dispozícii záchranný prostriedok Bufomix Easyhaler.

Udržiavaciu a odľahčovaciu liečbu je potrebné zvážiť najmä u pacientov s:
· nedostatočnou kontrolou astmy a častou potrebou uvoľňovacích liekov
· exacerbáciou astmy v minulosti, ktorá si vyžadovala lekársky zásah

Je potrebné starostlivo sledovať pacientov, ktorí si inhalujú často a berú vysoké dávky Bufomixu Easyhaler, pre nežiaduce účinky súvisiace s dávkou.

Odporúčané dávky:
Dospelí a dospievajúci (vo veku 12 a viac rokov): Odporúčaná udržiavacia dávka sú 2 inhalácie denne, podávané buď ako jedna inhalácia ráno a večer, alebo ako 2 inhalácie ráno alebo večer. Pre niektorých pacientov môže byť vhodná udržiavacia dávka 2 inhalácie dvakrát denne. Pacienti by mali podľa potreby reagovať na príznaky 1 ďalšou inhaláciou. Ak príznaky pretrvávajú aj po niekoľkých minútach, je potrebné vykonať ďalšiu inhaláciu. Pri jednej príležitosti sa nemá užiť viac ako 6 inhalácií.

Za normálnych okolností nie je potrebná celková denná dávka viac ako 8 inhalácií; po obmedzenú dobu sa však môže použiť celková denná dávka až 12 inhalácií. Pacientom, ktorí používajú viac ako 8 inhalácií denne, sa dôrazne odporúča vyhľadať lekársku pomoc. Mali by sa prehodnotiť a mala by sa prehodnotiť ich udržiavacia terapia.

Deti do 12 rokov: U detí sa neodporúča udržiavacia a odľahčovaciaterapia.

Všeobecné informácie
Osobitné skupiny pacientov:
U starších pacientov sa nevyžaduje špeciálna úprava dávkovania. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie sú dostupné údaje o použití Bufomixu Easyhaler. Budezonid aj formoterol sa primárne eliminujú metabolizmom v pečeni, preto možno u pacientov s ťažkou cirhózou pečene očakávať vyššiu expozíciu.

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Pokyny na správne používanie Bufomixu Easyhaler:
Easyhaler je vdychom poháňaný inhalátor, čo znamená, že keď pacient inhaluje cez náustok, liečivo sa spolu s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest.

Poznámka: Pacientov je dôležité poučiť:
- Aby si pozorne prečítali pokyny na použitie v písomnej informácii pre používateľa, ktorá je súčasťou každého balenia Bufomixu Easyhaler.
- Aby pred každou inhaláciou inhalátor pretrepali a stlačením uvoľnili dávku.
- Aby cez náustok inhalátora silným a hlbokým nádychom inhalovali, čím sa do pľúc dostane optimálna dávka.
- Aby do náustku inhalátora nikdy nevydychovali, pretože to môže mať za následok redukciu podanej dávky. Ak by k tomu došlo, pacienti majú byť poučení o možnosti odstránenia dávky poklepaním na dosku stola alebo na dlaň ruky a následnom zopakovaní uvoľnenia dávky.
- Aby nikdy neuvoľňovali dávku stlačením inhalátora viackrát ako raz bez toho, aby prášok inhalovali. Ak by k tomu došlo, pacienti majú byť poučení o možnosti odstránenia dávky poklepaním na dosku stola alebo na dlaň a následnom zopakovaní uvoľnenia dávky.
- Aby po každom použití nasadili naspäť na náustok inhalátora krytku (a po použití inhalátor uzavreli do ochranného obalu), čím sa zamedzí náhodnému uvoľneniu dávky (čo by mohlo pri následnom použití spôsobiť nadmerné alebo nedostatočné dávkovanie).
- Aby si po inhalácii udržiavacej dávky vypláchli ústa vodou, aby sa minimalizovalo riziko vzniku orofaryngeálnej kandidózy.
- Aby náustok inhalátora pravidelne čistili suchou handričkou. Na čistenie sa nikdy nesmie použiť voda, pretože prášok je citlivý na vlhkosť.
- Aby Bufomix Easyhaler vymenili za nový, keď počítadlo dávok ukazuje nulu, a to aj napriek tomu, že sa v inhalátore ešte môže nachádzať prášok.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (laktóza, ktorá obsahuje malé množstvá mliečnych bielkovín).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Odporúča sa pri ukončovaní liečby postupne znižovať dávku a liečbu neukončovať náhle.

Ak sa pacient nazdáva, že liečba nie je účinná alebo ak prekračuje najvyššiu odporúčanú dávku Bufomixu Easyhaler, musí sa poradiť s lekárom (pozri časť 4.2). Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient sa má okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu. V tejto situácii sa má zvážiť potreba podávania zvýšených dávok kortikosteroidov, napr. nasadiť liečbu perorálnymi kortikosteroidmi alebo antibiotickú liečbu, ak je prítomná infekcia.

Pacienti majú byť poučení, aby mali vždy k dispozícii záchranný inhalátor, buď Bufomix Easyhaler (pre pacientov s astmou, ktorí používajú Bufomix Easyhaler ako udržiavaciu a odľahčovaciu terapiu), alebo samostatný rýchlo pôsobiaci bronchodilatátor (pre všetkých pacientov, ktorí používajú Bufomix Easyhaler iba ako udržiavaciu liečbu).

Pacienti majú byť upozornení, aby užívali svoju udržiavaciu dávku Bufomixu Easyhaler tak, ako im to predpísal lekár, aj keď sú asymptomatickí. Profylaktické používanie Bufomixu Easyhaler, napr. pred telesnou záťažou, sa neskúmalo. Na takéto použitie sa má zvážiť používanie osobitného rýchlo pôsobiaceho bronchodilatátora.

Len čo sú príznaky astmy pod kontrolou, možno zvážiť postupné znižovanie dávky Bufomixu Easyhaler. Po znížení dávky lieku je dôležité pacientov pravidelne sledovať. Má sa používať najnižšia účinná dávka Bufomixu Easyhaler (pozri časť 4.2).

Liečba Bufomixom Easyhaler sa nemá začať u pacientov počas exacerbácie alebo ak majú signifikantné zhoršenie či akútne zhoršenie astmy.

Počas liečby Bufomixom Easyhaler sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky súvisiace s astmou a exacerbácie. Pacientov treba požiadať, aby pokračovali v liečbe, no vyhľadali lekársku pomoc, ak príznaky astmy neustúpia alebo sa po začatí liečby Bufomixom Easyhaler zhoršia.

Rovnako ako pri iných inhalačných terapiách sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, prejavujúci
sa zvýšením sipotu a skrátením dychu okamžite po podaní dávky. Ak sa u pacienta vyskytne paradoxný bronchospazmus, Bufomix Easyhaler sa má okamžite vysadiť, pacient má byť vyšetrený a podľa potreby sa má nasadiť alternatívna liečba. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a liečba sa má začať okamžite (pozri časť 4.8).

Systémové účinky ktoréhokoľvek inhalačného kortikosteroidu sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov po inhalačných kortikosteroidoch je však oveľa menej pravdepodobný než pri perorálnych kortikosteroidoch. Prípadné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, adrenálnu supresiu, spomalenie rýchlosti rastu detí a dospievajúcich, pokles minerálnej denzity kostí, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie rad psychologických a behaviorálnych účinkov vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie a agresivity (najmä u detí) (pozri časť 4.8).

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa u pacienta objavia príznaky, ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môžu patriť sivý zákal, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Možné účinky na kostnú denzitu sa majú zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo užívajúcich vysoké dávky, u ktorých sú prítomné ďalšie rizikové faktory osteoporózy. Dlhodobé skúšania s inhalačným budezonidom s deťmi s priemernými dennými dávkami 400 mikrogramov (odmeranej dávky) alebo s dospelými s dennými dávkami 800 mikrogramov (odmeranej dávky) nepreukázali signifikantný účinok na minerálnu denzitu kostí. K dispozícii nie sú informácie týkajúce sa účinku pri vyšších dávkach.

Ak je dôvod predpokladať, že následkom predchádzajúcej systémovej liečby steroidmi došlo k zhoršeniu funkcie nadobličiek, pri prestavovaní pacienta na liečbu Bufomixom Easyhaler je potrebné postupovať opatrne.

Liečba inhalačným budezonidom má prínosy v tom, že zvyčajne minimalizuje potrebu perorálne podávaných steroidov, no riziko zhoršenej funkčnej rezervy nadobličiek pri prestavení pacienta z terapie perorálnymi steroidmi na inhalačné môže pretrvávať značný čas. Vyliečenie môže trvať značný čas po ukončení liečby perorálnymi steroidmi, a z tohto dôvodu môžu pacienti závislí od perorálnych steroidov, prestavení na inhalačný budezonid, zostávať nejaký čas v riziku poškodenia funkcie nadobličiek. Za takýchto okolností sa má pravidelne sledovať funkcia hypotalamicko-hypofýzo-adrenálnej (HPA) osi.

Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov, najmä vyššími než sú odporúčané
dávky, môže tiež viesť ku klinicky významnej adrenálnej supresii. Preto sa má zvážiť v stresových obdobiach, ako sú ťažké infekcie alebo pripravovaná operácia, ďalšie pridanie systémového kortikosteroidu. Rýchle zníženie dávky steroidov môže vyvolať akútnu adrenálnu krízu. Príznaky a prejavy počas akútnej adrenálnej krízy môžu byť trochu nejasné, no môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, znížené vedomie, záchvaty, hypotenziu a hypoglykémiu.

Liečba doplnkovými systémovými steroidmi alebo inhalačným budezonidom sa nesmie náhle ukončiť.


Počas prechodu z perorálnej liečby na Bufomix Easyhaler bude mať všeobecne znížené systémové pôsobenie steroidov za následok výskyt alergických alebo artritických príznakov, ako je nádcha, ekzém, bolesti svalov a kĺbov. Na tieto stavy sa má nasadiť špecifická liečba. Všeobecne nedostatočný glukokortikosteroidový účinok sa má očakávať, ak sa v ojedinelých prípadoch vyskytnú príznaky, ako je únava, bolesti hlavy, nevoľnosť a vracanie. V takýchto prípadoch je niekedy nevyhnutné dočasné zvýšenie dávky perorálnych glukokortikosteroidov.

Aby sa riziko infekcie orofaryngeálnej kandidózy znížilo na minimum (pozri časť 4.8), pacient má byť upozornený, aby si po každej inhalácii udržiavacej dávky vypláchol ústa vodou. Ak sa vyskytne kandidóza orofaryngu, pacient si má vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.


Má sa vyhnúť súbežnej liečbe itrakonazolom, ritonavirom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5). Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním interagujúcich liečiv má byť podľa možnosti čo najdlhší. U pacientov používajúcich silné inhibítory CYP3A sa neodporúča prístup na udržiavaciu a reliéfnu liečbu.

Bufomix Easyhaler sa má podávať opatrne pacientom s tyreotoxikózou, feochromocytómom, diabetom mellitus, neliečenou hypokaliémiou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, ťažkou hypertenziou, aneuryzmou alebo inými ťažkými kardiovaskulárnymi ochoreniami, akými sú ischemická choroba srdca, tachyarytmie alebo ťažké zlyhávanie srdca.

Pozornosť sa má venovať liečeným pacientom, ktorí majú predĺžený QTc-interval. Formoterol samotný môže indukovať predĺženie QTc-intervalu.

Potreba a dávkovanieinhalačných kortikosteroidov sa má prehodnotiť u pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou, plesňovou a vírusovou infekciou dýchacích ciest.

Pri liečbe vysokými dávkami agonistov beta₂-adrenoreceptora môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. Súbežná liečba agonistami β₂-adrenoreceptora sliečivami, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu alebo môžu zosilniť hypokaliemický účinok, napr. deriváty xantínu, steroidy a diuretiká, môže zosilňovať možný hypokaliemický účinok agonistu β₂-adrenoreceptora. Osobitná opatrnosť sa odporúča u pacientov s nestabilnou astmou s variabilne používanými záchrannými bronchodilatanciami, u pacientov s akútnou ťažkou astmou, pretože sprievodné riziko sa môže zvýšiť hypoxiou, ako aj pri iných stavoch, pri ktorých je zvýšená pravdepodobnosť hypokaliémie. Za týchto okolností sa odporúča sledovanie hladiny draslíka v sére.

Rovnako ako pri všetkých agonistoch β₂-adrenoreceptora sa majú pri liečbe diabetických pacientov zvážiť ďalšie kontroly hladiny glukózy v krvi.

Bufomix Easyhaler obsahuje približne 4 mg laktózy na inhaláciu. Toto množstvo za normálnych okolností nevyvoláva problémy u ľudí s intoleranciou laktózy. Pomocná látka laktóza obsahuje malé množstvá mliečnych bielkovín, ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie.

Pediatrická populácia

Odporúča sa, aby bola u detí, dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi, pravidelne sledovaná ich výška. Ak je rýchlosť rastu pomalá, liečba sa má prehodnotiť s cieľom zníženia dávky inhalačných kortikosteroidov podľa možnosti na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udrží účinná kontrola astmy. Pozorne sa musí zvážiť prínos liečby kortikosteroidmi a možné riziká potlačenia rastu. Okrem toho sa má zvážiť vyšetrenie pacienta pediatrom-pneumológom.

Obmedzené údaje z dlhodobých skúšaní poukazujú na to, že väčšina detí a dospievajúcich liečených inhalačným budezonidom nakoniec dosiahne svoju cieľovú výšku do dospelosti. Pozorovalo sa však počiatočné malé, ale prechodné zníženie rastu (približne o 1cm). Toto sa vo všeobecnosti vyskytuje v priebehu prvého roka liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie
Silné inhibítory CYP3A (napr. ketokonazol, intrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, kobicistát a inhibítory HIV proteázy) môžu pravdepodobne výrazne zvýšiť plazmatické hladiny budezonidu a ich súbežnému používaniu sa má vyhnúť. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním inhibítora a budezonidu má byť čo najdlhší (pozri časť 4.4). U pacientov, ktorí používajú silné inhibítory CYP3A, sa neodporúča udržiavacia a odľahčovacia terapia.

Silný inhibítor CYP3A ketokonazol v dávke 200 mg jedenkrát denne zvýšil plazmatické hladiny súbežne perorálne podávaného budezonidu (jednorazová dávka 3 mg) v priemere šesťnásobne. Ak sa ketokonazol podával 12 hodín po budezonide, koncentrácia sa v priemere zvýšila len trojnásobne, čo poukazuje, že oddelenie času podania redukuje zvýšenie plazmatických hladín. Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokej dávke inhalačného budezonidu naznačujú, že pri súbežnom podávaní inhalačného budezonidu (jednorazová dávka 1000 µg) spolu s itrakonazolom, 200 mg raz denne, sa môže objaviť výrazné zvýšenie plazmatických hladín (v priemere štvornásobné).

Očakáva sa, že súčasná liečba liekmi, obsahujúcimi kobicistát zvýši riziko systémových vedľajších účinkov. Kombinácii sa treba vyhnúť, pokiaľ prínos neprevýši zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. V takom prípade sa pacienti majú monitorovať na systémové vedľajšie účinky kortikosteroidov.

Farmakodynamické interakcie

Blokátory beta-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Preto sa Bufomix Easyhaler nemá podávať súbežne s blokátormi beta-adrenergných receptorov (vrátane očných kvapiek), ak na to nie sú závažné dôvody.


Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, fenotiazínmi, antihistaminikami (terfenadín), inhibítormi monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresívami môže dôjsť k predĺženiu QTc-intervalu a k zvýšeniu rizika vzniku komorových arytmií.

Okrem toho, levodopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť toleranciu myokardu voči β₂-sympatomimetikám.

Súbežná liečba s inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liečiv s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón alebo prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko vzniku arytmií.

Súbežné použitie iných beta-adrenergných liečiv alebo anticholínergných liečiv môže mať potenciálne aditívny bronchodilatačný účinok.

Hypokaliémia môže zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií u pacientov liečených digitalisovými glykozidmi.

Liečba β₂-agonistami môže mať za následok hypokaliémiu, ktorá môže byť zosilnená súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, kortikosteroidmi a diuretikami (pozri časť 4.4).

Interakcie budezonidu a formoterolu sa nepozorovali so žiadnymi inými liečivami používanými na liečbu astmy.

Pediatrická populácia
Interakčné skúšania sa uskutočnili iba s dospelými.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití Bufomixu Easyhaler alebo o súbežnej liečbe formoterolom a budezonidom počas gravidity. Údaje zo štúdií embryo-fetálneho vývinu na potkanoch nepoukázali na žiadny ďalší účinok vyplývajúci z tejto kombinácie.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití formoterolu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách vyvolával formoterol nežiaduce účinky v reprodukčných štúdiách pri veľmi vysokých hladinách systémovej expozície (pozri časť 5.3).

Údaje od približne 2 000 tehotných žien s expozíciou budezonidu nenaznačujú žiadne zvýšenie rizika teratogenity v súvislosti s inhalačným používaním budezonidu. V štúdiách na zvieratách sa potvrdilo, že glukokortikoidy indukujú malformácie (pozri časť 5.3). Nie je pravdepodobné, že budú tieto zistenia pri podávaní odporúčaných dávok relevantné pre ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa identifikoval aj vplyv nadmernej prenatálnej expozície glukokortikoidom pri expozíciách nižších než je rozsah teratogénnych dávok na zvýšenie rizika retardácie intrauterinného rastu, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote glukokortikoidných receptorov, rýchlosť obratu a vo funkcii neurotransmiterov správanie.

Počas gravidity sa má Bufomix Easyhaler používať len vtedy, ak prínosy lieku prevýšia možné riziká. Má sa použiť najnižšia účinná dávka budezonidu, ktorá je potrebná na udržanie adekvátnej kontroly astmy.

Dojčenie
Budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Pri terapeutických dávkach sa však žiadne účinky na dojča neočakávajú. Nie je známe, či formoterol prestupuje do materského mlieka u ľudí. U potkanov sa detekovali malé množstvá formoterolu v materskom mlieku. Podávanie Bufomixu Easyhaler dojčiacim ženám sa má zvažovať iba v tom prípade, ak sa predpokladá, že očakávaný prínos pre matku bude vyšší než akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita
Nie sú k dostupné žiadne údaje o potenciálnom vplyve budezonidu na fertilitu. Reprodukčné štúdie s formoterolom na zvieratách preukázali pri vysokej systémovej expozícii trochu zníženú fertilitu u samcov potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bufomix Easyhaler nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že Bufomix Easyhaler obsahuje budezonid aj formoterol, môžu sa vyskytnúť nežiaduce účinky rovnakého typu, aké sa hlásili pri používaní týchto liečiv. Zvýšená incidencia nežiaducich reakcií po súčasnom podávaní týchto dvoch zložiek sa nepozorovala. Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečivami sú farmakologicky predvídateľnými nežiaducimi účinkami liečby agonistom β₂-adrenoreceptora, ako je tremor a palpitácie. Bývajú mierne a zvyčajne vymiznú v priebehu niekoľkých dní liečby. Nežiaduce reakcie, ktoré sa spájali s budezonidom alebo formoterolom, sú uvedené nižšie a sú zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	časté	kandidové infekcie v orofaryngu
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	okamžité a oneskorené hypersenzitívne reakcie, napr. exantém, urtikária, pruritus, dermatitída, angioedém a anafylaktická reakcia
Poruchy endokrinného systému	veľmi zriedkavé	Cushingov syndróm, supresia funkcie nadobličiek, spomalenie rastu, zníženie hustoty kostných minerálov
Poruchy metabolizmu a výživy	zriedkavé	hypokaliémia
	veľmi zriedkavé	hyperglykémia
Psychické poruchy	menej časté	agresivita, psychomotorická hyperaktivita, úzkosť, poruchy spánku
	veľmi zriedkavé	depresia, zmeny v správaní (prevažne u detí)
Poruchy nervového systému	časté	bolesť hlavy, tremor
	menej časté	závrat
	veľmi zriedkavé	poruchy chuti
Poruchy oka	veľmi zriedkavé	katarakta a glaukóm
	menej časté	Rozmazané videnie (pozri tiež časť 4.4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	časté	palpitácie
	menej časté	tachykardia
	zriedkavé	srdcové arytmie, napr. predsieňová fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia, extrasystoly
	veľmi zriedkavé	angina pectoris, predĺženie QTc- intervalu
Poruchy ciev	veľmi zriedkavé	kolísania krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	časté	mierne podráždenie hrdla, kašeľ, zachrípnutie
	zriedkavé	bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	menej časté	nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté	podliatiny
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	menej časté	svalové kŕče

Infekcia orofaryngu kandidózou je z dôvodu depozície lieku. Na minimalizovanie rizika, treba pacientovi poradiť, aby si vypláchol ústa vodou po každej udržiavacej dávke. Orofaryngeálna kandidová infekcia zvyčajne reaguje na lokálnu liečbu antimykotikami bez nutnosti prerušiť inhalačné kortikosteroidy. Ak sa vyskytne kandidóza orofaryngu, pacient si má vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže sa po podaní dávky veľmi zriedkavo vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, ktorý postihuje menej než 1 z 10 000 ľudí, s okamžitým nárastom sipotu a dýchavičnosťou po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a musí sa okamžite liečiť. Bufomix Easyhaler sa má okamžite vysadiť, pacient sa má prehodnotiť a ak je potrebné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časť 4.4).

Môžu sa objaviť príznaky systémového účinku inhalačných kortikosteroidov, najmä pri dlhodobo predpísaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný než po perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm. Môže tiež dôjsť k zvýšeniu náchylnosti k infekciám a zhoršeniu schopnosti prispôsobiť sa stresu. Účinky sú pravdepodobne závislé od dávky, expozičného času, expozície súčasne užívaných a predtým užívaných steroidov a individuálnej citlivosti.

Liečba agonistami β₂ – adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladín inzulínu, voľných mastných kyselín, glycerolu a ketolátok v krvi.

Pediatrická populácia
Odporúča sa, aby bola u detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi pravidelne sledovaná ich výška (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie formoterolom bude pravdepodobne viesť k účinkom, ktoré sú typické pre agonistov beta₂- adrenoreceptora: tremor, bolesť hlavy, palpitácie. Príznaky hlásené z ojedinelých prípadov sú tachykardia, hyperglykémia, hypokaliémia, predĺženie QTc-intervalu, arytmia, nauzea a vracanie. Môže sa indikovať podporná a symptomatická liečba. Podanie dávok 90 mikrogramov v priebehu troch hodín pacientom s akútnou bronchiálnou obštrukciou nezvýšilo žiadne obavy z hľadiska bezpečnosti.

Nepredpokladá sa, že akútne predávkovanie budezonidom, dokonca ani v nadmerných dávkach, bude klinickým problémom. Pri chronickom používaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikosteroidov, ako je hyperkorticizmus a supresia funkcie nadobličiek.

Ak sa musí liečba Bufomixom Easyhaler ukončiť z dôvodu predávkovania formoterolovou zložkou, musí sa zvážiť zabezpečenie vhodnej liečby inhalačným kortikosteroidom.


5. Farmakologickévlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká, inhalačné.'

ATC kód:R03AK07

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Bufomix Easyhaler obsahuje formoterol a budezonid, ktoré majú odlišné mechanizmy účinku a ktoré vykazujú aditívny účinok čo sa týka zníženia výskytu exacerbácií astmy. Špecifické vlastnosti budesonidu a formoterolu umožňujú, aby sa kombinácia použila buď ako udržiavacia a odľahčovacia terapia, alebo ako udržiavacia liečba astmy.

Budezonid
Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podávaní od dávky závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách, čo má za následok zmiernenie príznakov a menej exacerbácií astmy. Inhalačný budezonid má menej závažných nežiaducich účinkov než systémové kortikosteroidy. Presný mechanizmus zodpovedný za protizápalový účinok glukokortikosteroidov nie je známy.

Formoterol
Formoterol je selektívny agonista β₂ – adrenoreceptora, ktorý vyvolá po inhalácii rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest. Bronchodilatačný účinok je závislý od dávky, s nástupom účinku v priebehu 1-3 minút. Trvanie účinku je po jednorazovej dávke minimálne 12 hodín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť udržiavacej liečby budezonidom/formoterolom

Klinické štúdie s dospelými pacientmi preukázali, že pridanie formoterolu k budezonidu zmierňuje symptómy astmy, zlepšuje funkciu pľúc a redukuje počet exacerbácií. V dvoch 12-týždňových štúdiách bol účinok budezonidu/formoterolu na funkciu pľúc rovnaký ako účinok voľnej kombinácie budezonidu a formoterolu a prevyšoval účinnosť samotného budezonidu. Vo všetkých liečebných ramenách sa podľa potreby používali krátko pôsobiace agonisty β₂ – adrenoreceptora. V priebehu sledovania sa nepozorovali žiadne známky zníženia antiastmatického účinku.

Vykonali sa dve 12-týždňové pediatrické štúdie, v ktorých sa liečilo 265 detí vo veku 6-11 rokov s udržiavacou dávkou budezonidu/formoterolu (2 inhalácie 80 mikrogramov/4,5 mikrogramov/inhalácia dvakrát denne) a krátko pôsobiacimi agonistami β₂ – adrenoreceptora podávanými podľa potreby. V obidvoch štúdiách sa zlepšila funkcia pľúc a liečba bola dobre tolerovaná v porovnaní so zodpovedajúcou dávkou samotného budezonidu.

Klinická účinnosť udržiavaceja uvoľňovacej liečby budezonidom/formoterolom
Celkom 12 076 pacientov s astmou bolo zahrnutých do 5 dvojito zaslepených štúdií účinnosti a bezpečnosti (4 447 bolo randomizovaných na udržiavaciu a uvoľňovaciu terapiu budezonidom/ formoterolom) počas 6 alebo 12 mesiacov. Pacienti museli byť symptomatickí napriek použitiu inhalačných glukokortikosteroidov.
 
Udržiavacia a uvoľňovacia liečba budezonidom/formoterolom poskytla štatisticky významné a klinicky významné zníženie závažných exacerbácií pre všetky porovnania vo všetkých 5 štúdiách. Toto zahŕňalo porovnanie s budezonidom/formoterolom pri vyššej udržiavacej dávke s terbutalínom ako uvoľňovač (štúdia 735) a budezonid/formoterol pri rovnakej udržiavacej dávke s formoterolom alebo terbutalínom ako uvoľňovač (štúdia 734) (tabuľka 2). V štúdii 735 bola funkcia pľúc, kontrola príznakov a použitie uvoľňovača podobné vo všetkých liečených skupinách. V štúdii 734 sa v porovnaní s obidvoma porovnávacími liečbami znížili príznaky a použitie uvoľňovača a zlepšila sa funkcia pľúc. V piatich kombinovaných štúdiách pacienti, ktorí dostávali udržiavaciu a uvoľňovaciu liečbu budezonidom/formoterolom, v priemere 57% liečebných dní v priemere nevyužívali inhalačné látky. V priebehu sledovania sa nezistili známky vývoja tolerancie.

Tabuľka 2 Prehľad závažných exacerbácií v klinických štúdiách

Štúdia No. Dĺžka	Liečebné skupiny	n	Závažné exacerbáciea
			Prípady	Prípady/ pacient/rok
Štúdia 735 6 mesiacov	Budesonide/formoterol 160/4,5 µg bd + podľa potreby	1103	125	0,23b
	Budesonide/formoterol 320/9 µg bd + terbutaline 0,4 mg podľa potreby	1099	173	0,32
	Salmeterol/fluticasone 2 x 25/125 µg bd + terbutaline 0.4 mg podľa potreby	1119	208	0,38
Štúdia 734 6 mesiacov	Budesonide/formoterol 160/4.5 µg bd + podľa potreby	1107	194	0,19b
	Budesonide/formoterol 160/4.5 µg bd + formoterol 4.5 µg podľa potreby	1137	296	0,29
	Budesonide/formoterol 160/4.5 µg bd + terbutaline 0.4 mg podľa potreby	1138	377	0,37

^a Liečba v nemocnici/na pohotovosti alebo liečba perorálnymi steroidmi
^b Zníženie rýchlosti exacerbácie je štatisticky významné (hodnota P <0,01) pre obidve porovnania

V 6 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich 5 štúdií uvedených vyššie a ďalšie štúdie, používajúce vyššiu udržiavaciu dávku 160/4,5 mikrogramu, dve inhalácie dvakrát denne, sa preukázala porovnateľná účinnosť a bezpečnosť u dospievajúcich a dospelých. Tieto hodnotenia vychádzali z celkového počtu 14 385 pacientov s astmou, z ktorých 1 847 bolo dospievajúcich. Počet dospievajúcich pacientov užívajúcich viac ako 8 inhalácií aspoň jedenkrát denne, ako časť udržiavacej a úľavovej liečby budezonidom/formoterolom, bol obmedzený a takéto používanie bolo zriedkavé.

V ďalších dvoch štúdiách s pacientmi, ktorí vyhľadali lekársku pomoc v dôsledku príznakov akútnej astmy, poskytol budezonid/formoterol rýchlu a účinnú úľavu prieduškovej bronchokonstrikcie podobnej salbutamolu a formoterolu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ukázalo sa, že Bufomix Easyhaler a Symbicort Turbuhaler s fixnou kombináciou dávok budezonidu a formoterolu sú z hľadiska celkovej systémovej expozície a expozície v pľúcach bioekvivalentné.
Ukázalo sa, že Symbicort Turbuhaler s fixnou kombináciou dávok budezonidu a formoterolu a zodpovedajúce monoprodukty sú bioekvivalentné z hľadiska systémovej expozície budezonidu a formoterolu. Napriek tomu sa po podaní fixnej kombinácie dávok pozorovalo mierne zvýšenie supresie kortizolu v porovnaní s monoproduktami. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný z hľadiska bezpečnosti lieku.

Nie je dôkaz o tom, že by existovali farmakokinetické interakcie medzi budezonidom a formoterolom.

Farmakokinetické parametre jednotlivých liečiv boli porovnateľné po podaní budezonidu a formoterolu vo forme monoproduktov alebo vo forme fixnej kombinácie. Po podaní fixnej kombinácie bola AUC budezonidu mierne vyššia, absorpcia oveľa rýchlejšia a maximálna plazmatická koncentrácia bola vyššia. Maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu bola podobná ako pri podaní fixnej kombinácie. Inhalovaný budezonid sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 30 minút po inhalácii. V skúšaniach sa zistila po inhalácii pomocou inhalátora prášku priemerná pľúcna depozícia budezonidu v rozmedzí od 32 % do 44 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť budezonidu je približne 49 % dodanej dávky. U detí vo veku 6 - 16 rokov je pľúcna depozícia v tom istom rozmedzí ako u dospelých pri rovnakých podaných dávkach. Výsledné plazmatické koncentrácie neboli stanovené.

Inhalovaný formoterol sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 10 minút po inhalácii. V skúšaniach po inhalácii pomocou inhalátora prášku sa zistilo, že sa priemerná depozícia formoterolu v pľúcach pohybovala v rozmedzí od 28 % do 49 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť predstavuje asi 61 % dodanej dávky.

Distribúcia a biotransformácia

Väzba formoterolu na bielkoviny krvnej plazmy je približne 50 %, väzba budezonidu je približne 90 %. Formoterol má distribučný objem približne 4 l/kg, budezonid 3 l/kg. Formoterol sa inaktivuje cez konjugačné reakcie (tvoria sa aktívne O-demetylované a deformylované metabolity, ktoré sa však detegujú prevažne ako inaktivované konjugáty). Pri prvom prechode pečeňou podlieha budezonid rozsiahlej (približne 90 %) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou aktivitou. Glukokortikosteroidová aktivita hlavných metabolitov, 6-beta-hydroxybudezonidu a 16-alfa-hydroxyprednizolónu predstavuje menej ako 1 % glukokortikosteroidovej aktivity budezonidu. Nie sú náznaky žiadnych metabolických interakcií, prípadne translokačných reakcií medzi formoterolom a budezonidom.

Eliminácia

Hlavná časť dávky formoterolu sa transformuje metabolizmom v pečeni, po ktorom nasleduje eliminácia obličkami. Po inhalácii sa 8 % až 13 % dodanej dávky formoterolu vylúči v nemetabolizovanej forme do moču. Formoterol má vysokú hodnotu systémového klírensu (približne 1,4 l/min) a priemerný polčas terminálnej eliminácie je 17 hodín.

Budezonid sa vylučuje hlavne vo forme metabolitov katalyzovaných enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa vylučujú močom priamo alebo v konjugovanej forme. V moči sa zistili iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Budezonid má vysokú hodnotu systémového klírensu (približne 1,2 l/min) a plazmatický polčas eliminácie po intravenóznom podaní sú v priemere 4 hodiny.

Farmakokinetika budezonidu alebo formoterolu u detí a pacientov so zlyhaním obličiek nie je známa.
Expozícia budezonidu a formoterolu sa môže zvýšiť u pacientov s ochorením pečene

Linearita/nelinearita

Systémová expozícia budezonidu aj formoterolu lineárnym spôsobom koreluje s hodnotou podanej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitu budezonidu a formoterolu podávaných v kombinácii alebo samostatne, pozorovanú v štúdiách na zvieratách, predstavovali účinky súvisiace s nadmernou farmakologickou aktivitou.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách kortikosteroidy, ako je budezonid, indukovali malformácie (rázštepy podnebia, malformácie skeletu). Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli relevantné pre ľudí liečených odporúčanými dávkami. V reprodukčných štúdiách na zvieratách s vysokými systémovými expozíciami formoterolu v porovnaní s expozíciami z klinickej praxe sa zistila trochu nižšia fertilita samcov potkanov a implantačné straty u samíc potkanov ako aj znížená schopnosť prežívania v skorých postnatálnych štádiách a nižšia pôrodná hmotnosť mláďat. Nezdá sa však, že sú tieto experimentálne výsledky na zvieratách relevantné pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy (ktorý obsahuje mliečne bielkoviny).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

V balení určenom na predaj: 2 roky.
Po prvom otvorení fóliového vrecka: 4 mesiace. Uchovávajte pri teplote do 25 °C a chráňte pred vlhkosťou.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Multidávkový práškový inhalátor sa skladá zo siedmich plastových častí a pružiny z nehrdzavejúcej ocele. Plastové materiály inhalátora sú: polybutylén tereftalát, polyetylén s nízkou hustotou, polykarbonát, styrén butadién, polypropylén. Inhalátor je zapečatený vo fóliovom vrecku a je zabalený v ochrannom kryte (polypropylén a termoplastický elastomér) alebo je bez ochranného krytu v papierovej škatuľke.

Veľkosť balenia:
Bufomix Easyhaler 80 mikrogramov/4,5 mikrogramov, inhalačný prášok:
60 dávok
60 dávok + ochranný kryt
120 dávok
120 dávok + ochranný kryt
180 dávok (3 x 60 dávok)
360 dávok (3 x 120 dávok)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. Registračné číslo

14/0126/16-S


9. Dátum prvej registrácie/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 06. apríla 2016


10. Dátum revízie textu

December 2019