ou hmotnosťou nižšou ako 85 kg je 25 mg dvakrát denne a pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 85 kg je 50 mg dvakrát denne za predpokladu, že nejde o srdcové zlyhanie ťažkého stupňa. Zvýšenie dávky na 50 mg dvakrát denne musí byť opatrné a pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky môže dôjsť k prechodnému zhoršeniu príznakov srdcového zlyhania, a to zvlášť u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním a/alebo liečených vysokými dávkami diuretík. Zvyčajne nie je nutné prerušenie liečby, dávka sa však nesmie zvyšovať. Pacienta musí sledovať lekár/kardiológ počas dvoch hodín od zahájenia liečby alebo po zvýšení dávky. Pred každým zvýšením dávky musí byť vyšetrené, či nie sú prítomné prípadné príznaky zhoršenia srdcového zlyhania alebo príznaky nadmernej vazodilatácie (napríklad vyšetrenie renálnych funkcií, telesnej hmotnosti, krvného tlaku, srdcovej frekvencie a rytmu). Zhoršenie srdcového zlyhania alebo retencie tekutín sa lieči zvýšením dávok diuretík. Dávka karvedilolu sa až do stabilizácie pacienta nesmie zvyšovať. Pokiaľ sa objaví bradykardia alebo predĺžené AV vedenie, musí sa najprv vyšetriť hladina digoxínu. Niekedy je nutné znížiť dávku karvedilolu alebo dočasne vysadiť celú liečbu. Dokonca i v takýchto prípadoch možno často úspešne pokračovať v titrácii dávky karvedilolu.

Počas titrácie dávky sa musí pravidelne sledovať renálna funkcia, trombocyty a glukóza (pre prípad výskytu inzulín dependentného diabetes mellitus (IDDM) a/alebo inzulín non-dependentného diabetes mellitus (NIDDM)). Po dokončení titrácie dávky je však možné frekvenciu sledovania znížiť.

Pokiaľ bol karvedilol vysadený viac ako dva týždne, musí sa liečba opäť zahájiť dávkou 3,125 mg dvakrát denne a dávku zvyšovať postupne podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Renálna insuficiencia

Dávka musí byť stanovená individuálne pre každého pacienta, farmakokinetické štúdie však nedokázali nutnosť úpravy dávky karvedilolu u pacientov s renálnou insuficienciou.

Pečeňová dysfunkcia stredného stupňa

Môže byť potrebná úprava dávky.

Deti a adolescenti (< 18 rokov)
Neexistuje dostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti karvedilolu.

Starší pacienti
Starší pacienti môžu byť na účinky karvedilolu viac citliví a musia byť sledovaní starostlivejšie.

Rovnako ako u ostatných betablokátorov, vysadenie karvedilolu musí byť postupné a to zvlášť u pacientov trpiacich ischemickou chorobou srdca (pozri 4.4 “Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní”).

Spôsob podávania
Tablety sa musia zapíjať dostatočným množstvom tekutiny. Tablety nie je potrebné užívať s jedlom. Odporúča sa však, aby pacienti so srdcovým zlyhaním užívali karvedilol spolu s jedlom, aby sa jeho absorpcia spomalila a riziko ortostatickej hypotenzie sa znížilo.

4.3. Kontraindikácie

- Srdcové zlyhanie IV. triedy podľa klasifikácie NYHA, vyžadujúce intravenóznu inotropnú liečbu.
- Chronická obštrukčné ochorenie pľúc s bronchiálnou obštrukciou (pozri 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
- Klinicky významná pečeňová dysfunkcia.
- Anamnéza bronchospazmu alebo astma.
- AV blok II. alebo III. Stupňa (pokiaľ nie je na mieste trvalý kardiostimulátor).
- Ťažká bradykardie (< 50/min).
- Sick sinus syndróm (vrátane sinoatriálneho bloku).
- Kardiogénny šok
- Ťažká hypotenzia (systolický krvný tlak nižší ako 85 mm Hg).
- Neliečený feochromocytóm.
- Precitlivenosť na karvedilol alebo na niektorú z pomocných látok.
- Metabolická acidóza.
- Súbežná intravenózna liečba verapamilom alebo diltiazemom (pozri 4.5)


4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia pri pacientoch s chronickým srdcovým zlyhaním


Pacientom s chronickým srdcovým zlyhaním sa má karvedilol podávať ako doplnok k liečbe diuretikami, ACE inhibítormi, digitálisom a/alebo vazodilatátormi. Liečba musí byť zahájená pod lekárskym dohľadom za hospitalizácie. Liečbu možno zahájiť len v prípade, že je pacient stabilizovaný na konvenčnej základnej liečbe najmenej počas 4 týždňov. Pacienti s ťažkým srdcovým zlyhaním, depléciou solí a objemovou depléciou, starší pacienti alebo pacienti s nízkym bazálnym krvným tlakom musia byť sledovaní počas približne 2 hodín od podania prvej dávky alebo od zvýšenia dávky, pretože sa u nich môže objaviť hypotenzia. Hypotenzia spôsobená nadmernou vazodilatáciou sa spočiatku lieči znížením dávky diuretika. Pokiaľ príznaky pretrvávajú, zníži sa dávka ACE inhibítora. Na začiatku liečby alebo pri titrácii karvedilolu na vyššie dávky sa môže zhoršiť srdcové zlyhanie alebo sa môže objaviť retencia tekutín. V takýchto prípadoch má byť zvýšená dávka diuretika a dávka karvedilolu sa nemá zvyšovať až kým sa neobnoví klinická stabilita. Niekedy môže byť potrebné znížiť dávku karvedilolu alebo dávku tohto liečiva vysadiť.


U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním liečených digitalisom, sa má karvedilol podávať s opatrnosťou, pretože oba digitalis aj karvedilol predlžujú čas vedenia AV (pozri časť 4.5 Interakcie s inými liekmi a iné interakcie).

Funkcia obličiek pri kongestívnom zlyhaní srdca


Počas liečby karvedilolom bolo pozorované reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek u pacientov so srdcovým zlyhaním a nízkym krvným tlakom (systolický krvný tlak < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdca a difúznym cievnym ochorením a/alebo preexistujúcou renálnou insuficienciou. U pacientov so srdcovým zlyhaním s uvedenými rizikovými faktormi musia byť počas titrácie dávky karvedilolu monitorované renálne funkcie. Pokiaľ dôjde k signifikantnému zhoršeniu renálnych funkcií, musí sa dávka karvedilolu znížiť alebo liečba ukončiť.

Dysfunkcia ľavej komory po akútnom infarkte myokardu
Pred začatím liečby karvedilolom, musí byť pacient klinicky stabilizovaný, musí mať podaný ACE inhibítor po dobu najmenej predchádzajúcich 48 hodín a dávka inhibítora ACE by mala byť stabilná minimálne po dobu predchádzajúcich 24 hodín.

Chronická obštrukčná choroba pľúc
Pacientom s chronickým obštrukčným ochorením pľúc (CHOCHP) s tendenciou k bronchospazmu, ktorí nie sú liečení perorálnymi alebo inhalačnými liekmi, sa môže karvedilol podávať len za predpokladu, že prínos z očakávaného zlepšenia stavu prevýši možné riziko.
U pacientov s tendenciou k bronchospazmu, môže dôjsť k respiračnej tiesni v dôsledku možného zvýšenia odporu dýchacích ciest.
Na začiatku liečby a počas titrácie karvedilolu musia byť títo pacienti starostlivo sledovaní a v prípade bronchospazmu musí byť dávka karvedilolu znížená.

Cukrovka
Karvedilol môže maskovať alebo zmierniť skoré príznaky a subjektívne i objektívne príznaky akútnej hypoglykémie. V súvislosti s užívaním karvedilolu môže niekedy dôjsť k dekompenzácii u pacientov s diabetes mellitus a srdcovým zlyhaním. Preto je nutné u diabetikov, ktorým sa podáva karvedilol, pravidelne merať hladinu glukózy v krvi, zvlášť počas titrácie dávky, a podľa potreby upraviť antidiabetickú medikáciu (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie). Hladiny glukózy v krvi sa taktiež musia starostlivo sledovať po dlhšom hladovaní.

Tyreotoxikóza
Karvedilol môže maskovať príznaky (symptómy) tyreotoxikózy.

Bradykardia
Karvedilol môže spôsobiť bradykardiu. Pokiaľ je srdcová frekvencia menšia ako 55 tepov za minútu musí sa dávka karvedilolu znížiť.

Súčasné užívanie blokátorov kalciových kanálov
Pri podávaní karvedilolu súbežne s blokátormi kalciových kanálov, ako je verapamil a diltiazem, alebo s inými antiarytmikami, zvlášť s amiodaronom, musí sa sledovať krvný tlak a EKG. Súbežnému intravenóznemu podávaniu je potrebné sa vyhnúť (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).

Pri súbežnom podávaní cimetidínu musí byť zachovaná opatrnosť, pretože účinky karvedilolu môžu byť zvýšené (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).

Kontaktné šošovky
Osoby používajúce kontaktné šošovky musia byť upozornené na možnosť zníženej sekrécie slznej tekutiny.

Precitlivenosť
Pri podávaní karvedilolu pacientom so závažnými reakciami z precitlivenosti v anamnéze a pacientom podstupujúcich desenzibilizáciu sa musí postupovať opatrne, pretože betablokátory môžu zvyšovať citlivosť na alergény i závažnosť anafylaktických reakcií.

Psoriáza
Rovnako je nutná opatrnosť pri predpisovaní betablokátorov pacientom s psoriázou, pretože môže dôjsť k zhoršeniu kožných reakcií. Takíto pacienti by mali karvedilol užívať len po zvážení rizika / prínosu.


Periférne cievne ochorenia a Raynaudov fenomén


U pacientov s ochorením periférnych ciev sa musí pri použití karvedilolu postupovať opatrne, pretože betablokátory môžu príznaky týchto ochorení zhoršovať. Rovnako to platí pre pacientov s Raynaudovým syndrómom, u ktorých môže dôjsť k exacerbácii alebo k zhoršeniu príznakov.

Pacienti so zhoršeným metabolizmom debrizochínu musia byť pri zahájení liečby starostlivo sledovaní (pozri 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Pretože klinické skúsenosti sú obmedzené, karvedilol sa nesmie podávať pacientom s labilnou alebo sekundárnou hypertenziou, ortostázou, akútnymi zápalovými ochoreniami srdca, hemodynamicky relevantnou obštrukciou srdcových chlopní alebo výtokového traktu, ochorením periférnych ciev terminálneho stupňa a pri súbežnej liečbe antagonistami a₁ - receptorov alebo agonistami a₂ - receptorov.

Feochromocytóm
U pacientov s feochromocytómom musí byť pred podaním ktoréhokoľvek betablokátora zahájená liečba alfablokátormi. Napriek tomu, že je karvedilol blokátorom alfa i beta receptorov, s jeho podávaním u tohto ochorenia nie je dostatok skúseností a u týchto pacientov je nutná opatrnosť.

Vzhľadom k negatívne dromotropným účinkom karvedilolu musí byť zachovaná opatrnosť pri podávaní pacientom so srdcovým blokom prvého stupňa.

Prinzmetalovej variant angíny
Látky s neselektívnou aktivitou betablokátorov môžu vyvolať bolesť hrudníka u pacientov s Prinzmetalovej variantom angina pectoris. Nie sú žiadne klinické skúsenosti s karvedilolom u týchto pacientov, avšak alfa blokujúce účinky karvedilolu môžu týmto negatívnym príznakom predchádzať. U pacientoch s podozrením na Prinzmetalovej variant anginy pectoris je potrebná zvýšená opatrnosť.


Anestézia a väčšie chirurgické zákroky
Betablokátory znižujú riziko arytmií pri anestézii, zároveň sa však zvyšuje riziko hypotenzie. Opatrnosť je potrebná u pacientov podstupujúcich zákrok všeobecnej chirurgie, kvôli synergickému negatívne inotropnému účinku karvedilolu a anestetík. Nové štúdie však svedčia v prospech podávania betablokátorov ako prevencie predoperačnej kardiálnej morbidity a na zníženie incidencie kardiovaskulárnych komplikácií.

Abstinenčný syndróm
Rovnako ako iné betablokátory, karvedilol sa nesmie vysadiť náhle, a to zvlášť u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Liečba karvedilolom musí byť ukončená postupne počas dvoch týždňov, napríklad znížením dennej dávky o polovicu každé tri dni. V prípade potreby sa zároveň musí zahájiť náhradná liečbu, ktorá zabráni exacerbácii anginy pectoris.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so vzácnou hereditárnou intoleranciou galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Digoxín. U pacientov s hypertenziou sa v súvislosti so súbežným podávaním karvedilolu a digoxínu pozoroval vzostup koncentrácií digoxínu v ustálenom stave približne o 15 % a digitoxínu o
13 %. Obe látky, digoxín a karvedilol spomaľujú AV kondukciu. Pri zahájení, vysadení alebo úprave liečby karvedilolom je treba vo zvýšenej miere monitorovať koncentrácie digoxínu v plazme.

Cyklosporín. Po začatí liečby karvedilolom boli pozorované mierne zvýšenia priemerných hodnôt koncentrácií cyklosporínu u 21 pacientov po transplantácii obličiek, ktorí trpia chronickou rejekciou ciev. Dávka cyklosporínu musela byť znížená u približné 30% pacientov, aby koncentrácia cyklosporínu mohla byť zachovaná v terapeutickom rozmedzí, zatiaľ čo vo ostatných prípadov nebola potreba žiadnej úpravy dávky. V priemere, u týchto pacientov, bola dávka cyklosporínu znížená o 20%. Vzhľadom k širokej variabilite v potrebnej úprave dávky sa odporúča aby koncentrácia cyklosporínu bola starostlivo sledovaná po začatí liečby karvedilolom a dávka cyklosporínu bola upravená podľa potreby.

Induktory a inhibítory enzýmov cytochrómu P450. Pacienti užívajúci lieky, ktoré indukujú (napríklad rifampicín a barbituráty) alebo inhibujú (napríklad cimetidín, ketokonazol, fluoxetín, haloperidol, verapamil, erytromycín) enzýmy cytochrómu P450, musia byť počas súbežnej liečby karvedilolom starostlivo sledovaní, lebo sérové koncentrácie karvedilolu môžu byť znižované induktormi týchto enzýmov a zvyšované ich inhibítormi. Rifampicín znížil plazmatické koncentrácie karvedilolu približne o 70%. Cimetidín zvýšil AUC približne o 30%, ale nespôsobil žiadne zmeny v Cmax. Starostlivosť môže byť vyžadovaná u pacientov užívajúcich induktory oxidáz so zmiešanou funkciou napr. rifampicín, nakoľko môžu byť znížené hladiny karvedilolu v sére alebo inhibítory oxidáz so zmiešanou funkciou napr. cimetidín, nakoľko sérové hladiny karvedilolu sa môžu zvýšiť. Avšak, vzhľadom na relatívne malý vplyv na hladinu liečiv cimetidínu a karvedilolu, pravdepodobnosť výskytu akýchkoľvek klinicky významných interakcií je minimálna.

Farmakodynamické interakcie

Katecholamín poškodzujúce agenty. Súčasná liečba rezerpínom, guanetidínom, metydopou, guanfacínom a inhibítormi monoamínooxidázy (okrem inhibítorov MAO-B) môže viesť k ďalšiemu zníženiu tepovej frekvencie. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na príznaky hypotenzie a/alebo závažnej bradykardie.

Dihydropyridíny. Keďže boli hlásené srdcové zlyhanie a závažnú hypotenziu podanie dihydropyidínu a karvedilolu má prebiehať pod strohým dohľadom.

Nitráty. Zvýšené hypotenzívne účinky.

Ostatné antihypertenzíva. Karvedilol môže potenciovať účinky iných súčasne podávaných antihypertenzív (nápr. Α₁ receptorov) a liekov s hypertenzívnými nežiaducimi účinkami ako barbituráty, fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, vazodilatanciá a alkohol.

Klonidín. Súčasné podanie klonidínu s činidlami s betablokujúcimi účinkami môžu potenciovať účinky na krvný tlak a na zníženie tepovej frekvencie. Keď sa ukončuje súčasná liečba s činidlami s betablokujúcimi účinkami a klonidínom, ako prvý treba vysadiť betablokátor. Terapia klonidínom môže byť vtedy prerušená o niekoľko dní neskôr postupným znižovaním dávkovania.

Blokátory kalciových kanálov alebo iné antiarytmiká: boli hlásené ojedinelé prípady poruchy kondukcie (zriedkavo s ohrozením hemodynamiky) v prípade súčasného perorálneho užívania karvedilolu a perorálneho užívania diltiazem verapamilu a/alebo amiodarónu. Rovnako ako pri ostatných betablokátoroch, EKG a krvný tlak majú byť starostlivo monitorované, ak sú súčasne podávané blokátory kalciových kanálov -verapamilového a diltiazemového typu vzhľadom na riziko poruchy AV kondukcie alebo vzhľadom na riziko srdcového zlyhania (synergický efekt). Starostlivé monitorovanie sa má uskutočniť v prípade súčasného podávania karvedilolu a amiodaronovej terapie (perorálne) alebo antiarytmikami I. triedy. Bradykardia, zástava srdca a fibrilácia komôr boli zaznamenané krátko po začatí liečby beta-blokátormi u pacientov užívajúcich amiodaron. V prípade súčasnej intravenóznej terapie antiarytmík triedy Ia alebo Ic. existuje riziko srdcového zlyhania.

Antidiabetiká vrátané inzulínu. Účinok inzulínu, znižujúci hladinu cukru v krvi a perorálnych antidiabetík môže byť zosilnený. Symptómy hypoglykémie môžu byť maskované alebo oslabené. (zvlášť tachykardia). U pacientov, užívajúcich inzulín alebo perorálne antidiabetiká je nutné pravidelné monitorovanie.

Inhalačné anestetiká. Kvôli synergického, negatívne inotropného a hypotenzívneho účinku karvedilolu a určitých anestetík sa odporúča opatrnosť.

NSAID, estrogény a kortikosteroidy. Antihypertenzívny účinok karvedilolu sa znižuje v dôsledku retencie vody a sodíka.

Sympatomimetiká s alfa-mimetickými a beta-mimetickými účinkami. Riziko hypertenzie a nadmernej bradykardie.

Ergotamín. Zvýšená vazokonstrikcia.

Neuromuskulárne blokátory. Zvýšenie neuromuskulárneho bloku.

Zvýšená pozornosť musí byť venovaná v priebehu anestézie na synergický negatívne inotropný a hypotenzívny účinok karvedilolu a anestetík.



4.6. Gravidita a laktácia

Použitie karvedilolu sa neodporúča počas tehotenstva a dojčenia, ak potenciálny prínos pre matku nepreváži potenciálne riziko pre plod/novorodenca . Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska posúdenia účinkov na priebeh tehotenstva, embryonálny / fetálny vývoj, pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe, nakoľko nie sú dostatočné klinické dôkazy o jeho bezpečnosti u tehotných žien.


Betablokátory znižujú prietok krvi placentou, čo môže spôsobiť odumretie plodu v maternici, pôrody nezrelých plodov a predčasné pôrody. Naviac sa u plodov a novorodencov môžu vyskytovať nežiaduce účinky (zvlášť hypoglykémia, bradykardia, dychový útlm a hypotermia). U novorodencov v popôrodnom období existuje zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií. Štúdie na zvieratách pri karvedilole nepreukázali podstatné dôkazy teratogenity (pozri bod 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).


Liečba musí byť ukončená 2-3 dni pred očakávaným pôrodom. Pokiaľ to nie je možné, musí byť novorodenec sledovaný prvé 2-3 dni jeho života.

Karvedilol je lipofilný. Podľa výsledkov štúdií na zvieratách v období laktácie sa karvedilol a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či karvedilol je vylučovaný do materského mlieka, preto matky užívajúce karvedilol nemajú dojčiť.


4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Žiadne štúdie neboli vykonané na účinky karvedilolu na spôsobilosť pacientov riadiť a obsluhovať stroje. Vzhľadom na individuálne variabilnú reakciu (napr. závraty, únava), schopnosť viesť motorové vozidlá, obsluhovať stroje alebo pracovať bez pevnej pomoci môže byť znížená. To platí najmä na začiatku liečby, po zvýšení dávky, o zmene produktov, a v kombinácii s alkoholom.


4.8. Nežiaduce účinky

(a) Zhrnutie bezpečnostný profil

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov nie je závislý od dávky, s výnimkou závratov, porúch videnia a bradykardie.

(b) Prehľadný zoznam nežiaducich účinkov

Riziko väčšiny nežiaducich účinkov spojených s karvedilolom je podobné pri všetkých indikáciách. Výnimky sú opísané v odseku (c).

Frekvenčné kategórie sú nasledujúce:


Veľmi časté 1 / 10


Časté 1 / 100 a <1 / 10


Menej časté 1 / 1, 000 a <1 / 100


Zriedkavé 1 / 10, 000 a <1 / 1, 000


Veľmi zriedkavé <1 / 10, 000



Infekcie a nákazy


Časté: zápal priedušiek, zápal pľúc, infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močových ciest


Poruchy krvi a lymfatického systému


Časté: Anémia


Zriedkavé: trombocytopénia


Veľmi zriedkavé: leukopénia


Poruchy imunitného systému


Veľmi zriedkavé: precitlivenosť (alergická reakcia)


Poruchy metabolizmu a výživy


Časté: Zvýšenie hmotnosti, hypercholesterolémia, porucha hladiny glukózy v krvi (hyperglykémia, hypoglykémia) u pacientov s pre-existujúceho diabetu


Psychiatrické poruchy


Časté: depresia, depresívna nálada


Menej časté: poruchy spánku


Poruchy nervového systému


Veľmi časté: závrat, bolesti hlavy


Menej časté: presynkopa, synkopa, parestézia


Očné poruchy


Časté: zrakové postihnutie, zníženie slzenia (suché oko), podráždenie očí


Poruchy srdca


Veľmi časté: zlyhanie srdca


Časté: bradykardia, opuchy, hypervolémia, prílišné nabratie tekutiny


Menej časté: atrioventrikulárny blok, angina pectoris


Cievne poruchy


Veľmi časté: hypotenzia


Časté: ortostatická hypotenzia, poruchy periférneho prekrvenia (studené končatiny, periférne cievne ochorenia, exacerbácia občasného krívania a Reynaudov jav)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína


Časté: dyspnoe, pľúcny edém, astma u predisponovaných pacientov


Zriedkavé: Upchatý nos


Gastrointestinálne poruchy


Časté: nevoľnosť, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesti brucha

Poruchy pečene a žlčových ciest


Veľmi zriedkavé: zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a
gammaglutamyltransferázy (GMT)'

Koža a podkožie


Menej časté: kožné reakcie (napr. alergický exantém, dermatitída, žihľavka, svrbenie, psoriatické kožné lézie a lézie podobné na lichen planus), alopécia


Poruchy kostrového svalstva a spojivového tkaniva
Časté: Bolesť v končatinách


Obličiek a močových ciest


Časté: Renálne zlyhanie a abnormality funkcie obličiek u pacientov s difúznou cievnym ochorením a / alebo skrytou nedostatočnosťou obličiek, poruchy močenia


Veľmi zriedkavé: Inkontinencia moču u žien


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov


Menej časté: Erektilná dysfunkcia


Celkové poruchy a reakcie v mieste aplikácie


Veľmi časté: asténia (únava)


Časté: Bolesť


(c) Popis vybraných nežiaducich účinkov


Závraty, mdloby, bolesti hlavy a slabosť, sú zvyčajne mierne a sú pravdepodobnejšie na začiatku liečby.


U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, zhoršenie srdcového zlyhania a zadržiavanie tekutín môže dôjsť počas up-titrácie dávky karvedilolu (pozri časť 4.4).


Srdcové zlyhanie je často hláseným nežiaducim účinkom pri pacientoch po podaní placeba ako aj karvedilolu (14,5% a 15,4% respektíve, u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po akútnom infarkte myokardu).


Reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek sa pozorovalo pri liečbe karvedilolom u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a s nízkym krvným tlakom, s ischemickou chorobou srdca a difúznym cievnym ochorením a / alebo skrytou nedostatočnosťou obličiek (pozri časť 4.4).


Všeobecné beta-blokátory adrenergných receptorov ako také môžu zapríčiniť aby sa latentná cukrovka stala manifestnou, manifestný diabetes aby sa zhoršil a riadenie glukózy v krvi aby bolo potlačené..


Karvedilol môže spôsobiť močovú inkontinenciu u žien, ktorá ustúpi po ukončení liečby.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky
 Predávkovanie môže spôsobiť závažnú hypotenziu, bradykardiu, srdcové zlyhanie, kardiogénny šok a zástavu srdca. Môžu sa tiež vyskytnúť respiračné problémy, bronchospazmus, dávenie, znížené vedomie a kŕče.

Liečba. Okrem obvyklej liečby musia byť monitorované vitálne funkcie a v prípade potreby je nutná ich korekcia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je možné vykonať nasledujúce podporné opatrenia:
Atropín: 0,5 - 2 mg intravenózne (liečba ťažkej bradykardie).
Pre podporu funkcie komôr sa odporúča podať intravenózne glukagón alebo sympatomimetiká.
Glukagón: spočiatku 1 - 10 mg intravenózne, v prípade potreby nasleduje pomalá infúzia o rýchlosti 2 – 5 mg/hod (podpora kardiovaskulárnych funkcií).

Sympatomimetiká podľa účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamín, izoprenalín alebo adrenalín.

Ak je požadovaný pozitívny inotropný účinok, majú sa brať do úvahy inhibítory fosfodiesterázy (PDE). Pokiaľ je dominantným príznakom predávkovania periférna vazodilatácia, je treba podať pacientovi noradrenalín alebo etilefrín. Krvný obeh pacienta musí byť nepretržite sledovaný.

Pokiaľ má pacient bradykardiu, ktorá neodpovedá na farmakologickú liečbu, musí sa zahájiť kardiostimulácia. Bronchospazmus sa musí liečiť beta-sympatomimetikami (vo forme aerosólu alebo intravenózne, pokiaľ účinok aerosólu nie je zodpovedajúci) alebo môže byť intravenózne podaný aminofilín, pomalou injekciou alebo infúziou. Ak má pacient kŕče, môže sa podávať diazepam alebo klonazepam v pomalej intravenóznej injekcii.


Karvedilol má vysokú väzbu na proteíny. Preto ho nie je možné eliminovať dialýzou.

Dôležité! V prípadoch závažnom predávkovaní sa, keď je pacient v šoku, podporná liečba má pokračovať dostatočne dlho kým stav pacienta nebude stabilizovaný, pretože eliminácia a redistribúcia karvedilolu bude pravdepodobne pomalšia ako za normálnych okolností, Dĺžka liečby antidotami závisí od závažnosti predávkovania, podporná liečba musí pokračovať až do stabilizácie pacienta.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alfa a betablokátory
ATC kód: C07A G02

Karvedilol je neselektívny betablokátor s vazodilatačnými účinkami, ktorý znižuje periférny cievny odpor selektívnou blokádou receptorov alfa₁ a suprimuje systém renín-angiotenzín neselektívnou blokádou receptorov beta. Plazmatická renínová aktivita je znížená a retencia tekutín je zriedkavá.

Karvedilol nemá vnútornú sympatomimetickú aktivitu (ISA). Rovnako ako propranolol má stabilizačný účinok na membrány.

Karvedilol je racemát dvoch stereoizomérov. Na zvieracích modeloch bolo zistené, že oba enantioméry blokujú alfa-adrenergné receptory. Neselektívna blokáda adrenoceptorov beta₁ a beta₂ sa pripisuje predovšetkým enantioméru S(-).

Štúdie in vitro na niekoľkých typoch ľudských bunieka in vivo na zvieratách dokázali antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov.

U pacientov s hypertenziou nie je zníženie krvného tlaku spojené so súčasným zvýšením periférnej rezistencie, ku ktorému dochádza u čistých betablokátorov. Srdcová frekvencia je mierne znížená. Tepový objem zostáva nezmenený. Prietok krvi obličkami, renálna funkcia a periférny krvný prietok zostávajú v norme, preto sa pozorujú len zriedkavo chladné končatiny, ktoré sú časté u betablokátorov. U pacientov s hypertenziou karvedilol zvyšuje plazmatické koncentrácie norepinefrínu.

Pri dlhodobej liečbe pacientov s anginou pectoris bolo zistené, že karvedilol má antiischemický účinok a zmierňuje bolesť. Hemodynamické štúdie dokázali, že karvedilol znižuje komorové predťaženie a doťaženie (preload, afterload). U pacientov s dysfunkciou ľavej komory alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním má karvedilol priaznivý účinok na hemodynamiku, ejekčnú frakciu a rozmery ľavej komory.

Karvedilol nemá negatívny účinok na profil sérových lipidov ani na elektrolyty. Pomer HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) zostáva normálny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecný popis. Absolútna biodostupnosť perorálne podávaného karvedilolu je približne 25 %. Plazmatické koncentrácie vrcholia približne za 1 hodinu po podaní. Medzi dávkou a plazmatickými koncentráciami existuje lineárna korelácia. U pacientov s pomalou hydroxyláciou debrizochínu sú plazmatické koncentrácie karvedilolu zvýšené dvoj až trojnásobne oproti pacientom s rýchlou metabolizáciou. Potrava nemá vplyv na biodostupnosť liečiva, dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je však oneskorené. Karvedilol je vysoko lipofilná zlúčenina. Približne 98 % až 99 % karvedilolu sa viaže na plazmatické proteíny. Distribučný objem je približne 2 l/kg. Efekt prvého prechodu po podaní per os je približne 60-75 %.

Priemerný polčas eliminácie karvedilolu je 6 až 10 hodín. Plazmatický klírens je približne 590 ml/min. Liek sa eliminuje prevažne žlčou. Primárnou cestou exkrécie karvedilolu je stolica. Menšia časť je eliminovaná obličkami vo forme metabolitov.

Karvedilol je rozsiahle metabolizovaný na rôzne metabolity, ktoré sú eliminované prevažne žlčou. Karvedilol sa metabolizuje v pečeni prevažne oxidáciou aromatického jadra a glukuronidáciou. Demetyláciou a hydroxyláciou na fenolovom jadre vznikajú tri aktívne metabolity s betablokačným účinkom. V porovnaní s karvedilolom majú tieto tri aktívne metabolity slabý vazodilatačný účinok. Ako dokázali predklinické štúdie, 4’-hydroxyfenolmetabolit má betablokačný účinok 13-krát silnejší ako karvedilol. Koncentrácie metabolitov u ľudí sú však približne 10-krát nižšie ako koncentrácie karvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitov karvedilolu sú silnými antioxidantmi, 30-80-krát silnejšími ako karvedilol.

Vlastnosti pri použití u pacienta. Farmakokinetika karvedilolu je ovplyvnená vekom, plazmatické koncentrácie karvedilolu sú približne o 50 % vyššie u starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami. V štúdii bola biodostupnosť karvedilolu u pacientov s pečeňovou cirhózou štyrikrát vyššia, maximálna plazmatická koncentrácia približne päťkrát vyššia a distribučný objem trikrát vyšší ako u zdravých jedincov. U niektorých pacientov s hypertenziou a renálnou insuficienciou stredného (klírens kreatinínu 20-30 ml/min) až ťažkého (klírens kreatinínu < 20 ml/min) stupňa bol pozorovaný vzostup plazmatických koncentrácií karvedilolu približne o 40-55 % v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou. Výsledky však boli veľmi premenlivé.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na potkanoch a myšiach neodhalili karcinogénny potenciál karvedilolu pri dávkach 75 mg/kg a 200 mg/kg (38-100-krát vyšších ako maximálna denná dávka u ľudí).

V štúdiách na cicavcoch a iných živočíchoch in vitro alebo in vivo nebol zistený žiadny mutagénny potenciál karvedilolu.

Pri podávaní vysokých dávok karvedilolu gravidným potkanom (³ 200 mg/kg = ³ 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí) boli pozorované nežiaduce účinky na graviditu a fertilitu. Fyzický rast a vývoj plodu boli pri dávkach ³ 60 mg/kg (³ 30-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí) oneskorené. Bola pozorovaná embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantácii embrya), u potkanov pri dávkach 200 mg/kg a u králikov pri dávkach 75 mg/kg však neboli pozorované deformácie (38-100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Povidón
Krospovidón
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriesvitné PVC/PVdC alumíniové blistre.
Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet.
Klinické balenie: 50 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0118/05-S


9. Dátum prvej registrácie/Predĺženia registrácie

26.05.2005


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU:

September 2011