovaný proteín 10 (IP-10)] alebo oboma [vysoko senzitívny C- reaktívny proteín (hsCRP)]. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby.

Do 2 týždňov po začiatku liečby abrocitinibom sa zvýšil priemerný absolútny počet lymfocytov a do 9. mesiaca liečby sa vrátil na východiskovú hodnotu. Väčšina pacientov si udržiavala ALC v rámci referenčného rozsahu. Liečba abrocitinibom sa spájala so zvýšením počtu B lymfocytov
súvisiacim s dávkou a so znížením počtu NK buniek závislým od dávky. Klinický význam týchto zmien v počtoch B lymfocytov a NK buniek nie je známy.

Elektrofyziológia srdca
Účinok abrocitinibu na QTc interval sa skúmal u pacientov, ktorí dostali jednu supraterapeutickú dávku abrocitinibu 600 mg v placebom kontrolovanom a pozitívne kontrolovanom klinickom skúšaní zameranom na QT. Pozoroval sa od koncentrácie závislý účinok abrocitinibu na predlžovanie QTc intervalu, pričom priemer (90 % interval spoľahlivosti) predĺženia QTc intervalu bol
6,0 (4,52; 7,49) ms., z čoho vyplýva, že abrocitinib nemá klinicky relevantný účinok na QTc interval v testovanej dávke.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v monoterapii a v kombinácii so základnou lokálnou liečbou
indikovanou lekárom počas 12 až 16 týždňov sa hodnotili u 1 616 pacientov v 3 pivotných randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy (MONO-1, MONO-2 a COMPARE). Okrem toho sa účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu
v monoterapii počas 52 týždňov (s možnosťou záchrannej liečby pacientov, u ktorých došlo
k vzplanutiu) hodnotili u 1 233 pacientov v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní 3. fázy (REGIMEN). Pacienti v týchto 4 klinických skúšaniach boli
vo veku 12 a viac rokov a mali stredne ťažkú až ťažkú atopickú dermatitídu definovanú na základe
skóre celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment - IGA) ≥ 3, skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index - EASI) ≥ 16, postihnutej BSA ≥ 10 %
a skóre na stupnici numerického hodnotenia maximálneho pruritu (Peak Pruritus Numerical Rating
Scale - PP-NRS) ≥ 4 pri zaradení do klinického skúšania pred randomizáciou. Pacienti, ktorí predtým nemali adekvátnu odpoveď alebo u ktorých sa neodporúčali lokálne liečby z medicínskych dôvodov alebo ktorí boli liečení systémovými terapiami, neboli vhodní na zaradenie. Všetci pacienti, ktorí

ukončili základné skúšania, boli vhodní na zaradenie do dlhodobého pokračujúceho klinického skúšania EXTEND.

Východiskové charakteristiky
V placebom kontrolovaných skúšaniach (MONO-1, MONO-2, COMPARE) a v nezaslepenom klinickom skúšaní s indukčnou liečbou, ktorá pokračovala randomizovanou fázou s udržiavacou
liečbou (REGIMEN) vo všetkých liečebných skupinách bolo 41,4 % až 51,1 % žien, 59,3 % až 77,8 %
bolo kaukazskej rasy, 15,0 % až 33,0 % bolo aziatov a 4,1 % až 8,3 % bolo černochov a priemerný vek bol 32,1 až 37,7 roka. Do týchto skúšaní bolo zaradených celkovo 134 pacientov vo veku
65 rokov a starších. V týchto skúšaniach 32,2 % až 40,8 % malo východiskové IGA 4 (ťažká atopická
dermatitída) a u 41,4 % až 59,5 % pacientov bola predtým atopická dermatitída liečená systémovými terapiami. Východiskové priemerné EASI skóre bolo v rozsahu od 28,5 do 30,9, východiskové PP- NRS bolo v rozsahu od 7,0 do 7,3 a východisková hodnota dermatologického indexu kvality života (DLQI) bola v rozsahu od 14,4 do 16,0.

Klinická odpoveď

Klinickéskúšaniavmonoterapiivtrvaní12-týždňov(MONO-1,MONO-2)askombinovanouliečbouvtrvaní16týždňov(COMPARE)
Signifikantne väčší podiel pacientov dosiahol oba primárne koncové ukazovatele IGA 0 alebo 1
a/alebo EASI-75 s dávkou 100 mg alebo 200 mg abrocitinibu jedenkrát denne v porovnaní s placebom po 12 týždňoch alebo 16 týždňoch (pozri tabuľku 3 a tabuľku 4).

Signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol zlepšenie PP-NRS najmenej o 4 body s dávkou 100 mg alebo 200 mg abrocitinibu jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Toto zlepšenie sa pozorovalo už po 2 týždňoch a pretrvávalo až do 12. týždňa (obrázok 1).

V klinickom skúšaní COMPARE sa preukázala superiorita abrocitinibu 200 mg v porovnaní
s dupilumabom po 2 týždňoch pre podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie PP-NRS najmenej
o 4 body so signifikantne lepšími odpoveďami na svrbenie pozorovanými už po 4 dňoch od prvej dávky.

Účinky liečby v podskupinách (napr. podľa hmotnosti, veku, pohlavia, rasy a predchádzajúcej systémovej liečby imunosupresívami) v MONO-1, MONO-2 a COMPARE boli porovnateľné s výsledkami v celkovej populácii skúšania.

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti abrocitinibu v monoterapii po 12 týždňoch

	MONO-1d			MONO-2d
	12 týždňov			12 týždňov
	Abrocitinib v monoterapii		PBO N = 77	Abrocitinib v monoterapii		PBO N = 78
	200 mg QD N = 154	100 mg QD N = 156		200 mg QD N = 155	100 mg QD N = 158
	% pacientov s odpoveďou (95 % IS)
IGA 0 alebo 1a	43,8e (35,9; 51,7)	23,7e (17,0; 30,4)	7,9 (1,8; 14,0)	38,1e (30,4; 45,7)	28,4e (21,3; 35,5)	9,1 (2,7; 15,5)
EASI-75b	62,7e (55,1; 70,4)	39,7e (32,1; 47,4)	11,8 (4,6; 19,1)	61,0e (53,3; 68,7)	44,5e (36,7; 52,3)	10,4 (3,6; 17,2)
PP-NRS4c	57,2e (48,8; 65,6)	37,7e (29,2; 46,3)	15,3 (6,6; 24,0)	55,3e (47,2; 63,5)	45,2e (37,1; 53,3)	11,5 (4,1; 19,0)

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; EASI = index plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnotenie skúšajúcim; N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne.
a.  Pacienti s IGA odpoveďou boli pacienti so skóre IGA čistá (0) alebo takmer čistá (1) (na 5-bodovej stupnici)
a redukciou oproti východiskovej hodnote o³ 2 body.
b. Pacienti s EASI-75 odpoveďou boli pacienti s ≥ 75 % zlepšením EASI oproti východiskovej hodnote.
c.  Pacienti s PP-NRS4 odpoveďou boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovej hodnote. d. Abrocitinib používaný v monoterapii.
e.  Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu verzus placebo.

Tabuľka 4 Výsledky účinnosti abrocitinibu v kombinácii s lokálnou liečbou po
12 týždňoch a 16 týždňoch

	COMPARE d
	12 . týždeň				16 . týždeň
	Abrocitinib + lokálne liečby		PBO + lokálne liečby N = 131	DUP + lokálne liečby N = 243	Abrocitinib + lokálne liečby		PBO + lokálne liečby N = 131	DUP + lokálne liečby N = 243
	20 0 mg QD N = 226	10 0 mg QD N = 238			20 0 mg QD N = 226	10 0 mg QD N = 238
	% respondérov (95 % IS)
IGA 0 alebo 1a	48,4e (41,8; 55,0)	36,6e (30,4; 42,8)	14,0 (8,0; 19,9)	36,5 (30,4; 42,6)	47,5e (40,9; 54,1)	34,8e (28,6; 40,9)	12,9 (7,0; 18,8)	38,8 (32,5; 45,1)
EASI-75b	70,3e (64,3; 76,4)	58,7e (52,4; 65,0)	27,1 (19,5; 34,8)	58,1 (51,9; 64,3)	71,0e (65,1; 77,0)	60,3e (53,9; 66,6)	30,6 (22,5; 38,8)	65,5 (59,4; 71,6)
PP-NRS4c	63,1 (56,7; 69,6)	47,5 (40,9; 54,1)	28,9 (20,8; 37,0)	54,5 (47,9; 61,0)	62,8 (55,6; 70,0)	47,0 (39,5; 54,6)	28,7 (19,6; 37,9)	57,1 (50,1; 64,2)

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; DUP = dupilumab; EASI = index plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnotenie skúšajúcim; N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne.
a.  Pacienti s odpoveďou IGA boli pacienti so skóre IGA čistá (0) alebo takmer čistá (1) (na 5-bodovej stupnici)
a redukciou oproti východiskovej hodnote o³ 2 body.
b. Pacienti s EASI-75 odpoveďou boli pacienti s ≥ 75 % zlepšením EASI oproti východiskovému stavu.
c.  Pacienti s PP-NRS4 odpoveďou boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovému stavu. d. Abrocitinib používaný v kombinácii s lokálnou liečbou.
e.  Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu verzus placebo.

Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, ktorí dosiahli PP-NRS4 v priebehu určitého času
v štúdiách MONO-1, MONO-2 a COMPARE.

Obrázok 1. Podiel pacientov, ktorí dosiahli PP-NRS4 v časovom priebehu v MONO-1, MONO-2 a COMPARE


Skratky: PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne; Q2W = každé 2 týždne. PP-NRS4 responderi boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovému stavu.
a.  Abrocitinib používaný v monoterapii.
b.  Abrocitinib používaný v kombinácii s lokálnou liečbou.
*  Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu vs. placebo.
**  Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu vs. dupilumab.

Výsledky súvisiace so zdravotným stavom
V oboch klinických skúšaniach s abrocitinibom v monoterapii (MONO-1 a MONO-2) a v klinickom skúšaní s kombinovanou liečbou (COMPARE) abrocitinib signifikantne zlepšoval pacientom hlásené výsledky vrátane svrbenia, spánku (SCORAD Sleep VAS), príznakov AD (POEM), kvality života

(DLQI) a príznakov úzkosti a depresie (HADS), ktoré neboli korigované pre multiplicitu, po 12 týždňoch v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 5).

Monoterapia Kombinovaná liečba MONO-1 MONO-2 COMPARE 200 mg QD 100 mg QD PBO 200 mg QD 100 mg QD PBO 200 mg QD + lokálne liečby 100 mg QD + lokálne liečby PBO + lokálne liečby N 154 156 77 155 158 78 226 238 131 SCORAD spánok VAS, zmena oproti východiskovému stavu (95 % IS) -3,7* (-4,2; -3,3) -2,9* (-3,4; -2,5) -1,6 (-2,2; - 1,0) -3,8* (-4,2; -3,4) -3,0* (-3,4; - 2,6) -2,1 (-2,7; - 1,5) -4,6* (-4,9; -4,3) -3,7* (-4,0; -3,4) -2,4 (-2,8; -2,0) DLQI zlepšenie o ≥ 4 body, % pacientov s odpoveďou 72,6 %* 67,2 %* 43,6 % 78,1 %* 73,3 %* 32,3 % 86,4 %* 74,7 %* 56,5 % POEM, zmena oproti východiskovému stavu (95 % IS) -10,6* (-11,8; -9,4) -6,8* (-8,0; -5,6) -3,7 (-5,5; - 1,9) -11,0* (-12,1; -9,8) -8,7* (-9,9; - 7,5) -3,6 (-5,3; - 1,9) -12,6* (-13,6; - 11,7) -9,6* (-10,5; - 8,6) -5,1 (-6,3; -3,9) HADS úzkosť, zmena oproti východiskovému stavu (95 % IS) -2,1* (-2,5; -1,6) -1,6 (-2,0; -1,1) -1,0 (-1,7; - 0,4) -1,7* (-2,2; -1,2) -1,6* (-2,1; - 1,1) -0,6 (-1,3; 0,2) -1,6* (-2,0; -1,2) -1,2* (-1,5; -0,8) ' -0,4 (-0,9; 0,1) HADS depresia, zmena oproti východiskovému stavu (95 % IS) -1,8* (-2,2; -1,4) -1,4* (-1,8; -0,9) -0,2 (-0,8; 0,4) -1,4* (-1,8; -1,0) -1,0* (-1,5; - 0,6) 0,3 (-0,3; 0,9) -1,6* (-1,9; -1,2) -1,3* (-1,6; -0,9) -0,3 (-0,7; 0,2)

Tabuľka 5 Pacientmi hlásené výsledky pri liečbe abrocitinibom v monoterapii a v kombinácii s lokálnou terapiou po 12 týždňoch

































IS = interval spoľahlivosti; DLQI = dermatologický index kvality života (Dermatology Life Quality Index); HADS =
nemocničná stupnica úzkosti a depresie (Hospital Anxiety and Depression Scale); N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; POEM = dotazník subjektívneho hodnotenia ekzému pacientom (Patient-Oriented Eczema Measure);
QD =jedenkrát denne; SCORAD = skórovací systém pre hodnotenie AD; VAS = vizuálna analógová stupnica (visual analog scale).
*Štatisticky signifikantné bez úpravy pre multiplicitu

Nezaslepené klinické skúšanie s indukčnou liečbou a následnou randomizáciou, s vyraďovaním z liečby po randomzácii (REGIMEN)
Celkovo 1 233 pacientov bolo nezaslepene liečených abrocitinibom 200 mg jedenkrát denne
v 12-týždňovom úvodnom období. Z týchto pacientov 798 (64,7 %) spĺňalo kritéria odpovede
na liečbu (definované ako dosiahnutie IGA [0 alebo 1] odpovede a EASI-75) a boli randomizovaní na liečbu placebom (267 pacientov), abrocitinibom 100 mg jedenkrát denne (265 pacientov) alebo abrocitinibom 200 mg jedenkrát denne (266 pacientov).

Kontinuálna liečba (200 mg kontinuálne) a indukčná a udržiavacia liečba (200 mg počas 12 týždňov
a následne 100 mg) zabránili vzplanutiu s 81,1 % a 57,4 % pravdepodobnosťou v porovnaní s 19,1 % pravdepodobnosťou u pacientov, ktorí liečbu ukončili (randomizovaní na placebo) po 12 týždňoch indukčnej liečby. Tristo päťdesiatjeden (351) pacientov zahŕňajúcich 16,2 % s abrocitinibom 200 mg,
39,2 % s abrocitinibom 100 mg a 76,4 % s placebom, bolo liečených záchrannou liečbou 200 mg abrocitinibu v kombinácii s lokálnou liečbou.

Obrázok 2. Čas do protokolom definovaného vzplanutia























Abrocitinib v monoterapii.
Protokolom definované vzplanutie = redukcia EASI odpovede o najmenej 50 % po 12 týždňoch a IGA skóre 2 alebo vyššie.
Pre multiplicitu kontrolované p < 0,0001 pre 200 mg verzus placebo; 100 mg verzus placebo; 200 mg verzus 100 mg.

Dlhodobá účinnosť
Pacienti, ktorí ukončili celé liečebné obdobie v kvalifikujúcom primárnom klinickom skúšaní (napr. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), mohli byť zaradení do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania EXTEND. V klinickom skúšaní EXTEND boli pacienti liečení abrocitinibom
so základnou lokálnou terapiou indikovanou lekárom na atopickú dermatitídu alebo bez nej. Pacienti, ktorí boli predtým v primárnych skúšaniach randomizovaní na abrocitinib 100 mg alebo 200 mg
jedenkrát denne, pokračovali v rovnakej dávke aj v klinickom skúšaní EXTEND. V klinickom skúšaní
EXTEND boli pacienti liečení dvojito zaslepeným spôsobom, kým neukončili primárne skúšanie a potom boli liečení jednoducho zaslepeným spôsobom (informácia o zaradení na liečbu bola
sprístupnená skúšajúcim, ale nie pacientom).

Spomedzi pacientov, ktorí dosiahli odpoveď po 12 týždňoch liečby a boli zaradení do klinického skúšania EXTEND, si väčšina pacientov zachovávala svoju odpoveď po 48 týždňoch kumulatívnej liečby s obidvoma dávkami abrocitinibu [60 % a 70 % pre IGA (0 alebo 1) odpoveď, 79 % a 87 % pre EASI-75 a 62 % a 83 % pre PP-NRS4 so 100 mg jedenkrát denne a s 200 mg jedenkrát denne].

Spomedzi pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď po 12 týždňoch liečby a boli zaradení do klinického skúšania EXTEND, určitý podiel pacientov dosiahol neskorý nástup odpovede v 24. týždni
(od východiskového stavu) pokračujúcej liečby abrocitinibom [25 % a 29 % pre IGA (0 alebo 1)
odpoveď a 50 % a 59 % pre EASI-75 so 100 mg jedenkrát denne a s 200 mg jedenkrát denne]. Po 24 týždňoch bola s vyššou pravdepodobnosťou liečba prínosná u tých pacientov, ktorí
po 12 týždňoch dosiahli čiastočnú odpoveď ako u pacientov bez odpovede po 12 týždňoch.

Pacienti, ktorí v klinickom skúšaní COMPARE boli liečení dupilumabom a následne boli zaradení
do klinického skúšania EXTEND, boli randomizovaní buď na 100 mg, alebo na 200 mg abrocitinibu jedenkrát denne po zaradení do klinického skúšania EXTEND. Spomedzi pacientov, ktorí
neodpovedali na dupilumab, dosiahol podstatný podiel pacientov odpoveď po 12 týždňoch od zmeny
na abrocitinib [34 % a 47 % pre odpoveď IGA (0 alebo 1) a 68 % a 80 % pre EASI-75 so 100 mg jedenkrát denne a s 200 mg jedenkrát denne].

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s abrocitinibom
v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe atopickej dermatitídy
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v monoterapii sa hodnotili v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy (MONO-1, MONO-2), ktoré zahŕňali 124 pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov. Účinnosť a bezpečnosť sa hodnotili aj
v nezaslepenom klinickom skúšaní s indukčnou liečbou s následnou randomizáciou a ukončovaním liečby (REGIMEN), ktorá zahŕňala 246 pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov. V týchto
skúšaniach boli výsledky v podskupine dospievajúcich konzistentné s výsledkami v celkovej populácii skúšania.

Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v kombinácii so základnou lokálnou liečbou indikovanou lekárom sa hodnotili v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní
3. fázy TEEN. Skúšanie zahŕňalo 287 pacientov, ktorí boli vo veku 12 až menej ako 18 rokov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou definovanou prostredníctvom IGA skóre ≥ 3, EASI
skóre ≥ 16, postihnutá BSA ≥ 10 % a PP-NRS ³ 4 na úvodnej návšteve pred randomizáciou. Pacienti, ktorí predtým nemali adekvátnu odpoveď na systémovú terapiu alebo boli liečení systémovou terapiou, boli vhodní na zaradenie.

Vstupné charakteristiky
V štúdii TEEN bolo vo všetkých skupinách 49,1 % dievčat, 56,1 % belochov, 33,0 % aziatov a 6,0 %
černošských pacientov. Medián veku bol 15 rokov a podiel pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou
(IGA 4) bol 38,6 %.

Tabuľka 6 Výsledky účinnosti u dospievajúcich v štúdii TEEN

	TEENd
	Abrocitinib		PBO N = 96
	200 mg QD N = 96	100 mg QD N = 95
IGA 0 alebo 1a % pacientov s odpoveďou (95 % IS)	46,2e (36,1; 56,4)	41,6e (31,3; 51,8)	24,5 (15,8; 33,2)
EASI-75b % pacientov s odpoveďou (95 % IS)	72,0e (62,9; 81,2)	68,5e (58,9; 78,2)	41,5 (31,5; 51,4)
PP-NRS4c % pacientov s odpoveďou (95 % IS)	55,4e (44,1; 66,7)	52,6e (41,4; 63,9)	29,8 (20,0; 39,5)

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; EASI = index plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnotenie skúšajúcim;
N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne.
a. Pacienti s IGA odpoveďou boli pacienti so skóre IGA čistá (0) alebo takmer čistá (1) (na 5-bodovej stupnici)
a redukciou oproti východiskovej hodnote o³ 2 body.
b. Pacienti s EASI-75 odpoveďou boli pacienti s ≥ 75 % zlepšením EASI oproti východiskovému stavu.
c. Pacienti s PP-NRS4 odpoveďou boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovému stavu. d. Abrocitinib používaný v kombinácii s lokálnou liečbou indikovanou lekárom.
e. Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu verzus placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Abrocitinib sa dobre absorbuje vo viac ako 91 % rozsahu perorálnou absorpciou a absolútna perorálna
biologická dostupnosť je približne 60 %. Perorálna absorpcia abrocitinibu je rýchla a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú do 1 hodiny. Plazmatické koncentrácie abrocitinibu

v rovnovážnom stave sa dosiahli do 48 hodín po podávaní jedenkrát denne. Aj Cmax, aj AUC abrocitinibu sa zvyšovali priamo úmerne s dávkou až do 200 mg. Súbežné podávanie abrocitinibu s jedlom s vysokým obsahom tukov nemalo žiadny klinicky relevantný účinok na expozície
abrocitinibu (AUC a Cmax sa zvýšili o približne 26 %, respektíve 29 % a Tmax sa predĺžil o 2 hodiny). V klinických skúšaniach sa abrocitinib podával bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je objem distribúcie abrocitinibu približne 100 l. Približne 64 %
cirkulujúceho abrocitinibu a jeho aktívnych metabolitov, 37 % M1 a 29 % M2, je naviazaných na plazmatické proteíny. Abrocitinib a jeho aktívne metabolity sa rovnomerne distribuujú medzi
červené krvinky a plazmu.

Biotransformácia

In vitro metabolizmus abrocitinibu sprostredkúva viacero enzýmov CYP, CYP2C19 (~ 53 %),
CYP2C9 (~ 30 %), CYP3A4 (~ 11 %) a CYP2B6 (~ 6 %). V humánnej štúdii s rádioaktívne značeným abrocitinibom bol abrocitinib najprevládajúcejším cirkulujúcim druhom s 3 hlavnými
polárnymi mono-hydroxylovanými metabolitmi identifikovanými ako M1 (3-hydroxypropyl), M2 (2- hydroxypropyl) a M4 (pyrolidinón pyrimidín). V rovnovážnom stave sú M2 a M4 hlavnými
metabolitmi a M1 je minoritným metabolitom. Z týchto 3 metabolitov v obehu majú M1 a M2 podobné JAK inhibičné profily ako abrocitinib, zatiaľ čo M4 je farmakologicky neaktívny. Farmakologická aktivita abrocitinibu sa dá pripísať neviazaným expozíciám rodičovskej molekuly
(~ 60 %), ako aj M1 (~ 10 %) a M2 (~ 30 %) v systémovom obehu. Súčet neviazaných expozícií abrocitinibu, M1 a M2, pričom každá je vyjadrená v molárnych jednotkách a upravená pre relatívne
účinky, sa označuje ako abrocitinibové aktívne metabolity.

Eliminácia

Polčas eliminácie abrocitinibu je približne 5 hodín. Abrocitinib sa primárne eliminuje mechanizmami
metabolického klírensu, pričom menej ako 1 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenená účinná látka. Metabolity abrocitinibu, M1, M2 a M4 sa vylučujú predominantne do moču a sú substrátom transportéra OAT3.

Osobitné skupinypacientov

Telesná hmotnosť, pohlavie, genotyp, rasa a vek
Telesná hmotnosť, pohlavie, genotyp CYP2C19/2C9, rasa a vek nemali klinicky významný vplyv na expozíciu abrocitinibu (pozri časť 4.2).

Dospievajúci (≥ 12 až < 18 rokov)
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nebol žiadny klinicky relevantný rozdiel
v priemerných expozíciách abrocitinibu v rovnovážnom stave u dospievajúcich pacientov v porovnaní s dospelými pri ich typických telesných hmotnostiach.

Pediatrická populácia (< 12 rokov)
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Farmakokinetika abrocitinibu u detí vo veku menej ako 12 rokov ešte nebola stanovená (pozri časť 4.2).

Porucha funkcieobličiek

V štúdii poruchy funkcie obličiek došlo u pacientov so závažnou (eGFR < 30 ml/min) a stredne
závažnou (eGFR 30 až< 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek k 191 %, respektíve 110 % zvýšeniu AUCinf abrocitinibových aktívnych metabolitov v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min) (pozri časť 4.2). Farmakokinetika abrocitinibu sa nestanovovala
u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, avšak na základe výsledkov pozorovaných v iných skupinách sa očakáva zvýšenie expozície abrocitinibu a/alebo jeho aktívnych metabolitov až do 70 %

u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR 60 až< 90 ml/min). Zvýšenie až do 70 % nie je klinicky významné, keďže účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu u pacientov s atopickou dermatitídou s miernou poruchou funkcie obličiek (n = 756) boli porovnateľné s celkovou populáciou v klinických skúšaniach 2. a 3. fázy. eGFR sa u jednotlivých pacientov odhadovalo použitím vzorca úpravy stravy pri ochoreniach obličiek (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Abrocitinib sa neštudoval u pacientov s ESRD, ktorí sa liečia renálnou substitučnou liečbou (pozri časť 4.2). V klinických skúšaniach v 3. fáze sa abrocitinib nevyhodnocoval u tých pacientov
s atopickou dermatitídou, ktorí mali východiskové hodnoty klírensu kreatinínu nižšie ako 40 ml/min.

Porucha funkciepečene

Pacienti s miernou (Child-Pugh A) a stredne ťažkou (Child-Pugh B) poruchou funkcie pečene mali
približne 4 % pokles, respektíve 15 % zvýšenie AUCinf abrocitinibových aktívnych metabolitov
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Tieto zmeny nie sú klinicky signifikantné a nie
je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2). V klinických skúšaniach sa abrocitinib nevyhodnocoval u pacientov s ťažkou poruchou (Child-Pugh C) funkcie pečene (pozri časť 4.3) ani u pacientov, ktorí boli pozitívne skrínovaní na aktívnu hepatitídu B alebo hepatitídu C (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxicita

V predklinických štúdiách sa pozorovali znížené počty lymfocytov a znížená veľkosť a/alebo
lymfoidná celularita orgánov/tkanív imunitného a hematopoetického systému a boli pripísané farmakologickým vlastnostiam (inhibícia JAK) abrocitinibu.

V štúdiách toxicity trvajúcich do 1 mesiaca, v ktorých sa abrocitinib podával potkanom vo veku porovnateľnom s adolescentným vekom ľudí ≥ 12 rokov, sa zaznamenal dystrofický nález považovaný za prechodný a reverzibilný a okraje expozície, pri ktorých nebol zaznamenaný žiadny kostný nález, boli 5,7- až 6,1-násobne vyššie ako humánna AUC pri maximálnej odporúčanej humánnej dávke (maximum recommended human dose - MRHD) 200 mg. Žiadne kostné nálezy sa nepozorovali
u potkanov pri akejkoľvek dávke v 6-mesačnej štúdii toxicity (až 25-násobok humánnej AUC pri MRHD 200 mg) ani v žiadnych štúdiách toxicity na makakoch (porovnateľný ľudský vek ≥ 8 rokov; až 30-násobok humánnej AUC pri MRHD 200 mg).

Genotoxicita

Abrocitinib nebol mutagénny v bakteriálnom teste mutagenity (Amesov test). Nebol aneugénny ani
klastogénny na základe výsledkov in vivo testu na mikrojadrách potkanej kostnej drene.

Karcinogenita

Nepozoroval sa žiadny dôkaz tumorogénnosti u 6-mesačných Tg.rasH2 myší, ktorým sa podával
abrocitinib v perorálnych dávkach až do 75 mg/kg/deň a 60 mg/kg/deň samiciam, respektíve samcom myší. V 2-ročnej štúdii karcinogenity sa zaznamenala vyššia incidencia benígneho tymómu u samíc potkanov v najnižšej testovanej dávke. Takže, najnižšia pozorovaná úroveň nežiaducich účinkov (lowest observed adverse effect level - LOAEL) je u samíc nastavená na expozície rovnajúce sa 0,6- násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg. U samcov bola úroveň bez pozorovania nežiaducich účinkov (no observed adverse effect level - NOAEL) nastavená na expozície rovnajúce sa 13-násobku humánnej AUC pri MRHD 200 mg. Relevancia benígneho tymómu pre ľudí nie je známa.

Reprodukčná avývinovátoxicita

Abrocitinib nemal žiadne účinky na samčiu fertilitu alebo spermatogenézu. Abrocitinib mal účinky
na fertilitu samíc (nižší index fertility, menej corpora lutea, miest implantácie a post-implantačných

strát), ale nezaznamenali sa žiadne účinky na fertilitu pri expozíciách rovnajúcich sa 1,9-násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg. Účinky sa zvrátili 1 mesiac po ukončení liečby.

V embryofetálnych vývojových štúdiách na potkanoch alebo králikoch sa nepozorovali žiadne malformácie plodu. V embryofetálnej vývojovej štúdii u gravidných králikov sa zaznamenali účinky
na embryofetálne prežívanie pri najnižšej testovanej dávke s expozíciami rovnajúcimi sa 0,14-násobku neviazanej humánnej AUC pri MRHD 200 mg. Pozorovali sa zvýšené incidencie neosifikovaných prstových článkov a priehlavkov zadných končatín a článkov prstov predných končatín vo vrhu,
pričom účinky na články prstov predných končatín sa zaznamenali pri expozíciách rovnajúcich sa
0,14-násobku neviazanej humánnej AUC pri MRHD 200 mg.

Hoci sa zaznamenala zvýšená embryofetálna letalita v embryofetálnej vývojovej štúdii u gravidných potkanov, žiadna zvýšená embryofetálna letalita sa nepozorovala pri expozíciách rovnajúcich sa 10- násobku humánnej AUC pri MRHD 200 mg. U plodov sa zaznamenala zvýšená incidencia skeletálnych odchýlok krátkych 13. rebier, redukované ventrálne výbežky, zhrubnuté rebrá
a neosifikované metatarzálne kosti, ale žiadna sa nepozorovala pri expozíciách rovnajúcich sa 2,3- násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg.

V prenatálnej a postnatálnej vývojovej štúdii u gravidných potkanov mali matky dystokiu
s predĺženým pôrodom, mláďatá mali nižšie telesné hmotnosti a kratšie postnatálne prežívanie. Nepozorovala sa žiadna maternálna ani vývojová toxicita ani u matiek, ani u potomstva
pri expozíciách rovnajúcich sa 2,3-násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg.

Podávanie abrocitinibu juvenilným potkanom (porovnateľným s 3-mesačnými deťmi) viedlo
k makroskopickým a mikroskopickým kostným nálezom. Keď sa dávkovanie začalo na 10. deň po narodení (pri expozíciách, ktoré boli ≥ 0,8-násobkom humánnej AUC pri MRHD 200 mg),
zaznamenali sa makroskopické kostné nálezy (malrotované a/alebo chybne používané predné
končatiny alebo zadné končatiny alebo labky, fraktúry a/alebo abnormality femorálnej hlavice).
Po ukončení liečby bol úplne reverzibilný len nález mikroskopickej kostnej dystrofie (podobný nálezu pozorovanému v štúdiách všeobecnej toxicity na potkanoch trvajúcich až 1 mesiac).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety
Mikrokryštalická celulóza (E460i)
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341ii) Sodná soľ karboxymetylškrobu
Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171) Monohydrát laktózy Makrogol (E1521) Triacetín (E1518)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

50 mgfilmomobalenétablety

2 roky

100mg a200mg filmomobalenétablety

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Cibinqo 50mgfilmomobalenétablety

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým viečkom po 14 alebo 30 filmom
obalených tabliet.

Blister z polyvinylidénchloridu (PVDC) s viečkovým filmom z hliníkovej fólie po 7 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 14, 28 alebo 91 filmom obalených tabliet.

Cibinqo 100mgfilmomobalenétablety


Fľaša z HDPE s polypropylénovým viečkom po 14 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Blister z PVDC s viečkovým filmom z hliníkovej fólie po 7 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 14, 28 alebo 91 filmom obalených tabliet.

Cibinqo 200mgfilmomobalenétablety

Fľaša z HDPE s polypropylénovým viečkom po 14 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Blister z PVDC s viečkovým filmom z hliníkovej fólie po 7 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 14, 28 alebo 91 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Cibinqo50mgfilmomobalenétablety

EU/1/21/1593/001
EU/1/21/1593/002
EU/1/21/1593/003
EU/1/21/1593/004
EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100mgfilmomobalenétablety

EU/1/21/1593/006
EU/1/21/1593/007
EU/1/21/1593/008
EU/1/21/1593/009
EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200mgfilmomobalenétablety

EU/1/21/1593/011
EU/1/21/1593/012
EU/1/21/1593/013
EU/1/21/1593/014
EU/1/21/1593/015



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.