CEZERA 5 MG tbl flm 60x5 mg (bli. OPA/Al/PVD/Al)

klírens kreatinínu (CLCR) v ml/min. CLCR (ml/min) sa môže odhadnúť na základe hodnoty sérového kreatinínu (mg/dl) podľa nasledujúceho vzorca:

CLCR=	[140-vek (roky)] × hmotnosť (kg)	(× 0,85 pre ženy)

72 × sérový kreatinín (mg/dl)


Úprava dávkovania u pacientov s poškodením funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min)	Dávkovanie & Frekvencia
Normálna funkcia obličiek	≥80	1 × 1 tableta denne
Ľahké poškodenie funkcie obličiek	50-79	1 × 1 tableta denne
Stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek	30-49	1 tableta 1-krát za 2 dni
Ťažké poškodenie funkcie obličiek	<30	1 tableta 1-krát za 3 dni
Terminálne štádium poškodenia funkcie obličiek – dialyzovaní pacienti	<10-	kontraindikované

Pacienti s poškodením funkcie pečene:
U pacientov s izolovaným poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov s poškodením funkcie pečene a obličiek sa odporúča úprava dávkovania (pozri vyššie – Pacienti s poškodením funkcie obličiek).

Dĺžka podávania:
Dĺžka podávania závisí od charakteru, trvania a priebehu ťažkostí. Pri sennej nádche je to 3-6 týždňov a v prípade krátkotrvajúcej expozície peľom postačuje obvykle len 1 týždeň. V súčasnosti sú dostupné klinické skúsenosti s podávaním 5 mg levocetirizínu vo forme filmom obalených tabliet počas 6- mesačnej liečby. Sú dostupné skúsenosti s racemátom – z jednoročnej klinickej štúdie u pacientov s chronickou urtikáriou a chronickou alergickou rinitídou a z 18 mesačnej štúdie u pacientov s pruritom pri atopickej dermatitíde.

4.3 Kontraindikácie

Hypersenzitivita na levocetirizín, na iné piperazínové deriváty alebo na akúkoľvek pomocnú látku. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek s hladinou klírensu kreatinínu nižšou ako 10 ml/min.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri súčasnom užívaní alkoholu sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).
Cezera obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s levocetirizínom (ani štúdie s induktormi CYP3A4). Štúdie s racemátom cetirizínu preukázali, že sa nevyskytujú žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie s pseudoefedrínom, cimetidínom, ketokonazolom, erytromycínom, azitromycínom, glipizidom a diazepamom. V štúdii s opakovaným podávaním teofilínu (400 mg jedenkrát denne) bol pozorovaný malý pokles klírensu cetirizínu (16%); zatiaľ čo dispozícia teofylínu nebola súčasným podávaním cetirizínu zmenená.
Stupeň absorpcie levocetirizínu nie je ovplyvnený jedlom, znižuje sa však rýchlosť absorpcie.

U citlivých pacientov môže súčasné podávanie cetirizínu alebo levocetirizínu a alkoholu alebo iných látok utlmujúcich CNS ovplyvniť centrálny nervový systém, hoci bolo preukázané, že racemát cetirizínu nezosilňuje účinok alkoholu.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku levocetirizínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným alebo dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Porovnávacie klinické štúdie nepreukázali, že levocetirizín v odporúčanej dávke oslabuje pozornosť, reaktivitu alebo schopnosť riadiť. Napriek tomu môžu niektorí pacienti počas liečby Cezerou pociťovať ospalosť, únavu a asténia. Preto pacienti, ktorí sa chystajú viesť vozidlá, vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti alebo obsluhovať stroje, majú zohľadniť ich individuálne reakcie na liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nežiaducich účinkov sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V terapeutických štúdiách, vykonaných u žien a mužov vo veku od 12 do 71 rokov, malo 15,1% pacientov liečených 5 mg levocetirizínu aspoň jeden nežiaduci účinok v porovnaní s 11,3% osôb v skupine, ktorá užívala placebo. 91,6% týchto nežiaducich účinkov bolo miernych až stredne závažných.
V terapeutických štúdiách bolo percento pacientov vyradených kvôli nežiaducim účinkom 1,0% (9/935) u levocetirizínu v dávke 5 mg a 1,8% (14/771) u placeba.
Klinické terapeutické štúdie s levocetirizínom zahŕňali 935 osôb, ktoré užívali odporúčanú dávku 5 mg denne. V tejto skupine bol nasledovný výskyt častých nežiaducich účinkov pri podávaní levocetirizínu
5 mg alebo placeba:

Preferovaný názov (WHOART)	Placebo (n = 771)	Levocetirizín 5 mg (n = 935)
Bolesť hlavy	25 (3,2%)	24 (2,6%)
Ospalosť	11 (1,4%)	49 (5,2%)
Sucho v ústach	12 (1,6%)	24 (2,6%)
Únava	9 (1,2%)	23 (2,5%)

Ďalej boli pozorované menej časté nežiaduce účinky ako sú asténia alebo bolesti brucha.
Výskyt sedatívnych nežiaducich účinkov, ako sú ospalosť, únava a asténia, bol pozorovaný častejšie
(8,1%) po podaní levocetirizínu 5 mg ako pri užívaní placeba (3,1%).
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov nahlásených počas klinických štúdií, boli po uvedení lieku na trh hlásené i veľmi zriedkavé prípady nasledovných nežiaducich účinkov:
- abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: nárast hmotnosti, abnormálne výsledky pečeňových testov
- ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti: palpitácie
- ochorenia oka: poruchy videnia
- ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dyspnoe
- poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: nauzea
- poruchy kože a podkožného tkaniva: angioneurotický edém, pruritus, vyrážka, žihľavka
- poruchy imunitného systému: hypersenzitivita vrátane anafylaxie

- ochorenia pečene a žlčových ciest: hepatitída.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Príznakom predávkovania môže byť u dospelých ospalosť a u detí počiatočná agitovanosť a nepokoj, nasledovaný ospalosťou.

Opatrenia pri predávkovaní
Nie je známe žiadne špecifické antidotum levocetirizínu.
V prípade, že dôjde k predávkovaniu, odporúča sa symptomatická a podporná liečba. Pri krátkom intervale od požitia je vhodné zvážiť vykonanie výplachu žalúdka. Levocetirizín nie je účinne odstraňovaný hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihistaminiká na systémové použitie, piperazínové deriváty, ATC
kód: R06AE09.

Levocetirizín, (R) enantiomér cetirizínu, je účinný a selektívny antagonista periférnych H1- receptorov.
Väzbové štúdie preukázali, že levocetirizín má silnú afinitu k ľudským H1- receptorom (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizín má dvojnásobnú afinitu v porovnaní s cetirizínom (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizín sa uvoľňuje z H1- receptorov s polčasom 115 ± 38 min.
Farmakodynamické štúdie u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že levocetirizín má v polovičnej dávke účinok porovnateľný s cetirizínom, ako na koži, tak i v nose.
In vitro štúdie (Boydenova komôrka a tkanivové kultúry) dokazujú, že levocetirizín inhibuje eotaxínom indukovanú transendoteliálnu migráciu eozinofilov, ako cez dermálne tak i cez pľúcne bunky. Farmakodynamická experimentálna štúdia in vivo (metóda kožných komôrok) preukázala u 14 dospelých pacientov 3 základné inhibičné účinky levocetirizínu v dávke 5 mg v porovnaní s podaním placeba, v priebehu prvých 6 hodín peľom indukovanej reakcie: inhibícia uvoľňovania VCAM-1,
modulácia vaskulárnej permeability a zníženie uvoľňovania eozinofilov.'
Účinnosť a bezpečnosť levocetirizínu bola preukázaná v niekoľkých dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so sezónnou alergickou rinitídou.

Vzťah farmakokinetiky k farmakodynamike:
5 mg levocetirizínu účinkuje na inhibíciu edému a erytému indukovaného histamínom rovnako ako 10 mg cetirizínu. Účinok na kožné reakcie indukované histamínom nesúvisel, tak ako pri cetirizíne, s ich plazmatickými koncentráciami.
Pri podávaní levocetirizínu nedochádza na EKG k žiadnemu významnému ovplyvneniu QT intervalu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil levocetirizínu je lineárny a na dávke a čase nezávislý, s nízkou subjektovou variabilitou. Farmakokinetický profil je rovnaký tak po podaní samotného enantioméru ako i po podaní ako cetirizín. Nedochádza k žiadnej chirálnej zmene v procese absorpcie a eliminácie. Absorpcia:
Po perorálnom podaní sa levocetirizín rýchle a vo veľkom množstve resorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje o 0,9 hodiny po podaní. Ustálený stav sa dosahuje o 2 dni. Maximálna koncentrácia je obvykle 270 ng/ml po podaní jednej 5 mg dávky a 308 ng/ml po podaní opakovanej dávky 5 mg levocetirizínu. Stupeň absorpcie je závislý na dávke a nie je ovplyvnený príjmom potravy, ale maximálna koncentrácia je znížená a oneskorená.

Distribúcia:
U ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje o distribúcii v tkanivách, ani o prechode levocetirizínu cez hematoencefalickú bariéru. U potkanov a u psov boli nájdené najvyššie tkanivové hladiny v pečeni a v obličkách, najnižšie v oblasti CNS.
Levocetirizín sa v 90% viaže na plazmatické proteíny. Distribúcia levocetirizínu je obmedzená, keďže distribučný objem je 0,4 l/kg.
Biotransformácia:
U ľudí sa metabolizuje menej než 14% dávky levocetirizínu, a preto sa predpokladá, že rozdiely dané genetickým polymorfizmom alebo súčasným podávaním enzymatických inhibítorov sú zanedbateľné. Metabolická zmena zahŕňa aromatickú oxidáciu, N- a O- dealkyláciu a konjugáciu s taurínom. Procesy dealkylácie sú primárne sprostredkované CYP 3A4, zatiaľ čo aromatická oxidácia zahŕňa mnohonásobné a/alebo neurčené CYP izoformy. Levocetirizín v perorálnej dávke 5 mg neovplyvňoval
aktivitu CYP izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 pri dosiahnutých koncentráciách vyšších
než maximálna koncentrácia.
Vzhľadom k obmedzenému metabolizmu a nulovému metabolickému inhibičnému potenciálu je interakcia levocetirizínu s inými látkami nepravdepodobná.
Eliminácia:
Plazmatický polčas je u dospelých 7,9 ±1,9 hodiny. Priemerná zdanlivá celková telesná klírens je 0,63
ml/min/kg. Levocetirizín je vylučovaný najmä močom, v priemernom množstve 85,4% dávky. Vylučovanie stolicou predstavuje len 12,9% dávky. Levocetirizín je vylučovaný glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou.
Poškodenie funkcie obličiek:
Zdanlivá telesná klírens levocetirizínu má vzťah ku klírens kreatinínu. Preto sa u pacientov so stredne závažným a ťažkým poškodením funkcie obličiek odporúča upraviť intervaly podávania levocetirizínu
na základe klírens kreatinínu. U pacientov s anúriou a v konečnom štádiu obličkového zlyhania sa znižuje celková telesná klírens približne o 80% v porovnaní so zdravými osobami. Množstvo levocetirizínu odstráneného štandardnou 4-hodinovou hemodialýzou bolo < 10%.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Koloidný bezvodý oxid kremičitý Magnéziumstearát

Filmová obaľovacia vrstva: Monohydrát laktózy Hypromelóza 6cP
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PVDC/Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Blister (OPA/Al/PVC/Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

24/0164/08-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2008