deniu gastrorezistentného obalu granulátu. Predčasné rozpustenie môže ovplyvniť pôsobenie lieku nepredvídateľným spôsobom.
Liečba má trvať 8 týždňov. Liečba liekom Budenofalk 9 mg gastrorezistetným granulátom sa nemá náhle prerušovať. Na konci liečby sa má liek Budenofalk 9 mg gastrorezistetný granulát podávať v dlhších dávkovacích intervaloch, t.j. každý druhý deň počas dvoch týždňov. Potom môže byť liečba ukončená.
4.3 Kontraindikácie
Liek Budenofalk 9 mg gastrorezistetný granulát sa nesmie používať u pacientov:
- s precitlivenosťou na budezonid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- s cirhózou pečene
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri liečbe liekom Budenofalk 9 mg gastrorezistetným granulátom sú systémové hladiny steroidov nižšie v porovnaní s konvenčnými perorálnymi steroidmi. Po zmene terapie z iných steroidov na liek Budenofalk 9 mg gastrorezistetný granulát sa môžu prejaviť symptómy spôsobené zmenou hladiny systémových steroidov. Osobitnú lekársku starostlivosť vyžadujú pacienti s nasledovnými ochoreniami: tuberkulóza, hypertenzia, diabetes mellitus, osteoporóza, peptický vred, glaukóm, katarakta, rodinná anamnéza diabetu, rodinná anamnéza glaukómu alebo iné ochorenia, pri ktorých môžu mať glukokortikoidy nežiaduce účinky.
Môžu sa objaviť systémové účinky kortikosteroidov, najmä ak sú predpísané vo vysokých dávkach na dlhšie obdobia. Také účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, adrenálnu supresiu, retardáciu rastu, zníženie minerálnej denzity kostí, kataraktu, glaukóm a veľmi zriedkavo široké spektrum účinkov ovplyvňujúcich psychiku/správanie sa (pozri časť 4.8).
Infekcie:
Potlačenie zápalových reakcií a imunitného systému zvyšuje citlivosť na infekcie a závažnosť takýchto infekcií. Treba zobrať do úvahy riziko nakazenia bakteriálnymi, plesňovými, amébovými a vírusovými infekciami počas liečby glukokortikoidmi. Tieto infekcie môžu byť často atypické v klinickej manifestácii a ťažké ako napr. septikémia a tuberkulóza môžu byť maskované a môžu sa dostať do pokročilého štádia skôr, ako sú diagnostikované.
Ovčie kiahne: Špeciálnu pozornosť treba venovať pacientom v prípade infekcie ovčími kiahňami, pretože toto za normálnych okolností ľahké ochorenie môže byť pre imunodeficientných pacientov život ohrozujúce. Pacienti, ktorí ešte neprekonali toto ochorenie majú byť upozornení, aby sa vyhýbali blízkemu kontaktu s ľuďmi, ktorí majú ovčie kiahne alebo pásový opar (herpes zoster), a ak sa dostanú s takýmito infikovanými do kontaktu musia ihneď vyhľadať lekársku pomoc.Ak je pacient dieťa, rodičia musia dostať vyššie uvedenú radu. Exponovaných neimúnnych pacientov, ktorí užívajú alebo počas predchádzajúcich troch mesiacov užívali systémové kortikosteroidy, treba pasívne imunizovať s varicella-zoster imúnnym globulínom (VZIG) do 10 dní od vystavenia sa ovčím kiahňam. Ak sa potvrdí diagnóza ovčích kiahní, vyžaduje ochorenie starostlivosť špecialistu a okamžitú liečbu. Liečba kortikosteroidmi sa nemá ukončiť a môže byť potrebné zvýšenie dávky.
Osýpky:Pacienti s oslabenou imunitou, ktorí sa dostali do kontaktu s osýpkami, majú dostať, kdekoľvek je to možné, normálny ľudský imunoglobín čo najskôr po vystavení infekcii.
Živé vakcíny:
Pacientom s chronickým užívaním kortikosteroidov sa nesmú podávať živé vakcíny. Protilátková odpoveď na ostatné vakcíny môže byť znížená.
Pacienti s poruchami funkcie pečene:
Na základe skúseností s pacientmi v neskorom štádiu primárnej biliárnej cirhózy (PBC) s cirhózou pečene sa očakáva u všetkých pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene zvýšená systémová dostupnosť budezonidu. Avšak u pacientov s ochorením pečene bez prítomnosti cirhózy pečene bol budezonid v dávkach 9 mg denne bezpečný a dobre tolerovaný. Nie sú žiadne dôkazy potrebné na to, aby sa u pacientov s necirhotickými ochoreniami pečene alebo len ľahkou poruchou funkcie pečene odporučilo špeciálne dávkovanie.
Iné:
Kortikosteroidy môžu spôsobiť supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a znížiť reakciu na stres. U pacientov, ktorí sa majú podrobiť chirurgickému zákroku, alebo sú vystavení iným stresom, sa odporúča dodatočné podávanie systémových glukokortikoidov.
Súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými inhibítormi CYP 3A4 sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).
Liek Budenofalk 9 mg gastrorezistetný granulát obsahuje laktózu, sahcarózu a sorbitol. Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami: intoleranciou galaktózy, fruktózy, malabsorpciou glukózy-galaktózy insuficienciou sacharázy-izomaltázy, Lappovou deficienciou laktázy alebo kongenitálnou deficienciou laktázy nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakodynamické interakcie
Kardioglykozidy:
Účinnosť glykozidu môže byť potencovaná deficitom draslíka.
Saluretiká:
Exkrécia draslíka sa môže zvýšiť.
Farmakokinetické interakcie
Cytochróm P450:
- inhibítory CYP 3A4:
Súbežné podanie 200 mg ketokonazolu perorálne raz denne zvýšilo plazmatickú koncentráciu budezonidu (jedna dávka 3 mg) približne 6-násobne. Pri podaní ketokonazolu 12 hodín po podaní budezonidu sa koncentrácia zvýšila približne 3-násobne. Keďže nie je dostatok údajov na poskytovanie odporúčaní na dávkovanie, tejto kombinácii sa treba vyhnúť. Aj iné účinné inhibítory CYP 3A4 ako ritonavir, itrakonazol, claritromycín a grapefruitový džús môžu pravdepodobne spôsobiť viditeľné zvýšenie plazmatickej koncentrácie budezonidu. Preto sa treba súbežnému užívaniu týchto látok s budezonidom vyhnúť.
- induktory CYP3A4:
Liečivo alebo lieky ako karbamazepín a rifampicín, ktoré indukujú CYP3A4, môžu znížiť systémovú aj lokálnu účinnosť budezonidu na intestinálnu mukózu. Môže byť nevyhnutné upraviť dávku budezonidu (použitím napr. kapsúl Budenofalk 3mg ).
-substráty pre CYP 3A :
Liečivo alebo lieky, ktoré sú metabolizované CYP3A4 môžu byť kompetítormi budezonidu.
Ak je afinita kompetítora k CYP 3A silnejšia, môže to viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie budezonidu alebo, ak budezonid vykazuje silnejšiu väzobnú afinitu k CYP 3A4, môže dôjsť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie kompetítora. Vtedy môže byť nevyhnutná úprava/zníženie dávky tohto liečiva - kompetítora.
Pri súbežnom podávaní estrogénov alebo perorálnych kontraceptív u žien boli hlásené zvýšené plazmatické koncentrácie a zvýšený účinok kortikosteroidov. Pri podávaní kombinovaných nízkodávkových perorálnych kontraceptív táto interakcia nebola pozorovaná.
Súbežné podávanie odporúčaných dávok cimetidínu a budezonidu malo malý ale nevýznamný vplyv na farmakokinetiku budezonidu. Súbežné podávanie omeprazolu nemalo vplyv na farmakokinetiku budezonidu.
Liečivá viažuce steroidy: Teoreticky nemožno vylúčiť potenciálne interakcie so syntetickými živicami viažucimi steroidy, ako cholestyramín a tiež s antacidami. Ak sa podávajú súbežne s liekom Budenofalk 9 mg gastrorezistetným granulátom, môžu takéto interakcie viesť k zníženiu účinku budezonidu. Preto sa tieto lieky nemajú užívať v tom istom čase, ale minimálne s odstupom 2 hodín.
4.6Gravidita, laktácia a frertilita
Gravidita
Podávaniu počas tehotenstva sa treba vyhnúť, pokiaľ nie sú závažné dôvody na liečbu liekom Budenofalk 9mg gastrorezistentným granulátom. Je málo údajov o vplyve budezonidu na tehotenstvo u ľudí po jeho perorálnom podaní. Hoci údaje o užívaní budezonidu inhaláciou nevykazujú vo väčšine prípadov žiadne vedľajšie účinky, pri liečbe liekom Budenofalk 9 mg gastrorezistentným granulátom sa musí očakávať zvýšenie maximálnej koncentrácie budezonidu v plazme v porovnaní s budezonidom, ktorý sa užíva inhaláciou. Ukázalo sa, že podanie budezonidu, podobne ako iných glukokortikosteroidov spôsobuje poruchy vývoja plodu u gravidných zvierat (pozri časť 5.3). Význam týchto nálezov u ľudí zatiaľ nebol stanovený.
Laktácia
Budezonid sa vylučuje do materského mlieka u ľudí (sú dostupné údaje o vylučovaní budezonidu po jeho inhalačnom podaní). Avšak očakáva sa, že účinky na dojča pri užívaní lieku Budenofalk 9 mg gastrorezistentného granulátu v terapeutických dávkach budú slabé. Lekár musí rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/nezačať liečbu budezonidom, pričom treba zvážiť výhody dojčenia pre dieťa a výhody liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku budezonidu na fertilitu u žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv liečby budezonidom na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Spontánne hlásenia preukázali výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov a frekvencií s liekom Budenofalk 9mg gastrorezistentným granulátom :
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane ojedinelých prípadov
· Poruchy metabolizmu a výživy : edém dolných končatín, Cushingov syndróm
· Poruchy nervovej sústavy: nepravý nádoer mozgu ( zahrňujúc papiloedém) u adolescentov
· Poruchy gastrointestinálneho traktu: zápcha
· Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: difúzna svalová bolesť a slabosť, osteoporóza
· Celkové poruchy: únava, nevoľnosť
Niektoré z týchto nežiaducich účinkov boli pozorované po dlhodobom podávaní.
Príležitostne sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky typické pre systémové glukokortikoidy. Tieto nežiadúce účinky závisia od dávkovania, dĺžky liečby, súbežnej alebo predchádzajúcej liečby inými glukokortikoidmi a individuálnej citlivosti.
Klinické štúdie ukázali, že frekvencia nežiaducich účinkov asociovaných s glukokortikosteroidmi je pri terapii liekom Budenofalk 9 mg gastrorezistetným granulátom nižšia približne o 50 % ako pri perorálnej liečbe rovnakými dávkami prednizolónu.
Poruchy imunitného systému:
Interferencia s imunitnou odpoveďou (napr. zvýšené riziko infekcií).
Pri prechode pacienta zo systémovo pôsobiacich glukokortikosteroidov na lokálne pôsobiaci budezonid sa môže vyskytnúť zhoršenie alebo znovuobjavenie sa extraintestinálnych manifestácií (ktoré postihujú najmä kožu a kĺby).
Poruchy metabolizmu a výživy:
Cushingov syndróm: mesiacovitá tvár, obezita na trupe, znížená tolerancia glukózy, diabetes mellitus, retencia sodíka s tvorbou edému, zvýšené vylučovanie draslíka, inaktivita alebo atrofia kôry nadobličiek, spomalenie rastu u detí, porucha sekrécie pohlavných hormónov (napr. amenorea, hirsutizmus, impotencia).
Psychické poruchy:
Depresia, podráždenosť, eufória
Veľmi zriedkavo sa môže objaviť i široké spektrum účinkov ovplyvňujúcich psychiku a správanie sa.
Poruchy oka:
Glaukóm, katarakta
Poruchy ciev:
Hypertenzia, zvýšené riziko trombózy, vaskulitídy (syndróm z vysadenia po dlhodobej liečbe)
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Žalúdočné ťažkosti, žalúdočný vred, dvanástnikový vred, pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Alergický exantém, červené strie, petéchie, ekchymózy, steroidmi vyvolané akné, spomalené hojenie rán, kontaktná dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Aseptická nekróza kosti (femuru a hlavice humeru).
4.9 Predávkovanie
Žiadne prípady predávkovania budezonidom zatiaľ nie sú známe.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti'
Farmakoterapeutická skupina: Hormóny, kortikosteroidy na lokálne použitie, budezonid
ATC kód: A07EA06
Presný mechanizmus účinku budezonidu v liečbe zápalových ochorení čriev nie je celkom známy. Výsledky z farmakologických štúdií a iných kontrolovaných klinických štúdií výrazne ukazujú, že spôsob účinku je založený na lokálnom pôsobení budezonidu v čreve. Budezonid je glukokortikoid s vysokým lokálnym protizápalovým účinkom. Na úrovni dávok ekvivalentných pre systémové glukokortikoidy spôsobuje budezonid signifikantne nižšiu supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a vykazuje slabší účinok na zápalové markerové bunky.
Liek Budenofalk 9 mg gastrorezistetný granulát má vplyv na hladiny kortizolu v plazme v závislosti od dávky. Pri odporúčanom dávkovaní 9 mg budezonidu denne je tento vplyv signifikantne nižší ako pri užívaní systémových glukokortikoidov v ekvivalentne klinicky účinných dávkach.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia:
V dôsledku špecifického obalu granulátu má liek Budenofalk9mg gastrorezistentný granulát oneskorú absorpciu o 2-3 hodiny. U zdravých dobrovoľníkov sú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie budezonidu po užití jednotlivej dávky Budezonidu 9 mg gastrorezistetného granulátu pred jedlom 2,2 ng/ml približne po 6 hodinách.
Štúdia s jednotlivou dávkou budezonidu 3 mg gastrorezistetného granulátu ukázala, že súbežná konzumácia jedla môže oneskoriť prechod tráviacim traktom o 2 až 3 hodiny. V takom prípade je absorpcia oneskorená o 4-6 hodín. Nie je to však spojené so znížením stupňa absorpcie.
Distribúcia:
Budezonid má veľký distribučný objem (približne 3 l/kg). Väzba na plazmatické proteíny je približne 85-90 %.
Biotransformácia:
Budezonid podlieha extenzívnej biotransformácii v pečeni (cca 90 %) na metabolity s nízkou glukokortikoidnou účinnosťou. Glukokortikoidný účinok hlavných metabolitov, 6β-hydroxybudezonidu a 16α –hydroxyprednizolónu je nižší ako 1 % aktivity budezonidu.
Eliminácia:
Priemerný eliminačný polčas je asi 3-4 hodiny. Systémová dostupnosť u zdravých dobrovoľníkov ako aj u pacientov so zápalovými ochoreniami čriev na lačno je približne 9-13%. Klírens budezonidu je približne 10-15 l/min.
Budezonid je eliminovaný obličkami len minimalne ak vôbec.
Osobitné skupiny pacientov (ochorenia pečene):
Významná časť budezonidu je metabolizovaná v pečeni. Systémová expozícia budezonidu sa môže zvýšiť u pacientov s poruchami funkcií pečene z dôvodu zníženia metabolizmu budezonidu prostredníctvom CYP3A4. Závisí to od druhu a závažnosti ochorenia pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje z akútnych, subchronických a chronických štúdií toxicity ukázali na
atrofiu týmusu a kôry nadobličiek a zníženie počtu predovšetkým lymfocytov. Tieto účinky boli miernejšie alebo rovnako závažné ako bolo pozorované u ostatných glukokortikosteroidov. Podobne ako u iných glukokortikosteroidov a v závislosti od dávkovania a trvania liečby ako aj od druhu ochorení možu byť tieto steroidné účinky relevatné i pre človeka.
Budezonid neprejavil v početných testoch in vitro a in vivo žiadne mutagénne účinky.
V chronických štúdiach na potkanoch liečených budezonidom boli pozorované ložiská s mierne zvýšeným počtom bazofilov v pečeni a štúdie na karcinogenitu ukázali zvýšenú incidenciu primárneho hepatocelulárneho karcinómu, astrocytómu (u samcov potkanov) a karcinómu mliečnej žlazy (u samíc potkanov).Tieto nádory vznikajú pravdepodobne ako následok účinku špecifických steroidných receptorov, zvýšenej metabolickej záťaže a anabolických účinkov na pečeň, ktoré sú známe na základe štúdií u potkanov aj s inými kortikosteroidmi a preto predstavujú skupinový účinok u tohto druhu.
Budezonid nemá žiadny účinok na fertilitu potkanov. Ukázalo sa, že podanie budezonidu, podobne ako iných glukokortikosteroidov, spôsobuje u gravidných zvierat smrť plodu a poruchy vývoja plodu (menší počet mládať, retardáciu intrauterinného rastu plodu a malformácie kostry). U niektorých glukokortikoidov bolo zaznamenané, že spôsobujú u zvierat rázštep podnebia. Relevantnosť týchto zistení pre človeka sa nepreukázala (pozri aj časť 4.6).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Amónium-metakrylátový kopolymér (typ A) (Eudragit RL)
Amónium-metakrylátový kopolymér (typ B) (Eudragit RS)
kyselina citrónová bezvodná (na úpravu pH)
monohydrát laktózy
citrónová príchuť
magneziumstearát
kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetrakrylátu (1:1) (Eudragit L 100)
kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetrakrylátu (1:2) (Eudragit S 100),
povidon K 25
sacharóza
obal pozostávajúci z kukuričného škrobu a sacharózy
sorbitol (E420),
trietylcitrát
mastenec
xantánová guma
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Vrecko z Al/PE/PES fólie
Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 50, 60 vreciek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Dr. Falk Pharma GmbH
79108 Freiburg
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
56/0071/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2011