yskytnú nežiaduce účinky, ktoré nie sú tolerovateľné.
Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou, a/alebo kým počet neutrofilov nedosiahne minimálne 2 000 buniek/mm³ a počet krvných doštičiek minimálne 100 000 buniek/mm³.
Zníženie úvodnej dávky o 20 – 25 % sa odporúča u pacientov s rizikovými faktormi, ako je predchádzajúca myelosupresívna liečba a nízky výkonnostný stupeň (ECOG-Zubrod 2 – 4 alebo Karnofsky menej ako 80).
Na úpravu ďalšej dávky sa počas začiatočnej liečby karboplatinou odporúča každý týždeň stanoviť maximálny pokles hematologických parametrov vyšetrením krvného obrazu.
Pri príprave a podávaní je potrebné dodržiavať bezpečnostné opatrenia na zaobchádzanie s nebezpečnými látkami. Prípravu musia vykonávať pracovníci, ktorí sú školení v oblasti bezpečného používania a používajú ochranné rukavice, masku na tvár a ochranné oblečenie.
Poškodenie funkcie obličiek:
Pacienti s hodnotami klírensu kreatinínu menej ako 60 ml/min majú zvýšené riziko rozvoja myelosupresie.
Optimálne použitie karboplatiny u pacientov s poškodením funkcie obličiek si vyžaduje adekvátne prispôsobenie dávky a časté monitorovanie minimálnych hodnôt hematologických parametrov a funkcie obličiek.
Ak je rýchlosť glomerulárnej filtrácie ≤ 30 ml/min, karboplatina sa nemá vôbec používať.
Kombinovaná liečba:
Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravu dávky podľa zvoleného režimu a harmonogramu liečby.
Použitie u detí a dospievajúcich:
Keďže nie je dostatok skúseností s použitím karboplatiny u detí, nie je možné určiť žiadne špecifické odporúčania na dávkovanie.
Starší pacienti:
U pacientov starších ako 65 rokov je potrebné na základe celkového zdravotného stavu upraviť dávku karboplatiny už počas prvého a nasledujúcich terapeutických cyklov.
Riedenie a príprava:
Liek sa musí pred infúziou zriediť, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Karboplatina je kontraindikovaná:
- u pacientov s precitlivenosťou na karboplatinu alebo na iné látky obsahujúce platinu
- počas laktácie
- u pacientov so závažnou myelosupresiou
- u pacientov s krvácajúcimi nádormi
- u pacientov s preexistujúcim závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/ml).
- pri súbežnom použití s očkovacou látkou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Upozornenia:
Karboplatina sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s použitím protinádorovej liečby. Diagnostické a liečebné vybavenie na zvládnutie liečby a možných komplikácií má byť ľahko dostupné.
Pravidelne sa musia robiť vyšetrenia krvného obrazu ako aj funkčné vyšetrenia obličiek a pečene, a ak sa spozoruje nezvyčajný útlm kostnej drene, abnormálna funkcia obličiek a pečene, podávanie lieku sa má ukončiť.
Myelosupresia
Myelosupresia vyvolaná karboplatinou sa úzko spája s jej renálnym klírensom. U pacientov s abnormálnou funkciou obličiek alebo u pacientov súbežne liečených inými liekmi s nefrotoxickým potenciálom sa pravdepodobne prejaví závažnejšia a predĺžená myelotoxicita. Z tohto dôvodu sa majú pred liečbou a počas nej dôsledne vyšetriť parametre funkcie obličiek.
Hematologická toxicita
Leukopénia, neutropénia a trombocytopénia sú závislé od dávky a obmedzujú dávku. Anémia je častá a kumulatívna.
Za normálnych okolností sa infúzie karboplatiny nemajú opakovať častejšie ako v mesačných intervaloch. Počas liečby karboplatinou a po nej sa odporúčajú časté kontroly periférneho krvného obrazu. Kombinovaná liečba karboplatiny spolu s inými myelosupresívnymi látkami sa musí naplánovať veľmi starostlivo s ohľadom na dávku a čas podania, aby sa minimalizovali aditívne účinky. U pacientov so závažnou myelosupresiou môže byť potrebná podporná transfúzna liečba.
Celkovo sa jednotlivé cykly infúzie karboplatiny nemajú opakovať kým sa počet leukocytov, neutrofilov a trombocytov nevráti na referenčné hodnoty. Liečba sa nemá opakovať 4 týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým počet neutrofilov nedosiahne minimálne 2 000 buniek/mm³ a počet trombocytov minimálne 100 000 buniek/mm³.
Anémia sa vyskytuje často a kumulatívne a zriedkavo si vyžaduje podanie transfúzie.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek je účinok karboplatiny na hematopoetický systém výraznejší a pôsobí dlhšie ako u pacientov s fyziologickou funkciou obličiek. V tejto rizikovej skupine sa musí liečba s Carboplatinou Kabi 10 mg/ml vykonať so zvláštnou opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Renálna a/alebo hepatálna insuficiencia
Pri liečbe karboplatinou môže dôjsť k poškodeniu funkcie obličiek a pečene. Veľmi vysoké dávky karboplatiny (³ 5-násobok jednotlivej odporúčanej dávky) mali za následok závažné abnormality funkcie pečene a/alebo obličiek. Nie je jasné, či vhodný hydratačný program môže prekonať účinky na funkciu obličiek. Zníženie dávky alebo prerušenie liečby je potrebné pri stredne závažnej až závažnej zmene funkcie obličiek alebo funkčných pečeňových testov (pozri časť 4.8).
Poškodenie funkcie obličiek je pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí mali nefrotoxicitu v dôsledku liečby cisplatinou.
Alergické reakcie
Hlásili sa zriedkavé alergické reakcie na karboplatinu ako napr. erytematózne vyrážky, horúčka bez zjavnej príčiny alebo pruritus. Zriedkavo sa vyskytla anafylaxia, angioedém a anafylaktoidné reakcie vrátane bronchospazmu, urtikárie a edému tváre.
Tak, ako pri iných liekoch obsahujúcich platinu sa alergické reakcie vyskytujú častejšie počas perfúzie a vyžadujú jej prerušenie a primeranú symptomatickú liečbu. Skrížené reakcie niekedy smrteľné, sa hlásili pre všetky zlúčeniny platiny (pozri časť 4.3 a časť 4.8).
Pacienti sa majú kvôli možným alergickým reakciám pozorne sledovať a v prípade potreby sa má zabezpečiť vhodná podporná liečba vrátane antihistaminík, adrenalínu a/alebo glukokortikoidov.
Častejší výskyt, väčšia závažnosť a dlhšie trvanie toxicity je pravdepodobnejšie u pacientov s rozsiahlou predchádzajúcou liečbou, u pacientov v celkovo zlom zdravotnom stave a u pacientov v pokročilom veku. Parametre funkcie obličiek sa majú zhodnotiť pred, počas a po liečbe karboplatinou.
Použitie u starších pacientov
V štúdiách zahŕňajúcich kombinovanú liečbu s karboplatinou a cyklofosfamidom, bol vývoj závažnej trombocytopénie pravdepodobnejší u starších pacientov liečených karboplatinou, ako u mladších pacientov. Keďže funkcia obličiek je u starších pacientov často znížená, pri stanovení dávky sa má zvážiť funkcia obličiek (pozri časť 4.2).
Neurotoxicita
Neurotoxicita, ako parestézia, znížené hlboké šľachové reflexy a ototoxicita sú pravdepodobnejšie u pacientov starších ako 65 rokov a/alebo u pacientov už liečených inými zlúčeninami platiny a ďalšími ototoxickými látkami.
U pacientov, ktorý mali v dôsledku liečby cisplatinou nefrotoxicitu je pravdepodobnejšie poškodenie funkcie obličiek.
Karcinogénny potenciál karboplatiny sa neštudoval, avšak zlúčeniny s podobným mechanizmom účinku a podobnou mutagenitou boli hlásené ako karcinogénne (pozri časť 5.3).
Sledovanie a neurologické vyšetrenia sa majú vykonávať v pravidelných intervaloch.
Poruchy zraku
Poruchy zraku vrátane straty videnia sa hlásili po použití karboplatiny vo vyšších dávkach, ako sú odporúčané u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Zrak sa celkovo obnoví alebo výrazne zlepší počas niekoľkých týždňov po ukončení podávania týchto vysokých dávok.
Ototoxicita
Počas liečby karboplatinou sa hlásili poruchy sluchu.
Ototoxicita u detí
Ototoxicita môže byť zjavnejšia u detí. U detských a dospievajúcich pacientov sa hlásili prípady straty sluchu s oneskoreným nástupom. V tejto populácii sa odporúča dlhodobé následné audiometrické sledovanie.
Očkovanie živými vakcínami
Očkovanie živými alebo živými oslabenými vakcínami sa neodporúča u pacientov s imunitným systémom oslabeným chemoterapeutickými látkami vrátene karboplatiny a môže viesť k závažným alebo smrteľným infekciám. U pacientov dostávajúcich karboplatinu sa má vyhnúť očkovaniu živými vakcínami. Môžu sa podávať usmrtené alebo inaktivované vakcíny avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť znížená.
Vybavenie obsahujúce hliník sa nemá používať pri príprave a podávaní karboplatiny (pozri časť 6.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežná liečba nefrotoxickými alebo ototoxickými látkami, ako sú aminoglykozidy, vankomycín, kapreomycín a diuretiká sa neodporúča, nakoľko to môže viesť k zvýšeniu alebo k zhoršeniu toxicity v dôsledku karboplatinou indukovaných zmien renálneho klírensu týchto látok.
Súbežné použitie s očkovacou látkou proti žltej zimnici je kontraindikované kvôli riziku smrteľnej choroby (pozri časť 4.3).
Súbežné použitie s inými živými oslabenými vakcínami sa neodporúča kvôli riziku systémovej, potenciálne smrteľnej choroby. Zvýšené riziko je u pacientov s imunitným systémom oslabeným základným ochorením. Ak je k dispozícii, použite inaktivovanú vakcínu.
Pri kombinácii karboplatiny s inými myelosupresívami (napr. cytotoxické látky, cyklosporín takrolimus a sirolimus) alebo radiačnou terapiou môže byť myelosupresívny účinok karboplatiny a/alebo iných zlúčenín výraznejší.
Pacienti súbežne liečení inými nefrotoxickými látkami sú náchylnejší na závažnú a predĺženú myelotoxicitu kvôli zníženému renálnemu klírensu karboplatiny.
Opatrnosť a častejšie sledovanie INR (international normalized ratio) sa odporúča pri súbežnom použití warfarínu a karboplatiny, keďže boli hlásené prípady zvýšenia INR.
Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča
Fenytoín, fosfenytoín: riziko exacerbácie kŕčov následkom zníženej absorpcie fenytoínu v tráviacom trakte vyvolanej cytotoxickým liekom alebo riziko zvýšenej toxicity alebo straty účinnosti cytotoxického lieku následom zvýšeného hepatálneho metabolizmu vyvolaného fenytoínom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Bezpečnosť použitia karboplatiny počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že karboplatina je embryotoxická a teratogénna pre potkany a mutagénna in vitro a in vivo.
Karboplatina sa nesmie používať u gravidných žien alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ potenciálne prínosy pre matku neprevýšia možné riziká pre plod.
Fertilita
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby neotehotneli a používali účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby. Ženám, ktoré sú tehotné, alebo otehotneli počas liečby, sa má poskytnúť genetické poradenstvo.
Gonadálna supresia vedúca k amenoree a azospermii sa môže vyskytnúť u pacientov dostavajúcich antineoplastickú liečbu. Tieto účinky sa javia ako súvisiace s dávkou a dĺžkou liečby a môžu byť ireverzibilné. Kvôli bežne používaným kombináciám niekoľkých antineoplastík je komplikované predpokladať stupeň poškodenia testikulárnych a ovariálnych funkcií, pretože tieto kombinácie komplikujú hodnotenie účinkov jednotlivých látok.
Mužom v plodnom veku, ktorí sú liečení Carboplatinom Kabi 10 mg/ml, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby a majú sa informovať o možnosti konzervácie spermií pred začiatkom liečby kvôli možnej ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej karboplatinou.
Laktácia
Ak je liečba počas obdobia laktácie nevyhnutná, dojčenie sa má ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Karboplatina nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karboplatina však môže spôsobiť nauzeu, vracanie, zmeny videnia a ototoxicitu preto musia byť pacienti upozornení na možné účinky týchto udalostí na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Výskyty nežiaducich reakcií uvedených nižšie vychádzajú z kumulatívnych údajov, ktoré sa získali na veľkej skupine pacientov s rôznou prognózou pred liečbou.
Použili sa nasledujúce frekvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až ≤ 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté: Po podaní samotnej karboplatiny alebo v kombinácii s inými liekmi (nebola zistená príčinná súvislosť) sa hlásili sekundárne malignity (vrátane promyelocytovej leukémie, ktorá sa objavila 6 rokov po monoterapii karboplatinou a predchádzajúcej rádioterapii).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Myelosupresia je toxicitou limitujúcou dávku karboplatiny. Myelosupresia môže byť závažnejšia a dlhšie trvajúca u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, s rozsiahlou predchádzajúcou liečbou, zlým zdravotným stavom a u pacientov starších ako 65 rokov. Myelosupresia sa zhoršuje aj kombináciou karboplatiny s inými liekmi, ktoré sú myelosupresívne. Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a nekumulatívna, ak sa karboplatina používa v monoterapii v odporúčaných dávkach a frekvencii podávania.
Pri maximálnych tolerovaných dávkach karboplatiny podaných v monoterapii sa u približne tretiny pacientov vyskytla trombocytopénia, s maximálnym poklesom krvných doštičiek na menej ako 50 x 109/l. Maximálny pokles sa zvyčajne pozoruje medzi 14. a 21. dňom, s návratom k pôvodným hodnotám do 35 dní od začatia liečby.
U 20 % pacientov sa vyskytla aj leukopénia, avšak návrat k pôvodným hodnotám odo dňa maximálneho poklesu (14. – 28. deň) môže prebiehať pomalšie a zvyčajne nastane do 42 dní od začatia liečby. Približne u pätiny pacientov sa vyskytla neutropénia s počtom granulocytov menej ako 1 x 109/l.
Časté: Hlásili sa aj hemoragické komplikácie, zvyčajne menej závažného charakteru.
Menej časté: Občas sa hlásili aj infekčné komplikácie.
Zriedkavé: Hlásili sa aj prípady febrilnej neutropénie. Vyskytli sa ojedinelé prípady život ohrozujúcich infekcií a krvácania.
Anémia s hodnotami hemoglobínu do 8 g/dl sa pozorovala u 15 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami. Výskyt anémie sa zvyšuje so zvyšujúcou expozíciou infúzie karboplatiny.
Poruchy imunitného systému
Časté: U menej ako 2 % pacientov sa hlásili alergické reakcie na karboplatinu, napr. kožná vyrážka, žihľavka, erytematózna vyrážka, horúčka bez zjavnej príčiny alebo pruritus. Tieto reakcie sú podobné ako pri podávaní iných zlúčenín platiny a v prípade ich výskytu je potrebné poskytnúť vhodnú podpornú liečbu.
Zriedkavé: Vyskytla sa anafylaxia, anyfylaktický šok, angioedém a anafylaktoidné reakcie vrátane bronchospazmu, žihľavky, faciálneho edému a sčervenania tváre, dyspnoe, hypotenzie, závratov, piskotu a tachykardie (pozri časť 4.4).
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Po liečbe karboplatinou sa hlásil pokles hladiny elektrolytov (sodíka, horčíka, draslíka a vápnika) v sére, ale nebol dostatočne závažný aby sa prejavili jeho klinické príznaky alebo symptómy.
Zriedkavé: Hlásili sa hlavne prípady včasnej hyponatriémie. Straty elektrolytov sú malé a väčšinou bez akýchkoľvek klinických symptómov.
Poruchy nervového systému
Časté: Výskyt periférnych neuropatií po liečbe karboplatinou je 6 %. U väčšiny pacientov je neurotoxicita obmedzená na parestéziu a zníženie hlbokých šľachových reflexov. Frekvencia a intenzita tohto nežiaduceho účinku sa zvyšuje u starších pacientov a u pacientov v minulosti liečených cisplatinou. Parestézia prítomná pred začiatkom liečby karboplatinou, najmä ak je spojená s predchádzajúcou liečbou cisplatinou, môže ďalej pretrvávať alebo sa zhoršiť (pozri „Upozornenia“).
Menej časté: Boli hlásené symptómy centrálneho nervového systému, tie sa však často spájali so súbežne podávanou antiemetickou liečbou.
Poruchy oka
Zriedkavé: V súvislosti s liečbou platinou sa zriedkavo hlásili prechodné poruchy zraku, strata videnia, niekedy vrátane prechodnej stratu zraku. Spravidla sú spojené s liečbou vysokými dávkami u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Po uvedení lieku na trh bola hlásená optická neuritída.
Poruchy ucha a labyrintu
Veľmi časté: U 15 % pacientov liečených karboplatinou sa hlásil subklinický pokles sluchovej ostrosti, spočívajúci v strate sluchu pri vysokej frekvencii (4 000 – 8 000 Hz) zistenej z audiogramu.
Časté: Klinická ototoxicita. Len 1 % pacientov má klinické príznaky, ktoré sa prejavujú vo väčšine prípadov hučaním v ušiach.
Pri podaní vyšších ako odporučených dávkach karboplatiny, v kombinácii s inými ototoxickými látkami, boli hlásené klinicky signifikantné straty sluchu u detských a dospievajúcich pacientov.
Ototoxicita
U pacientov s poškodeným sluchovým orgánom v súvislosti s predchádzajúcou liečbou cisplatinou sa niekedy vyskytla ďalšia exacerbácia počas liečby karboplatinou.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Hlásili sa ojedinelé prípady kardiovaskulárnych príhod (zlyhávanie srdca, embólia), ako aj cerebrovaskulárnych príhod (mŕtvica) (príčinná súvislosť s karboplatinou nebola preukázaná). Hlásili sa ojedinelé prípady hypertenzie.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Intersticiálne pľúcne ochorenie
Veľmi zriedkavé: Pľúcna fibróza prejavujúca sa tiesňou na hrudníku a dýchavičnosťou. Toto je potrebné zvážiť ak je vylúčená pľúcna precitlivenosť (pozri „Celkové poruchy a reakcie v mieste podania“ nižšie).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Približne u štvrtiny pacientov liečených karboplatinou sa hlásila nauzea bez vracania. Vracanie sa zaznamenalo u viac ako polovice pacientov a asi tretina z týchto pacientov trpela závažným vracaním. Nauzea a vracanie sa vo všeobecnosti vyskytnú s omeškaním 6 až 12 hodín po podaní karboplatiny a obvykle ustúpia do 24 hodín po liečbe a zvyčajne odpovedajú na antiemetiká (ktoré možno podávať preventívne). Štvrtina pacientov netrpí nauzeou ani vracaním. Vracanie, ktoré nie je kontrolovateľné liekmi bolo pozorované iba u 1 % pacientov. Zdá sa, že sa vracanie vyskytuje častejšie u pacientov, ktorí už boli liečení, najmä u pacientov, ktorí boli liečení cisplatinou. Bolestivé gastrointestinálne poruchy sa vyskytli u 8 % pacientov.
Časté: Hnačka a zápcha (6 %), mukozitída.
Zriedkavé: Zmeny chuti. Hlásili sa prípady anorexie.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Pri podávaní karboplatiny boli hlásené abnormality pečeňových funkčných testov (zvyčajne mierne až stredne závažné) u približne jednej tretiny pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami. Hladina alkalickej fosfatázy je zvýšená častejšie ako hodnoty AST, ALT alebo celkový bilirubín. Väčšina týchto odchýlok sa počas liečby spontánne upraví.
Zriedkavé: Po podaní vyššej ako odporučenej dávky karboplatiny sa vyskytli prípady akútnej nekrózy pečene.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Alopécia.
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Renálna toxicita zvyčajne nelimituje dávku u pacientov dostávajúcich karboplatinu, nevyžaduje si ani preventívne opatrenia, ako hydratáciu veľkým objemom tekutín alebo forsírovanú diurézu. Napriek tomu sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny močoviny v krvi, nitrózomočoviny v krvi a sérového kreatinínu.'
Časté: Môže sa pozorovať aj poškodenie funkcie obličiek definované ako pokles klírensu kreatinínu na menej ako 60 ml/min. Výskyt a závažnosť nefrotoxicity môže vzrásť u pacientov, ktorí mali poškodenú funkciu obličiek pred liečbou karboplatinou.
Nie je jasné, či vhodný hydratačný program pomôže prekonať tento účinok, ale pri stredne závažnej zmene funkcie obličiek (klírens kreatinínu 41 – 59 ml/min) alebo pri závažnom poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu 21 – 40 ml/min) je potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Liečba karboplatinou je kontraindikovaná u pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Hyperurikémia sa pozorovala u približne štvrtiny pacientov. Alopurinol môže znížiť sérové hladiny kyseliny močovej. Asténia.
Časté: Malátnosť, urtikária, syndróm podobný chrípke, erytematózna vyrážka, pruritus.
Menej časté: Horúčka a zimnica bez prítomnosti infekcie, reakcie v mieste injekcie, napr. bolesť, erytém, opuch, žihľavka a nekróza.
Zriedkavé: Hemolyticko-uremický syndróm.
Ďalšie nežiaduce reakcie
Po cytostatickej kombinovanej liečbe s karboplatinou sa hlásili sekundárne akútne malignity.
Zriedkavo sa pozorovali alopécia, horúčka a triaška, mukozitída, asténia, nepokoj ako aj dyzegúzia.
V zriedkavých prípadoch sa vyskytol hemolyticko-uremický syndróm.
Hlásili sa ojedinelé prípady kardiovaskulárnych príhod (zlyhávanie srdca, embólia), ako aj ojedinelé prípady cerebrovaskulárnych príhod.
Lokálne reakcie:
Hlásili sa reakcie v mieste podania injekcie (pálenie, bolesť, začervenanie, opuch, urtikária, nekróza v súvislosti s extravazáciou).
4.9 Predávkovanie
Symptómy predávkovania
Počas fázy I klinických skúšaní sa karboplatina podávala v dávkach do 1 600 mg/m² intravenózne v rámci jedného cyklu. Pri tomto dávkovaní sa pozorovali život ohrozujúce hematologické nežiaduce účinky s granulocytopéniou, trombocytopéniou a anémiou. Maximálny pokles hodnôt granulocytov, trombocytov a hemoglobínu sa pozoroval medzi 9. – 25. dňom (medián: 12. – 17. deň). Granulocyty dosiahli hodnoty ≥ 500/μl po 8 – 14 dňoch (medián: 11) a trombocyty ≥ 25 000/μl po 3 – 8 dňoch (medián: 7).
Vyskytli sa aj nasledujúce nehematologické nežiaduce účinky: poruchy funkcie obličiek s 50 % poklesom glomerulárnej filtrácie, neuropatia, ototoxicita, strata zraku, hyperbilirubinémia, mukozitída, hnačka, nauzea a vracanie s bolesťami hlavy, erytém a závažná infekcia. Vo väčšine prípadov boli poruchy sluchu prechodné a reverzibilné.
Liečba predávkovania
Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní karboplatinou. Predpokladané komplikácie z predávkovania budú súvisieť s myelosupresiou a poškodením funkcie pečene a obličiek. Efektívnym spôsobom zvládnutia hematologických nežiaducich účinkov môže byť transplantácia kostnej drene a transfúzie (trombocyty, krv).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, zlúčeniny platiny, ATC kód: L01XA02.
Karboplatina je antineoplastická látka. Jej účinok sa dokázal na niekoľkých líniách myších a ľudských buniek.
Karboplatina má účinok porovnateľný s cisplatinou na široké spektrum nádorov bez ohľadu na miesto implantácie.
Techniky alkalickej elúcie a štúdie väzby na DNA preukázali kvalitatívne podobné mechanizmy účinku karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, podobne ako cisplatina, vyvoláva zmeny v superhélixe DNA, ktoré zodpovedajú účinku skrátenia DNA.
Detskí a dospievajúci pacienti: bezpečnosť a účinnosť použitia u detí nebola stanovená.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po podávaní karboplatiny existuje u ľudí lineárna závislosť medzi dávkou a koncentráciou celkovej a voľne ultrafiltrovateľnej platiny v plazme. Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie celkovej platiny v plazme od času vykazuje tiež lineárnu závislosť od veľkosti dávky pri klírense kreatinínu ≥ 60 ml/min.
Opakované dávkovanie počas štyroch za sebou nasledujúcich dní nespôsobilo kumuláciu platiny v plazme. Po podaní karboplatiny je u ľudí konečný polčas eliminácie voľnej ultrafiltrovateľnej platiny približne 6 hodín a karboplatiny asi 1,5 hodiny. V začiatočnej fáze je najväčšia časť voľnej ultrafiltrovateľnej platiny prítomná ako karboplatina. Konečný polčas pre celkovú platinu v plazme je 24 hodín. Približne 87 % platiny v plazme sa viaže na bielkoviny do 24 hodín po podaní.
Karboplatina sa vylučuje hlavne močom, pričom do 24 hodín sa vylúči asi 70 % podanej platiny. Najväčšia časť lieku sa vylúči počas prvých 6 hodín. Celkový telesný a renálny klírens voľnej ultrafiltrovateľnej platiny koreluje s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, nie však tubulárnej sekrécie.
Bolo hlásené, že klírens karboplatiny sa u detských a dospievajúcich pacientov mení 3- až 4-násobne. Údaje z literatúry naznačujú, že u dospelých pacientov môže funkcia obličiek prispieť ku zmenám klírensu karboplatiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Preukázalo sa, že u potkanov je karboplatina embryotoxická a teratogénna. Je mutagénnna in vivo a in vitro, a hoci sa neštudoval jej karcinogénny potenciál, zlúčeniny s podobným mechanizmom účinku a mutagenitou sú karcinogénne.
Štúdie toxicity preukázali, že extravazálne podanie karboplatiny spôsobuje nekrózu tkanív.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Karboplatina môže interagovať s hliníkom a tvoriť čierny precipitát. Injekčné ihly, injekčné striekačky, katétre alebo infúzne súpravy obsahujúce hliníkové časti, ktoré môžu prísť do kontaktu s karbolpatinou, sa nemajú používať na prípravu a podávanie karboplatiny.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorené:
2 roky
Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím, po zriedení v 5 % glukóze, bola preukázaná počas 96 hodín pri 2 °C až 8 °C a 96 hodín pri 20 °C až 25 °C.
Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím, po zriedení v 0,9 % chloride sodnom, bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C až 8 °C a počas 8 hodín pri 20 °C až 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie vykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
5 ml/15 ml/45 ml/60 ml infúzneho koncentrátu v injekčnej liekovke z bezfarebného skla typu I (Ph. Eur.) s gumovou zátkou flurotec a každá veľkosť balenia má zelený/modrý/červený alebo žltý flip-off uzáver. Každá injekčná liekovka môže mať ochranné tesnenie a môže/nemusí byť zabalená v obale z plastu.
Veľkosť balenia:
1 injekčná liekovka
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Tento liek je len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.
Pokyny na riedenie
Liek sa musí pred infúziou zriediť 5 % injekčným roztokom glukózy alebo 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného na koncentráciu 0,5 mg/ml (500 mikrogramov/ml).
Roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať či neobsahuje pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. Roztok sa má použiť len ak je číry a bez viditeľných častíc.
Pokyny na bezpečné zaobchádzanie s cytostatikami:
1. Karboplatinu majú pripraviť na podanie len kvalifikovaní pracovníci, ktorí boli vyškolení v oblasti bezpečného používania chemoterapeutík.
2. Táto činnosť sa má vykonávať vo vyhradenom priestore.
3. Majú sa používať ochranné rukavice, maska na tvár a ochranné oblečenie.
4. Je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami ich opláchnite vodou a/alebo fyziologickým roztokom.
5. Tehotné pracovníčky nemajú zaobchádzať s cytostatikami.
6. Likvidácii predmetov použitých na prípravu cytostatík (injekčné striekačky, injekčné ihly, atď) sa má venovať náležitá pozornosť a postupovať opatrne. Zvyšný a biologický materiál sa môže zlikvidovať tak, že sa umiestni do polyetylénového vrecúška s dvojitým tesnením a spáli sa pri teplote 1 000 °C.
7. Pracovná plocha má byť pokrytá absorbujúcim jednorazovým papierom s vrstvou z plastu.
8. Na všetky injekčné striekačky a súpravy použite konektor luer-lock. Odporúča sa použiť hrubé injekčné ihly, aby sa minimalizoval tlak a možnosť tvorby aerosólov. Tvorbu aerosólov možno tiež znížiť použitím odvzdušňovacej ihly.
Likvidácia
Zvyšky karboplatiny tak, ako aj všetok materiál použitý na riedenie a podávanie sa musí zlikvidovať v súlade so smernicami nemocničného zariadenia o zaobchádzaní s cytotoxickými látkami a v súlade s miestnymi požiadavkami na zaobchádzanie s nebezpečným odpadom.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon,
Hampshire, GU350NF
Veľká Británia
8. Registračné číslo
44/0165/12-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. Dátum revízie TEXTU