a dávku 6,25 mg dvakrát denne, potom
až na dávku 12,5 mg dvakrát denne a nakoniec až na 25 mg dvakrát denne. Dávka má byť zvýšená až na najvyššiu tolerovateľnú hodnotu.
Odporúčaná maximálna dávka pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 85 kg je 25 mg dvakrát denne a pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 85 kg je 50 mg dvakrát denne za predpokladu, že nejde o srdcové zlyhanie ťažkého stupňa. Zvýšenie dávky na 50 mg dvakrát denne musí byť opatrné
a pod starostlivým lekárskym dohľadom.
Na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky môže dojsť k prechodnému zhoršeniu príznakov srdcového zlyhania, a to zvlášť u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním a/alebo liečených vysokými dávkami diuretík. Zvyčajne nie je nutné prerušenie liečby, dávka sa však nesmie zvyšovať. Pacienta musí sledovať lekár/kardiológ počas dvoch hodín od zahájenia liečby alebo po zvýšení dávky. Pred každým zvýšením dávky musí byť vyšetrené, či nie sú prítomné prípadné príznaky zhoršenia srdcového zlyhania alebo príznaky nadmernej vazodilatácie (napríklad vyšetrenie renálnych funkcií, telesnej hmotnosti, krvného tlaku, srdcovej frekvencie a rytmu). Zhoršenie srdcového zlyhania alebo retencie tekutín sa lieči zvýšením dávok diuretík. Dávka karvedilolu sa až do stabilizácie pacienta nesmie zvyšovať. Pokiaľ sa objaví bradykardia alebo predĺžené AV vedenie, musí sa najprv vyšetriť hladina digoxínu. Niekedy je nutné znížiť dávku karvedilolu alebo dočasne vysadiť celú liečbu. Dokonca i
v takýchto prípadoch možno často úspešne pokračovať v titrácii dávky karvedilolu.
Počas titrácie dávky sa musí pravidelne sledovať renálna funkcia, trombocyty a glukóza (pre prípad výskytu inzulín dependentného diabetes mellitus (IDDM) a/alebo inzulín non-dependentného diabetes mellitus (NIDDM)). Po dokončení titrácie dávky je však možné frekvenciu sledovania znížiť.
Pokiaľ bol karvedilol vysadený viac ako dva týždne, musí sa liečba opäť zahájiť dávkou 3,125 mg dvakrát denne a dávku zvyšovať postupne podľa vyššie uvedených odporúčaní.
Renálna insuficiencia
Dávka musí byť stanovená individuálne pre každého pacienta, farmakokinetické štúdie však nedokázali nutnosť úpravy dávky karvedilolu u pacientov s renálnou insuficienciou.
Pečeňová dysfunkcia stredného stupňa
Môže byť potrebná úprava dávky.
Deti a adolescenti (< 18 rokov)
Neexistuje dostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti karvedilolu.
Starší pacienti
Starší pacienti môžu byť na účinky karvedilolu viac citliví a musia byť sledovaní starostlivejšie.
Rovnako ako u ostatných betablokátorov, vysadenie karvedilolu musí byť postupné a to zvlášť u
pacientov trpiacich ischemickou chorobou srdca (pozri 4.4 “Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní”).
Spôsob podávania
Tablety sa musia zapíjať dostatočným množstvom tekutiny. Tablety nie je potrebné užívať s jedlom. Odporúča sa však, aby pacienti so srdcovým zlyhaním užívali karvedilol spolu s jedlom, aby sa jeho absorpcia spomalila a riziko ortostatickej hypotenzie sa znížilo.
4.3. Kontraindikácie
- Srdcové zlyhanie IV. triedy podľa klasifikácie NYHA, vyžadujúce intravenóznu inotropnú liečbu.
- Chronická obštrukčné ochorenie pľúc s bronchiálnou obštrukciou (pozri 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
- Klinicky významná pečeňová dysfunkcia.
- Bronchiálna astma.
- AV blok II. alebo III. stupňa.
- Ťažká bradykardie (< 50/min).
- Sick sinus syndróm (vrátane sinoatriálneho bloku).
- Kardiogénny šok
- Ťažká hypotenzia (systolický krvný tlak nižší ako 85 mm Hg).
- Prinzmetalova angina pectoris.
- Neliečený feochromocytóm.
- Precitlivenosť na karvedilol alebo na niektorú z pomocných látok.
- Metabolická acidóza.
- Závažné obehové poruchy periférnych artérií
- Súbežná intravenózna liečba verapamilom alebo diltiazemom (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie)
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Upozornenia mimoriadne významné pre pacientov so srdcovým zlyhaním
Pacientom s chronickým srdcovým zlyhaním sa má karvedilol podávať ako doplnok k liečbe diuretikami, ACE inhibítormi, digitálisom a/alebo vazodilatátormi. Liečba musí byť zahájená pod lekárskym dohľadom za hospitalizácie. Liečbu možno zahájiť len v prípade, že je pacient stabilizovaný na konvenčnej základnej liečbe najmenej počas 4 týždňov. Pacienti s ťažkým srdcovým zlyhaním, depléciou solí a objemovou depléciou, starší pacienti alebo pacienti s nízkym bazálnym krvným tlakom musia byť sledovaní počas približne 2 hodín od podania prvej dávky alebo od zvýšenia dávky, pretože sa u nich môže objaviť hypotenzia. Hypotenzia spôsobená nadmernou vazodilatáciou sa spočiatku lieči znížením dávky diuretika. Pokiaľ príznaky pretrvávajú, zníži sa dávka ACE inhibítora. Na začiatku liečby alebo pri titrácii karvedilolu na vyššie dávky sa môže zhoršiť srdcové zlyhanie alebo sa môže
objaviť retencia tekutín. V takomto prípade sa musí dávka diuretika zvýšiť. Niekedy je však nevyhnutné dávku karvedilolu znížiť alebo ho vysadiť. Dávka karvedilolu sa nesmie zvyšovať pred úspešným zvládnutím zhoršeného srdcové zlyhania alebo hypotenzie z vazodilatácie.
Počas liečby karvedilolom bolo pozorované reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek u pacientov so srdcovým zlyhaním a nízkym krvným tlakom (systolický krvný tlak < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdca a generalizovanou aterosklerózou a/alebo preexistujúcou renálnou insuficienciou. U pacientov so srdcovým zlyhaním s uvedenými rizikovými faktormi musia byť počas titrácie dávky karvedilolu monitorované renálne funkcie. Pokiaľ dôjde k signifikantnému zhoršeniu renálnych funkcií, musí sa dávka karvedilolu znížiť alebo liečba ukončiť.
Pacientom s chronickým srdcovým zlyhaním liečených digitálisom sa musí karvedilol podávať opatrne, pretože digitális i karvedilol predlžujú dobu AV prevodu (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie)
Iné všeobecné upozornenia týkajúce sa podávania karvedilolu a betablokátorov
Pacientom s chronickým obštrukčným ochorením pľúc s tendenciou k bronchospazmu, ktorí nie sú liečení perorálnymi alebo inhalačnými liekmi, sa môže karvedilol podávať len za predpokladu, že prínos z očakávaného zlepšenia stavu prevýši možné riziko. Na začiatku liečby a počas titrácie karvedilolu musia byť títo pacienti starostlivo sledovaní a v prípade bronchospazmu musí byť dávka karvedilolu znížená.
Karvedilol môže maskovať subjektívne i objektívne príznaky akútnej hypoglykémie. V súvislosti
s užívaním karvedilolu môže niekedy dôjsť k dekompenzácii u pacientov s diabetes mellitus a srdcovým zlyhaním. Preto je nutné u diabetikov, ktorým sa podáva karvedilol, pravidelne merať hladinu glukózy
v krvi, zvlášť počas titrácie dávky, a podľa potreby upraviť antidiabetickú medikáciu (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie). Hladiny glukózy v krvi sa taktiež musia starostlivo sledovať po dlhšom hladovaní.
Karvedilol môže maskovať subjektívne i objektívne príznaky tyreotoxikózy.
Karvedilol môže spôsobiť bradykardiu. Pokiaľ je srdcová frekvencia menšia ako 55 tepov za minútu a objavia sa príznaky súvisiace s bradykardiou, musí sa dávka karvedilolu znížiť.
Pri podávaní karvedilolu súbežne s blokátormi kalciových kanálov, ako je verapamil a diltiazem, alebo s inými antiarytmikami, zvlášť s amiodaronom, musí sa sledovať krvný tlak a EKG. Súbežnému intravenóznemu podávaniu je potrebné sa vyhnúť (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).
Pri súbežnom podávaní cimetidínu musí byť zachovaná opatrnosť, pretože účinky karvedilolu môžu byť
zvýšené (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie).
Osoby používajúce kontaktné šošovky musia byť upozornené na možnosť zníženej sekrécie slznej tekutiny.
Pri podávaní karvedilolu pacientom so závažnými reakciami z precitlivenosti v anamnéze a pacientom podstupujúcich desenzibilizáciu sa musí postupovať opatrne, pretože betablokátory môžu zvyšovať citlivosť na alergény i závažnosť anafylaktických reakcií. Rovnako je nutná opatrnosť pri predpisovaní betablokátorov pacientom s psoriázou, pretože môže dôjsť k zhoršeniu kožných reakcií.
U pacientov s ochorením periférnych ciev sa musí pri použití karvedilolu postupovať opatrne, pretože betablokátory môžu príznaky týchto ochorení zhoršovať. Rovnako to platí pre pacientov s Raynaudovým syndrómom, u ktorých môže dôjsť k exacerbácii alebo k zhoršeniu príznakov.
Pacienti so zhoršeným metabolizmom debrizochínu musia byť pri zahájení liečby starostlivo sledovaní
(pozri 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
Pretože klinické skúsenosti sú obmedzené, karvedilol sa nesmie podávať pacientom s labilnou alebo sekundárnou hypertenziou, ortostázou, akútnymi zápalovými ochoreniami srdca, hemodynamicky relevantnou obštrukciou srdcových chlopní alebo výtokového traktu, ochorením periférnych ciev terminálneho stupňa a pri súbežnej liečbe antagonistami α1 - receptorov alebo agonistami α2 - receptorov.
U pacientov s feochromocytómom musí byť pred podaním ktoréhokoľvek betablokátora zahájená liečba alfablokátormi. Napriek tomu, že je karvedilol blokátorom alfa i beta receptorov, s jeho podávaním u tohto ochorenia nie je dostatok skúseností a u týchto pacientov je nutná opatrnosť.
Vzhľadom k negatívne dromotropným účinkom karvedilolu musí byť zachovaná opatrnosť pri podávaní pacientom so srdcovým blokom prvého stupňa.
Betablokátory znižujú riziko arytmií pri anestézii, zároveň sa však zvyšuje riziko hypotenzie. Pri používaní určitých anestetík je preto nutná opatrnosť. Nové štúdie však svedčia v prospech podávania betablokátorov ako prevencie perioperačnej kardiálnej morbidity a na zníženie incidencie
kardiovaskulárnych komplikácií.
Rovnako ako iné betablokátory, karvedilol sa nesmie vysadiť náhle, a to zvlášť u pacientov
s ischemickou chorobou srdca. Liečba karvedilolom musí byť ukončená postupne počas dvoch týždňov, napríklad znížením dennej dávky o polovicu každé tri dni. V prípade potreby sa zároveň musí zahájiť náhradná liečbu, ktorá zabráni exacerbácii anginy pectoris.
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so vzácnou hereditárnou intoleranciou galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.
4.5. Liekové a iné interakcie
Antiarytmiká. Pri súbežnom perorálnom podávaní karvedilolu a diltiazemu, verapamilu a/alebo amiodaronu boli pozorované jednotlivé prípady porúch vedenia (zriedkavo s narušením hemodynamiky). Pri súbežnom podávaní karvedilolu perorálne a diltiazemu, verapamilu a/alebo amiodaronu perorálne. Pri súbežnom podávaní blokátorov kalciového kanálu typu verapamilu a diltiazemu sa musí rovnako ako u iných betablokátorov starostlivo sledovať EKG a krvný tlak z dôvodov rizika porúch AV vedenia alebo rizika srdcového zlyhania (synergický účinok). Pri súbežnom podávaní karvedilolu a amiodaronu (perorálne) alebo antiarytmík I. triedy je nutné starostlivé sledovanie. Krátko po zahájení liečby betablokátormi u pacientov užívajúcich amiodaron bola pozorovaná bradykardia, zástava srdca a fibrilácie komôr. Pri súbežnej intravenóznej liečbe antiarytmikami triedy Ia alebo Ic existuje riziko srdcového zlyhania.
Súbežná liečba rezerpínom, guanetidínom, metyldopou, guanfacínom a inhibítormi monoaminooxidázy (s výnimkou inhibítorov MAO B) môže viesť k ďalšiemu poklesu srdcovej frekvencie. Odporúča sa monitorovanie životných funkcií.
Dihydropyridíny. Pri podávaní dihydropyridínov a karvedilolu je nutný starostlivý lekársky dozor, pretože sa pozorovalo srdcové zlyhanie a ťažká hypotenzia.
Nitráty. Prehĺbenie hypotenzných účinkov.
Srdcové glykozidy. U pacientov s hypertenziou sa v súvislosti so súbežným podávaním karvedilolu a digoxinu pozoroval vzostup koncentrácií digoxínu v ustálenom stave približne o 16 % a digitoxínu o
13 %. Pri zahájení, vysadení alebo úprave liečby karvedilolom je treba monitorovať koncentrácie digoxínu v plazme.
Iné antihypertenzíva. Karvedilol môže zosilňovať účinky iných súbežne podávaných antihypertenzív (napríklad antagonistov receptorov α1) a liekov, u ktorých je antihypertenzívny efekt vedľajším účinkom, ako sú barbituráty, fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, vazodilatanciá a alkohol.
Cyklosporín. Pri súbežnom podávaní karvedilolu sú plazmatické hladiny cyklosporínu zvýšené. Odporúča sa starostlivé sledovanie koncentrácií cyklosporínu.
Antidiabetiká vrátane inzulínu. Účinok inzulínu a perorálnych antidiabetík na zníženie hladiny krvného cukru môže byť zosilnený. Príznaky hypoglykémie môžu byť maskované. U diabetikov je nevyhnutné pravidelné monitorovanie glykémie.
Klonidín. Pri súbežnom vysadzovaní karvedilolu a klonidínu musí byť karvedilol vysadený niekoľko dní pred postupným vysadením klonidínu.
Inhalačné anestetiká. Pri anestézii je nutná opatrnosť vzhľadom na synergický negatívne inotropný a hypotenzívny účinok karvedilolu a určitých anestetík.
Nesteroidové antireumatiká (NSAID), estrogény a kortikosteroidy. Antihypertenzívny účinok karvedilolu je znížený z dôvodu retencie vody a sodíka.
Induktory a inhibítory enzýmov cytochrómu P450. Pacienti užívajúci lieky, ktoré indukujú (napríklad rifampicín a barbituráty) alebo inhibujú (napríklad cimetidín, ketokonazol, fluoxetin, haloperidol, verapamil, erytromycín) enzýmy cytochrómu P450, musia byť počas súbežnej liečby karvedilolom starostlivo sledovaní, lebo sérové koncentrácie karvedilolu môžu byť znižované induktormi týchto enzýmov a zvyšované ich inhibítormi.
Sympatomimetiká s alfa-mimetickými a beta-mimetickými účinkami. Riziko hypertenzie a nadmernej bradykardie.
Ergotamín. Zvýšená vazokonstrikcia.
Neuromuskulárne blokátory. Zvýšenie neuromuskulárneho bloku.
4.6. Gravidita a laktácia
Použitie karvedilolu počas gravidity a laktácie sa neodporúča. V reprodukčných štúdiách na zvieratách karvedilol nemal teratogénnne účinky, o jeho bezpečnosti u gravidných žien však neexistuje dostatok klinických údajov (pozri 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti)
Betablokátory znižujú prietok krvi placentou, čo môže spôsobiť odumretie plodu v maternici, pôrody nezrelých plodov a predčasné pôrody. Naviac sa u plodov a novorodencov môžu vyskytovať nežiaduce účinky (zvlášť hypoglykémia, bradykardia, dychový útlm a hypotermia). U novorodencov
v popôrodnom období existuje zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií. Karvedilol je možné gravidným ženám podávať len v prípade, že potenciálny prínos pre matku prevýši potenciálne riziko pre plod/novorodenca. Liečba musí byť ukončená 2-3 dni pred očakávaným pôrodom. Pokiaľ to nie je možné, musí byť novorodenec sledovaný prvé 2-3 dni jeho života.
Karvedilol je lipofilný. Podľa výsledkov štúdií na zvieratách v období laktácie sa karvedilol a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka, a preto matky užívajúce karvedilol nesmú dojčiť.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
U niektorých jedincov sa zvlášť pri zahájení a úprave liečby môže objaviť zníženie pozornosti. Nie je známe, že by karvedilol pri dobrej terapeutickej kontrole znižoval schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky sa môžu objaviť zvlášť na začiatku liečby.
Profil nežiaducich účinkov u pacientov s hypertenziou a anginou pectoris je podobný ako u pacientov so srdcovým zlyhaním. Frekvencia nežiaducich účinkov u pacientov s hypertenziou a anginou pectoris je však nižšia.
Nežiaduce účinky u pacientov so srdcovým zlyhaním podľa klinických štúdií.
V nižšie uvedenom prehľade sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré boli v rámci klinických štúdií pozorované u pacientov so srdcovým zlyhaním a ktoré nie sú tak často pozorované u pacientov, ktorým je podávané
placebo.
Veľmi časté (>1/10):
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hyperglykémia*, periférny edém, hypervolémia, retencia tekutín
Ochorenia oka: Poruchy videnia
Poruchy srdca:
Periférny edém, bradykardia
Cievne poruchy: Ortostatická hypotenzia
Gastrointestinálne poruchy: Nauzea, hnačka, vracanie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: Genitálny edém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: Edém
Časté (>1/100):
Poruchy krvi a lymfatického systému: Mierna trombocytopénia
Poruchy nervového systému: Závraty
Menej časté (>1/1000, <1/100) Gastrointestinálne poruchy: Zápcha
Zriedkavé (<1/1000)
Poruchy nervového systému: Synkopa
Poruchy srdca:
Úplný atrioventrikulárny blok, zhoršenie srdcového zlyhania
Poruchy obličiek a močových ciest: Zhoršenie funkcie obličiek
*Hyperglykémia (u pacientov s diabetes mellitus) (pozri 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Zriedkavým nežiaducim účinkom je akútna renálna insuficiencia a poruchy renálnej funkcie u pacientov s celkovou aterosklerózou a/alebo poškodenou funkciou obličiek. Frekvencia nežiaducich účinkov nezávisí od dávky s výnimkou závratov, porúch videnia, bradykardie a zhoršenia srdcovej insuficiencie. Počas titrácie dávky môže byť znížená srdcová kontraktilita, tento účinok je však zriedkavý.
Nežiaduce účinky z klinických štúdií, hlásené u pacientov s hypertenziou a anginou pectoris. Veľmi časté (>1/10)
Poruchy nervového systému: Závraty *, bolesti hlavy *
Ochorenia oka: Znížená lakrimácia
Poruchy srdca: Bradykardia *
Cievne poruchy: Ortostatická hypotenzia
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: Bolesti v končatinách
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: Únava *
Časté (>1/100)
Poruchy metabolizmu a výživy: Hypercholesterolémia
Gastrointestinálne poruchy: Nauzea, bolesti brucha, hnačka
Zriedkavé (<1/1000)
Poruchy krvi a lymfatického systému: Mierna trombocytopénia, leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy: Periférny edém
Psychické poruchy: Poruchy spánku, depresia
Poruchy nervového systému: Parestézia, synkopa*
Cievne poruchy:
Periférne obehové zlyhanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Nazálna kongescia
Gastrointestinálne poruchy: Zápcha, dávenie
Poruchy obličiek a močových ciest: Zhoršenie funkcie obličiek
Vyšetrenia:
Zvýšenie sérových transamináz
Veľmi zriedkavé (>1/10000)'
Ochorenia oka:
Poruchy videnia, podráždenie očí
Gastrointestinálne poruchy: Sucho v ústach
Poruchy obličiek a močových ciest: Problémy pri močení
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: Impotencia
*Tieto reakcie sa môžu objaviť zvlášť na začiatku liečby.
s intermitentnými klaudikáciami alebo Raynaudovým javom.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: U predisponovaných pacientov boli často pozorované astmatické dychové problémy.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Zriedkavo boli hlásené rôzne kožné reakcie (napríklad alergický exantém, žihľavka, svrbenie a lichenoidné reakcie). Môžu sa objaviť psoriatické kožné lézie alebo sa môžu zhoršiť existujúce lézie.
Zvlášť neselektívne betablokátory môžu taktiež spôsobiť manifestáciu a zhoršenie latentného diabetes mellitus a zhoršiť kompenzáciu glykémie. Počas liečby karvedilolom sa môžu objaviť mierne poruchy glukózovej rovnováhy, nie však často.
4.9. Predávkovanie
Príznaky. Predávkovanie môže spôsobiť závažnú hypotenziu, bradykardiu, srdcové zlyhanie, kardiogénny šok a zástavu srdca. Môžu sa tiež vyskytnúť respiračné problémy, bronchospazmus, dávenie, znížené vedomie a kŕče.
Liečba. Okrem obvyklej liečby musia byť monitorované vitálne funkcie a v prípade potreby je nutná ich korekcia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je možné vykonať nasledujúce podporné opatrenia: Atropín: 0,5 - 2 mg intravenózne (liečba ťažkej bradykardie).
Glukagón: spočiatku 1 - 10 mg intravenózne, v prípade potreby nasleduje pomalá infúzia o rýchlosti 2 –
5 mg/hod (podpora kardiovaskulárnych funkcií).
Sympatomimetiká podľa účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamín, izoprenalín alebo adrenalín. Pokiaľ je dominantným príznakom predávkovania periférna vazodilatácia, je treba podať pacientovi
noradrenalín alebo etilefrín. Krvný obeh pacienta musí byť nepretržite sledovaný.
Pokiaľ má pacient bradykardiu, ktorá neodpovedá na farmakologickú liečbu, musí sa zahájiť kardiostimulácia. Bronchospazmus sa musí liečiť beta-sympatomimetikami (vo forme aerosolu alebo intravenózne, pokiaľ účinok aerosolu nie je zodpovedajúci) alebo intravenóznym podaním teofylínu. Pokiaľ má pacient kŕče, podáva sa diazepam vo forme pomalej intravenóznej injekcie.
Karvedilol má vysokú väzbu na proteíny. Preto ho nie je možné eliminovať dialýzou.
Dôležité! Pri vážnom predávkovaní so šokom musí podporná liečba pokračovať dostatočne dlhodobo, pretože eliminácia a redistribúcia karvedilolu bude pravdepodobne pomalšia ako za normálnych okolností. Dĺžka liečby antidotami závisí od závažnosti predávkovania, podporná liečba musí pokračovať až do stabilizácie pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: alfa a betablokátory
ATC kód: C07A G02
Karvedilol je neselektívny betablokátor s vazodilatačnými účinkami, ktorý znižuje periférny cievny odpor selektívnou blokádou receptorov alfa1 a suprimuje systém renín-angiotenzín neselektívnou blokádou receptorov beta. Plazmatická renínová aktivita je znížená a retencia tekutín je zriedkavá.
Karvedilol nemá vnútornú sympatomimetickú aktivitu (ISA). Rovnako ako propranolol má stabilizačný účinok na membrány.
Karvedilol je racemát dvoch stereoizomérov. Na zvieracích modeloch bolo zistené, že oba enantioméry blokujú alfa-adrenergné receptory. Neselektívna blokáda adrenoceptorov beta1 a beta2 sa pripisuje predovšetkým enantioméru S(-).
Štúdie in vitro na niekoľkých typoch ľudských buniek a in vivo na zvieratách dokázali antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov.
U pacientov s hypertenziou nie je zníženie krvného tlaku spojené so súčasným zvýšením periférnej rezistencie, ku ktorému dochádza u čistých betablokátorov. Srdcová frekvencia je mierne znížená. Tepový objem zostáva nezmenený. Prietok krvi obličkami, renálna funkcia a periférny krvný prietok zostávajú v norme, preto sa pozorujú len zriedkavo chladné končatiny, ktoré sú časté u betablokátorov. U pacientov s hypertenziou karvedilol zvyšuje plazmatické koncentrácie norepinefrínu.
Pri dlhodobej liečbe pacientov s anginou pectoris bolo zistené, že karvedilol má antiischemický účinok a zmierňuje bolesť. Hemodynamické štúdie dokázali, že karvedilol znižuje komorové predťaženie a doťaženie (preload, afterload). U pacientov s dysfunkciou ľavej komory alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním má karvedilol priaznivý účinok na hemodynamiku, ejekčnú frakciu a rozmery ľavej komory.
Karvedilol nemá negatívny účinok na profil sérových lipidov ani na elektrolyty. Pomer HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) zostáva normálny.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecný popis. Absolútna biodostupnosť perorálne podávaného karvedilolu je približne 25 %. Plazmatické koncentrácie vrcholia približne za 1 hodinu po podaní. Medzi dávkou a plazmatickými koncentráciami existuje lineárna korelácia. U pacientov s pomalou hydroxyláciou debrizochínu sú plazmatické koncentrácie karvedilolu zvýšené dvoj až trojnásobne oproti pacientom s rýchlou metabolizáciou. Potrava nemá vplyv na biodostupnosť liečiva, dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je však oneskorené. Karvedilol je vysoko lipofilná zlúčenina. Približne 98 % až 99 % karvedilolu sa viaže na plazmatické proteíny. Distribučný objem je približne 2 l/kg. Efekt prvého prechodu po podaní per os je približne 60-75 %.
Priemerný polčas eliminácie karvedilolu je 6 až 10 hodín. Plazmatický klírens je približne 590 ml/min. Liek sa eliminuje prevažne žlčou. Primárnou cestou exkrécie karvedilolu je stolica. Menšia časť je eliminovaná obličkami vo forme metabolitov.
Karvedilol je rozsiahle metabolizovaný na rôzne metabolity, ktoré sú eliminované prevažne žlčou. Karvedilol sa metabolizuje v pečeni prevažne oxidáciou aromatického jadra a glukuronidáciou. Demetyláciou a hydroxyláciou na fenolovom jadre vznikajú tri aktívne metabolity s betablokačným účinkom. V porovnaní s karvedilolom majú tieto tri aktívne metabolity slabý vazodilatačný účinok. Ako dokázali predklinické štúdie, 4’-hydroxyfenolmetabolit má betablokačný účinok 13-krát silnejší ako karvedilol. Koncentrácie metabolitov u ľudí sú však približne 10-krát nižšie ako koncentrácie karvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitov karvedilolu sú silnými antioxidantmi, 30-80-krát silnejšími ako karvedilol.
Vlastnosti pri použití u pacienta. Farmakokinetika karvedilolu je ovplyvnená vekom, plazmatické koncentrácie karvedilolu sú približne o 50 % vyššie u starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami. V štúdii bola biodostupnosť karvedilolu u pacientov s pečeňovou cirhózou štyrikrát vyššia, maximálna plazmatická koncentrácia približne päťkrát vyššia a distribučný objem trikrát vyšší ako u zdravých jedincov. U niektorých pacientov s hypertenziou a renálnou insuficienciou stredného (klírens kreatinínu 20-30 ml/min) až ťažkého (klírens kreatinínu < 20 ml/min) stupňa bol pozorovaný vzostup plazmatických koncentrácií karvedilolu približne o 40-55 % v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou. Výsledky však boli veľmi premenlivé.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie na potkanoch a myšiach neodhalili karcinogénny potenciál karvedilolu pri dávkach 75 mg/kg a
200 mg/kg (38-100-krát vyšších ako maximálna denná dávka u ľudí).
V štúdiách na cicavcoch a iných živočíchoch in vitro alebo in vivo nebol zistený žiadny mutagénny potenciál karvedilolu.
Pri podávaní vysokých dávok karvedilolu gravidným potkanom (≥ 200 mg/kg = ≥ 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí) boli pozorované nežiaduce účinky na graviditu a fertilitu. Fyzický rast a vývoj plodu boli pri dávkach ≥ 60 mg/kg (≥ 30-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí) oneskorené. Bola pozorovaná embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantácii embrya), u potkanov pri dávkach
200 mg/kg a u králikov pri dávkach 75 mg/kg však neboli pozorované deformácie (38-100-násobok
maximálnej dennej dávky u ľudí).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Povidón Krospovidón
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Červený oxid železitý E172
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
Biele nepriesvitné PVC/PVdC alumíniové blistre. Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet. Klinické balenie: 50 a 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Brno, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU: