CARZAP 8 MG tbl 14x8 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

aní s pacientmi inej pleti nižší. Preto dosiahnutie kontroly krvného tlaku u pacientov čiernej pleti môže v porovnaní s pacientmi inej pleti častejšie vyžadovať zvyšovanie dávok Carzapu a súbežne podávaných liekov (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri srdcovom zlyhaní

Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka Carzapu je 4 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie na cieľovú dávku 32 mg jedenkrát denne (maximálna dávka) alebo na najvyššiu tolerovanú dávku sa vykonáva zdvojnásobovaním dávok v najmenej 2-týždňových intervaloch (pozri časť 4.4). Vyšetrenie pacientov so srdcovým zlyhaním má vždy zahŕňať hodnotenie funkcie obličiek, vrátane monitorovania kreatinínu a draslíka v sére.
Carzap možno podávať súbežne s inou liečbou srdcového zlyhania, vrátane ACE inhibítorov, betablokátorov, diuretík a digitálisových glykozidov alebo kombinácie týchto liekov. Kombinácia ACE inhibítora, diuretika šetriaceho draslík (napr. spironolaktón) a Carzapu sa neodporúča a má sa zvažovať iba po starostlivom zhodnotení možných prínosov a rizík (pozri časť 4.4, 4.8 a 5.1).

Osobitné skupiny pacientov
U starších pacientov alebo u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, s poškodením funkcie obličiek alebo ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Carzapu v liečbe hypertenzie a srdcového zlyhania u detí a dospievajúcich od narodenia do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne.
Carzap sa má užívať jedenkrát denne spolu s jedlom alebo bez jedla.
Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na kandesartan cilexetil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek
Podobne ako u iných liekov inhibujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém, aj u vnímavých pacientov, liečených Carzapom, sa dajú očakávať zmeny vo funkcii obličiek.
U hypertonikov s poškodením funkcie obličiek, ktorým sa podáva Carzap, sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových koncentrácií draslíka a kreatinínu. Je málo skúseností s podávaním Carzapu pacientom s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo terminálnym štádiom poškodenia obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min). U týchto pacientov sa má dávka Carzapu titrovať opatrne, pri starostlivom monitorovaní krvného tlaku.

Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať pravidelné hodnotenie renálnych funkcií, predovšetkým u pacientov vo veku 75 rokov a starších a u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Počas titrácie dávky Carzapu sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali pacientov so sérovým kreatinínom > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Súbežná liečba ACE inhibítorom pri srdcovom zlyhaní
Riziko vzniku nežiaducich účinkov, predovšetkým poškodenie renálnej funkcie a hyperkaliémia, sa môže zvýšiť, ak sa Carzap užíva v kombinácii s ACE inhibítorom (pozri časť 4.8). Pacienti s takouto liečbou majú byť pravidelne a starostlivo sledovaní.

Hemodialýza
Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu AT₁-receptora v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. U dialyzovaných pacientov sa preto má dávka Carzapu titrovať opatrne, pri starostlivom monitorovaní krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie
Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRAs), môžu zvyšovať hladinu urey v krvi a kreatinínu v sére u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej jednu funkčnú obličku.

Transplantácia obličky
S podávaním Carzapu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličky nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia
Počas liečby Carzapom sa u pacientov so zlyhaním srdca môže vyskytnúť hypotenzia. Hypotenzia sa tiež môže vyskytnúť u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako napr. u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby je preto potrebná zvýšená opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

Anestézia a chirurgický zákrok
U pacientov liečených antagonistami angiotenzínu II sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renínového-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)
Podobne, ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná zvýšená opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus
U pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom sa všeobecne nedosahujú pozitívne výsledky pri podávaní antihypertenzív pôsobiacich prostredníctvom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Preto sa u týchto pacientov podávanie Carzapu neodporúča.

Hyperkaliémia
Súbežné podávanie Carzapu s draslík šetriacimi diuretikami, draslíkovými doplnkami, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo s inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére u hypertenzných pacientov. V prípade potreby sa má hladina draslíka monitorovať.

U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených Carzapom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka. Kombinácia ACE inhibítora, draslík šetriaceho diuretika (napr. spironolaktón) a Carzapu sa neodporúča a má sa starostlivo zvažovať iba po dôkladnom zhodnotení potenciálnych prínosov a rizík.

Všeobecné upozornenia
U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), bolo podávanie iných liekov ovplyvňujúcich tento systém spojené s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavejšie s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia AIIRAs nemožno vylúčiť. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Antihypertenzný účinok kandesartanu sa môže zvýšiť ďalšími liekmi s účinkom na zníženie krvného tlaku, či už predpísané ako antihypertenzíva alebo predpísané pre ďalšie indikácie.

Carzap obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita
Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie s AIIRA terapiou nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs musí byť okamžite ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s hydrochlorotiazidom, warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamidom, nifedipínom a enalaprilom. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

Súbežné podávanie Carzapu a draslík šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv (napr. heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podaní lítia a ACE inhibítorov sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa môže objaviť u AIIRAs. Použitie kandesartanu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) (tj. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAIDs môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s AIIRAs, môžu existovať podobné riziká pre túto skupinu liekov. Ak pokračovanie s terapiou AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie AIIRA terapii počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).
Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, majú byť starostlivo sledované, pokiaľ ide o hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Laktácia

Pretože nie sú k dispozícii informácie o použití Carzapu počas dojčenia, Carzap sa neodporúča a dáva sa prednosť alternatívnej liečbe s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, a to najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch kandesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebné vziať do úvahy, že počas liečby Carzapom sa môžu objaviť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu (3,1 %) bol podobný ako u placeba (3,2 %).

V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou sa zistilo, že výskyt nežiaducich reakcií kandesartan cilexetilu, definovaný na základe výskytu nežiaducich udalostí kandesartan cilexetilu, je najmenej o 1 % vyšší ako u placeba. Na základe tejto definície sú najčastejšími nežiaducimi reakciami závrat/vertigo, bolesť hlavy a respiračné infekcie.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Časté	Respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty/vertigo, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4.)

Laboratórne nálezy
Vo všeobecnosti sa počas terapie Carzapom nezistilo žiadne klinicky významné ovplyvnenie bežných laboratórnych parametrov. Podobne ako u iných inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa pozorovalo mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. U pacientov užívajúcich Carzap nie sú potrebné žiadne rutinné kontroly laboratórnych parametrov. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa však odporúča pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka a kreatinínu v sére.

Liečba srdcového zlyhania
Profil nežiaducich účinkov Carzapu u pacientov so srdcovým zlyhaním bol konzistentný s farmakológiou lieku a zdravotným stavom pacientov. V klinickom programe CHARM, porovnávajúcom Carzap v dávkach do 32 mg (n=3803) s placebom (n=3796), 21 % pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil a 16,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo, prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hyperkaliémia, hypotenzia a poškodenie funkcie obličiek. Tieto udalosti boli častejšie u pacientov starších ako 70 rokov, u diabetikov alebo u osôb, ktoré dostávali ďalšie lieky, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, najmä ACE inhibítory a/alebo spironolaktón.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie podľa hlásení z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hyperkaliémia
	Veľmi zriedkavé	Hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	Závraty, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé	Kašeľ
Poruchy ciev	Časté	Hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane zlyhania obličiek u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4.)

Laboratórne nálezy
Hyperkaliémia a poškodenie funkcie obličiek sú u pacientov s indikáciou srdcového zlyhania liečených Carzapom časté. Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového kreatinínu a draslíka (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických úvah je pravdepodobné, že hlavnými prejavmi predávkovania môžu byť symptomatická hypotenzia a závrat. V jednotlivých prípadoch predávkovania (až do 672 mg kandesartan cilexetilu) prebehlo zotavenie pacientov bez komplikácií.

Liečba

V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať známky vitálnych funkcií. Pacienta je potrebné uložiť do ležiacej polohy so zdvihnutými nohami. Ak to nepostačuje, je potrebné doplniť plazmatický objem infúziou napr. izotonického roztoku chloridu sodného. Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické lieky.
Kandesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
Látky pôsobiace na renín-angiotenzín systém, Antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Tiež má úlohu v patogenéze hypertrofie a poškodenia cieľových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu I (AT₁).

Kandesartan cilexetil je prekurzorom lieku a je vhodný na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je AIIRA a vykazuje selektivitu voči AT₁ receptoru, na ktorý sa viaže pevne a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE, ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P. V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s ACE inhibítormi, bol výskyt kašľa nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže na iné receptory pre hormóny, ani neblokuje iné receptory pre hormóny, ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT₁ receptory angiotenzínu II je na dávke závislé zvýšenie plazmatických hladín renínu, hladín angiotenzínu I a angiotenzínu II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan na dávke závislé, dlhodobé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nie sú náznaky ťažkej alebo zvýraznenej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani syndrómu z vynechania (rebound fenoménu) po vysadení liečby.

Antihypertenzný účinok obvykle nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartan cilexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v ktorejkoľvek dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. Výsledky metaanalýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný prídavný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg jedenkrát denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok. Podaním kandesartan cilexetilu jedenkrát denne sa účinné a rovnomerné zníženie tlaku krvi udržiava počas 24 hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi hodnotami tlaku krvi a hodnotami tlaku krvi na konci dávkovacieho intervalu nameranými v rámci intervalu dávkovania.
Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách u 1268 pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolický/diastolický) bolo 13,1/10,5 mm Hg pre kandesartan cilexetil 32 mg podávaný jedenkrát denne a 10/8,7 mm Hg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podávanú jedenkrát denne (rozdiel v znížení krvného tlaku 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).

Kombinácia kandesartan cilexetilu s hydrochlorotiazidom má aditívny účinok na znižovanie krvného tlaku. Zvýšený antihypertenzný účinok sa prejavuje aj pri súbežnom podávaní kandesartan cilexetilu s amlodipínom alebo felodipínom.

Lieky blokujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u pacientov inej ako čiernej pleti. Týka sa to aj kandesartanu. V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5156 pacientov s diastolickou hypertenziou, bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom signifikantne nižšie u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej pleti (14,4/10,3 mm Hg oproti 19/12,7 mm Hg, p< 0,0001/ p< 0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a nemá žiadny vplyv na glomerulárnu filtráciu, ani nezvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, hoci renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov s diabetom 2. typu a s mikroalbuminúriou antihypertenzná liečba kandesartan cilexetilom redukovala vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín: priemerne 30 %, 95 % interval spoľahlivosti: 15 až 42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie.

Účinok kandesartan cilexetilu, podávaného jedenkrát denne v dávke 8-16 mg (priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4937 starších pacientov (vek 70-89 rokov; z toho 21 % vo veku 80 rokov alebo starších) s miernou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan cilexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mm Hg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mm Hg. V primárnom koncovom ukazovateli, ktorým boli veľké kardiovaskulárne príhody (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov), sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod na 1000 pacientorokov v skupine pacientov liečených kandesartanom v porovnaní s 30 prípadmi na 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89; 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19).'

Srdcové zlyhanie

Ako sa ukázalo v programe CHARM – Kandesartan v liečbe srdcového zlyhania – posúdenie zníženia mortality a morbidity (Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), liečba kandesartan cilexetilom znižuje mortalitu, redukuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhania a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Tento placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený program klinického skúšania u pacientov s chronickým zlyhaním srdca (CHF) s funkčným stupňom NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative (n=2028) u pacientov s LVEF £ 40 % neliečených ACE inhibítorom kvôli intolerancii (hlavne kvôli kašľu, 72 %); CHARM-Added (n=2548) u pacientov s LVEF £ 40 % a liečených ACE inhibítorom a CHARM-Preserved (n=3023) u pacientov s LVEF > 40 %. Pacienti s optimálnou liečbou chronického srdcového zlyhania pri vstupnom vyšetrení boli randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartan cilexetil (v dávke od 4 mg alebo 8 mg jedenkrát denne až po 32 mg jedenkrát denne alebo v najvyššej tolerovanej dávke, s priemernou dávkou 24 mg) s mediánom sledovania 37,7 mesiacov. Po šiestich mesiacoch liečby bolo 63 % pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil (89 %) na cieľovej dávke 32 mg.

V štúdii CHARM-Alternative bol združený koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený s kandesartanom v porovnaní s placebom (pomer rizika (Hazard ratio, HR) 0,77; 95 % CI 0,67-0,89, p < 0,001). Toto zodpovedá 23 % zníženiu relatívneho rizika. Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 33 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 30,1 až 36,0) a u 40 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 37,0 až 43,1), absolútny rozdiel 7 % (95 % CI: 11,2 až 2,8). Aby sa predišlo úmrtiu jediného pacienta z dôvodu kardiovaskulárnej príhody alebo hospitalizácii jediného pacienta kvôli liečbe srdcového zlyhania potrebovalo liečbu počas trvania štúdie 14 pacientov. Výskyt združeného koncového ukazovateľa celkovej mortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,80, 95 % CI: 0,70-0,92, p=0,001). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 36,6 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 33,7 až 39,7) a u 42,7 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 39,6 až 45,8), absolútny rozdiel 6,0 % (95 % CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhávaniu), ako zložky týchto združených koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii funkčného stavu podľa NYHA (p=0,008).

V štúdii CHARM-Added bol združený koncový ukazovateľ týkajúci sa kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne nižší pri kandesartane ako u placeba (HR 0,85; 95 % CI 0,75-0,96, p=0,011). Toto zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 15 %. Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 37,9 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 35,2 až 40,6) a u 42,3 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 39,6 až 45,1), absolútny rozdiel 4,4 % (95 % CI: 8,2 až 0,6). Aby sa predišlo úmrtiu jediného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácii jediného pacienta kvôli liečbe srdcového zlyhania potrebovalo liečbu počas trvania štúdie 23 pacientov. Združený koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,87; 95 % CI 0,78-0,98, p=0,021). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 42,2 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 % CI: 39,5 až 45,0) a u 46,1 % pacientov dostávajúcich placebo (95 % CI: 43,4 až 48,9), absolútny rozdiel 3,9 % (95 % CI:7,8 až 0,1).Mortalita i morbidita ako zložky týchto združených koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii funkčného stavu podľa NYHA (p=0,020).

V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahlo štatisticky signifikantné zníženie týkajúce sa združeného koncového ukazovateľa kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu (HR 0,89; 95 % CI: 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalita zo všetkých príčin nebola štatisticky signifikantná pri hodnotení samostatne v každej z troch CHARM štúdií. Mortalita zo všetkých príčin sa však posudzovala tiež v súbornej populácii CHARM-Alternative a CHARM-Added (HR 0,88; 95 % CI: 0,79-0,98, p=0,018), ako aj v populácii zo všetkých troch štúdií, HR 0,91; (95 % CI: 0,83-1,00, p=0,055).

Priaznivé účinky kandesartanu boli podobné bez ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu.
Kandesartan bol účinný aj u pacientov, užívajúcich súbežne beta-blokátory a ACE-inhibítory a prínos sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali ACE-inhibítory v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými smernicami.

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a zníženou systolickou funkciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF £ 40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a koncentráciu angiotenzínu II a znižuje hladiny aldosterónu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na aktívne liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14 %. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne o 3-4 hodiny po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. Hodnota plochy pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére (AUC) nie je signifikantne ovplyvnená príjmom potravy.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zdanlivý distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Biotransformácia a eliminácia

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP 2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú účinok na CYP 2C9 a CYP 3A4. Na základe údajov získaných in vitro by sa nemala očakávať žiadna interakcia in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu P450 CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota renálneho klírensu je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie a aktívnej tubulárnej sekrécie. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C sa približne 26 % podanej dávky vylúči močom ako kandesartan, 7 % ako inaktívny metabolit, približne 56 % podanej dávky sa vylúči stolicou ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_max kandesartanu zvýšené približne o 50 % a AUC
kandesartanu o 80 % v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky Carzapu mladým a starším jednotlivcom sú však podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu približne o 50 % a70 %; avšak t_1/2 nebol v porovnaní s hodnotou pri normálnej funkcii obličiek zmenený. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek boli tieto parametre zvýšené o približne 50 % a 110 % v uvedenom poradí. Terminálny t_1/2 kandesartanu bol u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek približne dvojnásobný. AUC kandesartanu u dialyzovaných pacientov bola podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz abnormálnej systémovej toxicity alebo toxicity týkajúcej sa cieľového orgánu pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly, zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom mohli byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sa pripisujú farmakologickým účinkom kandesartanu. Nepredpokladá sa, že by hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola pri použití terapeutických dávok kandesartanu u ľudí klinicky relevantná.

V pokročilých štádiách tehotenstva sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť 4.6).

Na základe in vitro a in vivo testov mutagenity je nepravdepodobné, že by kandesartan pri klinickom používaní vykazoval mutagénnu či klastogénnu aktivitu.

Karcinogenita nebola dokázaná.


6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy
kukuričný škrob
hydroxypropylcelulóza (E 463)
sodná soľ kroskarmelózy (E 468)
magnéziumstearát (E 572)
trietylcitrát (E 1505)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Alu blister

Veľkosť balenia : 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Carzap 4 mg: 58/0501/11-S
Carzap 8 mg: 58/0502/11-S
Carzap 16 m: 58/0503/11-S
Carzap 32 mg: 58/0504/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU