BRONCHITOL 40 MG INHALAČNÝ PRÁŠOK, TVRDÉ KAPSULY plv icd 28x10x40 mg (blis.Al/PA/PVC+2 inhalátory)

Podrobné pokyny ako používať inhalátor, sa nachádzajú v písomnej informácii pre pacienta.
Pacientov treba informovať, aby si tieto pokyny pozorne prečítali.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo.

Bronchiálna hyperreaktivita na inhalovaný manitol (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperreaktivita na manitol
Pacienti sa musia počas hodnotenia začiatočnej dávky sledovať z hľadiska bronchiálnej hyperreaktivity na inhalovaný manitol skôr, ako sa začne podávať režim terapeutickej dávky lieku Bronchitol. Ak pacienti nie sú schopní podstúpiť spirometriu, nemôže sa v ich prípade vyhodnotiť začiatočná dávka a nesmie sa im predpísať liek Bronchitol. Platia zvyčajné opatrenia týkajúce sa sledovania bronchiálnej hyperreaktivity (pozri časť 4.2). Hyperreaktívnym pacientom sa nesmie predpísať terapeutický dávkový režim lieku Bronchitol (pozri časť 4.3).

Pacient je definovaný ako hyperreaktívny na inhalovaný manitol a nesmie sa mu predpísať terapeutický dávkový režim, ak sa na neho vzťahuje niektoré z týchto kritérií:

- ≥ 10 % zníženie SpO2 v ktoromkoľvek bode hodnotenia oproti východiskovej hodnote;
- zníženie FEV1 oproti východiskovej hodnote je ≥ 20 % pri kumulatívnej dávke 240 mg;
- hodnota FEV1 sa znížila na 20 - < 50 % (oproti východiskovej hodnote) na konci hodnotenia
a nevrátila sa na < 20 % do 15 minút;
- hodnota FEV1 sa znížila na ≥ 50 % (oproti východiskovej hodnote) na konci hodnotenia.

Ak je podozrenie na hyperreaktivitu vyvolanú liečbou, liek Bronchitol sa má vysadiť.

Bronchospazmus
Bronchospazmus sa môže vyskytnúť pri inhalácii lieku a pozoroval sa v klinických štúdiách skúmajúcich liek Bronchitol dokonca aj v prípade pacientov, ktorí nereagovali hyperreaktívne na začiatočnú dávku inhalačného manitolu (pozri časť 4.8). Bronchospazmus sa má liečiť bronchodilatátorom alebo iným vhodným spôsobom.

Ak sa dokáže bronchospazmus vyvolaný liečbou, lekár musí pozorne posúdiť, či prínos pokračujúceho užívania lieku Bronchitol prevyšuje jeho riziká pre pacienta.

Všetci pacienti sa musia formálne skontrolovať asi po šiestich týždňoch liečby liekom Bronchitol na
vyhodnotenie príznakov a symptómov naznačujúcich bronchospazmus vyvolaný liekom. Ak nie je v tomto ohľade istota, musí sa znova vyhodnotiť začiatočná dávka, ako je opísané v časti 4.2.

Astma
Bezpečnosť/účinnosť manitolu u pacientov s astmou sa náležite neskúmala. Pacienti s astmou musia byť pozorne sledovaní z hľadiska zhoršenia znakov a symptómov astmy po podaní začiatočnej dávky lieku Bronchitol.

Pacienti musia byť informovaní, aby počas terapeutického použitia lieku nahlásili znaky a symptómy zhoršenia astmy svojmu lekárovi. Ak sa dokáže bronchospazmus vyvolaný liečbou, lekár musí pozorne posúdiť, či prínos pokračujúceho užívania lieku Bronchitol prevyšuje jeho riziká pre pacienta. Bronchospazmus sa má liečiť bronchodilatátorom alebo iným vhodným spôsobom.

Hemoptýza

V klinických štúdiách skúmajúcich liek Bronchitol sa často pozorovala hemoptýza. Liek Bronchitol sa neskúmal v prípade pacientov s anamnézou významných epizód hemoptýzy (> 60 ml) za posledné tri mesiace. Títo pacienti sa preto musia pozorne sledovať a liek Bronchitol sa musí v prípade silnej hemoptýzy vysadiť. Za silnú/závažnú hemoptýzu sa považuje:
• akútne krvácanie ≥ 240 ml za obdobie 24 hodín,
• opakované krvácanie ≥ 100 ml/deň trvajúce niekoľko dní
Opätovná liečba alebo vysadenie lieku Bronchitol po menších epizódach hemoptýzy musí byť
založené na klinickom posudku.

Kašeľ
Pri použití lieku Bronchitol v klinických štúdiách bol veľmi často pozorovaný kašeľ (pozri časť 4.8).
Pacienti sa musia vyškoliť, ako správne používať inhalátor počas liečby, a musia byť informovaní
o tom, aby svojmu lekárovi nahlásili pretrvávajúci kašeľ pri použití lieku Bronchitol.

Poškodeniefunkciepľúc
Bezpečnosť a účinnosť lieku sa nepreukázali v prípade pacientov s hodnotou FEV1 nižšou, ako je
30 % predpokladanej hodnoty (pozri časť 5.1). Použitie lieku Bronchitol v prípade týchto pacientov sa
neodporúča.

Non-CF bronchiektázia
Účinnosť a bezpečnosť lieku sa nestanovili v prípade pacientov s non-CF bronchiektáziou. Liečba liekom Bronchitol sa preto neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie.
Bronchitol sa však použil v klinických štúdiách spolu so štandardnými terapiami na cystickú fibrózu, ako sú mukolytiká, antibiotiká (vrátane tobramycínu a kolistimetátu sodného), bronchodilatátory, pankreatické enzýmy, vitamíny, inhalačné a systémové kortikosteroidy a analgetiká.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití manitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Keďže vplyv možnej hyperreaktivity na matku a/alebo plod nie je známy, pri predpisovaní lieku Bronchitol gravidným ženám je potrebná opatrnosť. Z preventívnych dôvodov sa neodporúča používať Bronchitol počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa manitol vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie manitolu mliekom sa u zvierat  neskúmalo. Riziko pre novorodencov a malé deti sa nedá vylúčiť. Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby liekom Bronchitol pre matku sa musí rozhodnúť, či prerušiť dojčenie, alebo liečbu liekom Bronchitol.

Fertilita
Pre manitol nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o fertilite. Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie na zvieratách skúmajúce inhalačný manitol. Zo štúdií skúmajúcich perorálne podávaný manitol však nevyplývajú žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Bronchitol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu



Vyhodnotenie začiatočnejdávky
Najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol počas hodnotenia začiatočnej dávky je kašeľ (3,6 % pacientov), (pozri časť 4.4).

Najdôležitejšia nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol počas hodnotenia začiatočnej dávky je bronchospazmus (pozri časť 4.4).

Terapeutický dávkový režim
Najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol je kašeľ (pozri časť
4.4). Kašeľ sa pozoroval v prípade 10,2 % pacientov v porovnaní s 5,0 % pacientov v kontrolnej skupine. Kašeľ, ktorý viedol k prerušeniu liečby, sa pozoroval tiež často, a to u 4,7 % pacientov v skupine liečenej liekom Bronchitol.

Najdôležitejšia nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol je hemoptýza. Pomer pacientov v štúdiách 301 a 302, ktorí trpeli hemoptýzou ako nežiaducou reakciou, bol 7,3 % a 2,9 %
(v uvedenom poradí) v skupinách liečených liekom Bronchitol v porovnaní s 3,4 % a 0 %
(v uvedenom poradí) v kontrolných skupinách. Celkový výskyt hemoptýzy vrátane výskytu počas
exacerbácie bol 15,8 % v skupine liečenej manitolom a 14,6 % v kontrolnej skupine (pozri časť 4.4).

Tabuľkovézhrnutienežiaducichreakcií
Frekvencie uvedené v tabuľke 1 a 2 sú založené na pozorovaniach v deň skríningu a počas dvoch hlavných komparatívnych klinických štúdií skúmajúcich účinok lieku Bronchitol (bezpečnostná populácia, 361 pacientov užívajúcich liek Bronchitol).

Definícia frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10
000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (≥ 1/100 000 až <1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť
z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej
závažnosti.

Tabuľka1:Frekvencianežiaducichreakcií pripoužitíliekuBronchitolpočasliečebnejfázyav deň
skríningu

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy			Nosič bakteriálnej choroby Perorálna kandidóza Stafylokoková infekcia
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížená chuť do jedla Cukrovka spojená s CF Dehydratácia1
Psychické poruchy			Začiatočná insomnia Morbídne myšlienky
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy	Závraty2
Poruchy ucha a labyrintu			Bolesť ucha
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ	Hemoptýza Zhoršenie stavu2 Faryngolaryngeálna bolesť	Sipot1 Zistené baktérie v spúte Astma Nádcha

		Kašeľ1 Diskomfort na hrudníku2 Sipot Produktívny kašeľ Podráždenie hrdla	Bronchospazmus2 Pozitívny test na spútum obsahujúce huby Dysfónia Dyspnoe Hyperventilácia Obštrukčná porucha dýchacích ciest Kongescia dýchacích ciest Zmena sfarbenia spúta Bronchitída Bronchopneumónia Pľúcna infekcia Faryngitída Infekcia horných dýchacích ciest Hypoxia1 Produktívny kašeľ1 Znížený vynútený expiračný objem1 Bolesť na hrudníku1 Podráždenie hrdla1
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Dávivý kašeľ Dávenie	Nauzea2 Dávenie1 Hnačka1 Eruktácia Plynatosť Gastroezofágový reflux Glosodýnia Napínanie na dávenie2 Stomatitída Bolesť v hornej časti brucha1 Aftózna stomatitída1 Odynofágia1 Dávivý kašeľ1
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Akné Studený pot Pruritus Vyrážka Svrbiaca vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Bolesť v kostiach a svaloch hrudníka Artralgia Bolesť chrbta Stuhnutosť kĺbov Bolesť svalov a kostí
Poruchy obličiek a močových ciest			Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Ochorenie podobné chrípke Únava2 Bolesť hernie Malátnosť

Pyrexia Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy1 krvi

1Nežiaduca reakcia vyskytujúca sa v deň skríningu
21Nežiaduca reakcia vyskytujúca sa počas liečebnej fázy a v deň skríningu

Dvadsaťsedem (7 %) z 389 pacientov zaradených do štúdie 301 a 14 (4,1 %) z 342 pacientov zaradených do štúdie 302 nebolo randomizovaných v dôsledku pozitívneho testu tolerancie manitolu (MTT). V štúdii 301 boli celkovo najčastejšie pozorované udalosti počas testu MTT kašeľ v prípade
18 (4,8 %) jedincov, sipot/bronchospazmus v prípade 8 (2,1 %) jedincov a diskomfort na hrudníku v prípade 6 (1,6 %) jedincov. V štúdii 302 bol najčastejšie hlásený klinický znak alebo symptóm počas testu MTT kašeľ (7,9 %).

Deti a dospievajúci (od 6 do 17 rokov veku)
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií v prípade detí sú podobné ako v prípade dospelých.

Začiatočná dávka
Najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol počas hodnotenia začiatočnej dávky v prípade detí a dospievajúcich je kašeľ (4,8 % pacientov).

Najdôležitejšia nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol počas hodnotenia začiatočnej
dávky v prípade detí a dospievajúcich je bronchospazmus.

Terapeutický dávkový režim
Najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol je kašeľ. Kašeľ sa
pozoroval u 7,8 % pacientov v porovnaní s 3,8 % pacientov v kontrolnej skupine. Najdôležitejšia nežiaduca reakcia spojená s použitím lieku Bronchitol je hemoptýza.
Tabuľka2:Frekvencianežiaducichreakcií pripoužitíliekuBronchitolpočasliečebnejfázyav deň
skríningu v prípade detí a dospievajúcich

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Psychické poruchy			Začiatočná insomnia
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy	Závraty2
Poruchy ucha a labyrintu			Bolesť ucha
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ2 Zhoršenie stavu Hemoptýza Faryngolaryngeálna bolesť Zistené baktérie v spúte Diskomfort na hrudníku Sipot Astma Produktívny kašeľ	Bronchitída Bronchopneumónia Dysfónia Hyperventilácia Zmena sfarbenia spúta Podráždenie hrdla Faryngitída Infekcia horných dýchacích ciest Bronchospazmus1 Dyspnoe Diskomfort na hrudníku1 Bolesť na hrudníku1
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Dávenie Dávivý kašeľ	Nauzea2 Dávenie1 Odynofágia1 Dávivý kašeľ1 Napínanie na dávenie1
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Pruritus Svrbiaca vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Bolesť v kostiach a svaloch hrudníka Poruchy obličiek a močových ciest Inkontinencia moču Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Pyrexia

1Nežiaduca reakcia vyskytujúca sa v deň skríningu
2Nežiaduca reakcia vyskytujúca sa počas liečebnej fázy a v deň skríningu

4.9 Predávkovanie

Citlivé osoby môžu v prípade inhalačného predávkovania trpieť bronchokonstrikciou. Ak sa vyskytne silný kašeľ a bronchokonstrikcia, má sa podať agonista beta2 a v prípade potreby kyslík.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitusiká a lieky proti nachladnutiu, mukolytikum. Kód ATC: R05CB16

Spôsobúčinku
Bronchitol je inhalačný hyperosmotický liek. Hoci presný spôsob účinku nie je známy, inhalačný manitol môže zmeniť viskoelastické vlastnosti hlienu, zvýšiť hydratáciu vlhkej vrstvy v okolí riasiniek a prispieť k lepšiemu odstráneniu prichytených hlienových výlučkov prostredníctvom mukociliárnej aktivity. Produktívny kašeľ môže prispieť k odstráneniu spúta.

Farmakodynamickéúčinky
V populácii ITT otvorenej štúdie DPM-CF-202 skúmajúcej reakciu v závislosti od dávky bola priemerná (SD) percentuálna zmena hodnoty FEV1 pre dávku 400 mg 8,75 (SD: 12,4) a -1,569 (SD:
9,0) pre dávku 40 mg (p < 0,0001).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Uskutočnili sa dve 26-týždňové dvojito zaslepené randomizované kontrolované intervenčné štúdie fázy 3 s paralelnou skupinou (DPM-CF-301 a DPM-CF-302), v ktorých bolo randomizovaných 324 (DPM-CF-301) a 318 (DPM-CF-302) pacientov vo veku 6 rokov a starších v pomere 3:2 na inhalačný manitol v dávke 400 mg dvakrát denne alebo na kontrolu (inhalačný manitol v dávke 50 mg dvakrát denne). Dvadsaťsedem (7 %) z 389 pacientov zaradených do štúdie 301 a 14 (4,1 %) z 342 pacientov zaradených do štúdie 302 nebolo randomizovaných v dôsledku pozitívneho testu tolerancie manitolu (MTT) definovaného buď ako 1) zníženie hodnoty FEV1 > 20 % oproti východiskovej hodnote
v strednom bode (krok 4), alebo 2) zníženie o > 20 % na konci testu oproti východiskovej hodnote,
ktoré sa neobnovilo na < 20 % do 15 minút, alebo 3) zníženie hodnoty FEV1 o > 50 % na konci testu oproti východiskovej hodnote (krok 6), alebo 4) zníženie hodnoty Sp02 na < 89 % počas procedúry. Ďalšie 4 % (n=27) pacientov z týchto dvoch štúdií mali neúplný test MTT a neboli randomizovaní.

Priemerná (SD) východisková percentuálna hodnota FEV1 predpokladaná v štúdii DPM-CF-301 (bezpečnostná populácia, N= 295) bola 62,4 (SD:16,45) v skupine užívajúcej manitol a 61,4 (SD:16,13) v kontrolnej skupine. Tieto čísla pre štúdiu DPM-CF-302 (N=305) sú: 65,24 (SD:13,90)
a 64,35 (SD:15,29). V štúdii DPM-CF-301 tvorili 64,4 % populácie pacientov dospelí pacienti, zatiaľ čo v štúdii DPM-CF-302 to bolo 49,5 % pacientov. V štúdii DPM-CF-301užívalo rhDN-ázu 55 % pacientov, zatiaľ čo v štúdii DPM-CF-302 to bolo 75 % pacientov. Päťdesiatpäť percent pacientov užívalo inhalačné antibiotiká v štúdii DPM-CF-301 a 56 % pacientov v štúdii DPM-CF-302. Súbežné podávanie lieku spolu s hypertonickou soľou nebolo v týchto štúdiách povolené.

V tabuľke 1 je uvedený primárny špecifikovaný parameter, t. j. zmena hodnoty FEV1 (ml) oproti východiskovej hodnote v modifikovanej populácii ITT (mITT) (n=269 v štúdii DPM-CF-301 a 297 v štúdii DPM-CF-302) v porovnaní s kontrolou za obdobie 26 týždňov spolu s hodnotou FEV1 prezentovanou ako absolútna a relatívna percentuálna predpokladaná zmena.'

Tabuľka 1 – Zmena hodnoty FEV1 za 26 týždňov oproti východiskovej hodnote v populácii mITT
a skupinách dospelých pacientov

	Odhad veľkosti účinku
	DPM-CF-301		DPM-CF-302
	FEV 1 (95 % IS)	p-hodnota	FEV 1 (95 % IS)	p-hodnota
	Celková populácia
	N=269		N=297
Absolútna ml	94,5 (46,2, 142,7)	<0,001	54,1 (-1,97, 110,3)	0,059
Predpokladané absolútne %	2,4 (0,9, 3,9)	0,001	1,9 (-0,02, 3,8)	0,052
Predpokladané relatívne %	3,5 (1,0, 6,1)	0,007	3,6 (0,3, 6,9)	0,033
	Populácia dospelých pacientov
	N=171		N=144
Absolútna ml	108,5 (47,6, 169,4)	<0,001	85,9 (4,6, 167,3)	0,038
Predpokladané absolútne %	2,7 (0,9, 4,5)	0,004	2,3 (-0,4, 5,1)	0,095
Predpokladané relatívne %	4,3 (1,1, 7,5)	0,008	5,0 (0,2, 9,8)	0,040

V prípade používateľov rhDN-ázy v štúdii 301 bola relatívna percentuálna predpokladaná zmena
hodnoty FEV1 oproti východiskovej hodnote za 26 týždňov liečby 2,83 (95 % IS -062, 6,27). V prípade nepoužívateľov bola relatívna zmena 4,30 (95 % IS 0,53, 8,07). V štúdii 302 bola relatívna zmena (95 % IS) v prípade používateľov rhDN-ázy 3,21 (-0,61, 7,03) a v prípade nepoužívateľov 4,73 (-1,93, 11,40).

Počet jedincov najmenej s jednou pľúcnou exacerbáciou definovanou podľa protokolu (PDPE definovaná prítomnosťou najmenej 4 príznakov a znakov plus používanie intravenóznych antibiotík) bol 18,1 % v skupine užívajúcej manitol a 28 % v kontrolnej skupine v štúdii 301 (populácia ITT). V štúdii 302 malo PDPE 15,2 % jedincov v skupine užívajúcej manitol a 19 % v kontrolnej skupine.

Odhadnutý účinok liečby (priemerná zmena a 95 % IS oproti východiskovej úrovni za 26 týždňov, populácia mITT) na hodnotu FVC bol 108,78 ml (95 % IS: 49,21, 168,35) v štúdii 301 a 71,4 ml (95 % IS: 10,57, 132,13) v štúdii 302.

Deti a dospievajúci
Ako sa uvádza v časti 4.2, bezpečnosť a účinnosť lieku Bronchitol v prípade detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

V štúdiách DPM-CF-301 a 302 sa predpokladaná relatívna percentuálna hodnota FEV1 v porovnaní
s kontrolou v prípade detí (6 – 11 rokov) za 26 týždňov (p=0,892 a 0,104) zlepšila o 0,44 % (95 % IS -
5,90, 6,77, N=43, štúdia 301) a o 6,1 % (95 % IS -1,28, 13,54, N=59, štúdia 302).

V prípade dospievajúcich (12 – 17 rokov) sa predpokladaná relatívna percentuálna zmena hodnoty FEV1 v porovnaní s kontrolou za 26 týždňov (p=0,245 a 0,888) zlepšila o 3,31 % (95 % IS -2,29, 8,90, N=55, štúdia 301) a o 0,42 % (95 % IS -5,45, 6,29, N=94, štúdia 302).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 18 zdravých dospelých dobrovoľníkov-mužov, bola absolútna biologická
dostupnosť manitolového prášku na inhaláciu v porovnaní s manitolom podávaným intravenózne
0,59 % ± 0,15.
Rýchlosť a miera absorpcie manitolu po inhalačnom podaní boli veľmi podobné ako v prípade perorálneho podania. Hodnota Tmax po inhalačnom podaní bola 1,5 ± 0,5 hodiny.

V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 9 pacientov s cystickou fibrózou (6 dospelých a 3 dospievajúci)
a použila sa dávka inhalačného manitolu 400 mg ako jediná dávka (1. deň), potom dvakrát denne počas 7 dní (2. – 7. deň), boli farmakokinetické parametre v prípade dospelých a dospievajúcich podobné s výnimkou dlhšieho priemerného zjavného terminálneho polčasu pre dospievajúcich (1. deň
= 7,29 hodiny, 7. deň = 6,52 hodiny) v porovnaní s dospelými (1. deň = 6,10 hodiny, 7. deň = 5,42 hodiny). Porovnanie koncentrácií AUC medzi 1. a 7. dňom celkovo preukázalo časovú nezávislosť farmakokinetiky naznačujúcu linearitu na dávkovej úrovni podávanej v tejto štúdii.

Biotransformácia
Malé percento systémovo absorbovaného manitolu podlieha metabolizmu v pečeni a mení sa na glykogén a oxid uhličitý. Štúdie na potkanoch, myšiach a u ľudí preukázali, že manitol nemá toxické metabolity. Metabolická dráha inhalačného manitolu sa neskúmala vo farmakokinetických štúdiách.

Distribúcia
Štúdie skúmajúce ukladanie lieku v pľúcach preukázali 24,7 % ukladanie inhalovaného manitolu, čo potvrdzuje jeho distribúciu do cieľového orgánu. Z neklinických toxikologických štúdií vyplýva, že manitol inhalovaný do pľúc sa absorbuje do krvného obehu a maximálna sérová koncentrácia sa dosiahne za 1 hodinu. Nepreukázalo sa, že manitol sa ukladá v tele, a distribúcia inhalovaného manitolu sa preto neskúmala vo farmakokinetických štúdiách.

Eliminácia
Kumulatívne množstvo manitolu prefiltrovaného do moču za obdobie zberu 24 hodín bolo podobné ako v prípade inhalovaného (55 %) a perorálneho (54 %) manitolu. Pri intravenóznom podaní sa manitol vylučuje vo veľkej miere nezmenený glomerulárnou filtráciou a 87 % dávky sa vylúči močom do 24 hodín. Priemerný terminálny polčas v prípade dospelých bol približne 4 až 5 hodín zo séra
a približne 3,66 hodiny z moču.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť lieku Bronchitol v prípade detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 18 rokov neboli doteraz stanovené.

Dospievajúci vo veku od 12 do 17 rokov. Obmedzené údaje dostupné v tejto skupine pacientov naznačujú, že farmakokinetické parametre inhalovaného manitolu sú podobné ako v prípade dospelých. V prípade detí mladších ako 12 rokov nie sú dostupné žiadne údaje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V prípade potkaních samcov sa po 13 týždňoch liečby inhalovaným manitolom pozoroval zvýšený
počet cirkulujúcich lymfocytov a plazmacytóza mandibulárnych lymfatických uzlín v dávkach vyšších

ako je 9,3-násobok maximálnej dávky. Zvýšený počet lymfocytov bol v rámci historických kontrolných hodnôt, ďalej sa nezvyšoval a ku koncu štúdie a po vysadení liečby sa v podstate znormalizoval. Tento účinok sa nezaznamenal v prípade žiadneho iného druhu a neviedol ku klinickým príznakom.

V prípade psov sa pozoroval zvýšený výskyt kašľa počas podávania dávky a ihneď po podaní dávky pri podávaní nízkej aj vysokej dávky inhalovaného manitolu. Nepozorovala sa nežiaduca reakcia závislá od liečby pri dávke vyššej ako je 13-násobok maximálnej dávky.

Nezistil sa mutagénny ani genotoxický účinok, keď sa manitol skúmal v štandardnej skupine testov genotoxicity.

Na základe izolovaného bovínneho očného testu sa preukázalo, že manitol nie je dráždivý, ani keď sa aplikoval do očí králikov.

Nepozoroval sa žiadny dôkaz karcinogenity, keď sa manitol v potrave (≤ 5 %) podával myšiam
a potkanom počas 2 rokov. Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity skúmajúce inhalovaný manitol.

Neuskutočnili sa reprodukčné ani vývojové štúdie skúmajúce inhalovaný manitol. Zo štúdií skúmajúcich manitol podávaný inými cestami však nevyplýva žiadny účinok na prežitie plodu v prípade myší, potkanov a škrečkov, ani na embryonálny a fetálny vývin v prípade potkanov
a králikov.

Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie na zvieratách skúmajúce inhalovaný manitol. Zo štúdií skúmajúcich perorálne podávaný manitol však nevyplýva žiadny teratogénnny účinok v prípade myší alebo potkanov v dávkach do 1,6 g/kg, alebo v prípade škrečkov v dávke 1,2 g/kg.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Inhalátor s uzáverom zlikvidujte 1 týždeň po prvom použití.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Bronchitol kapsuly sa vždy musia uchovávať v blistri na ochranu pred vlhkosťou a vybrať sa môžu len
bezprostredne pred použitím.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bronchitol 40 mg kapsuly sa dodáva v dvojitých hliníkových blistroch v škatuliach obsahujúcich 10
alebo 280 kapsúl na začiatočnú dávku alebo liečebné použitie.

Škatuľa s úvodnou dávkou obsahuje 1 blistrový strip (po 10 kapsúl) a jednu inhalačnú pomôcku. Škatuľa na 2 týždne obsahuje 28 blistrov (po 10 kapsúl v každom blistri) a dve inhalačné pomôcky.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaxis Pharmaceuticals Limited, The Priory,
Stomp Road, Burnham, Buckinghamshire, SL1 7LW,
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/760/001-002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13.04.2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://ww.ema.europa.eu/