h po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravým jedincom nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Boli však hlásené prípady zvýraznených účinkov pri podávaní serotonínergných antidepresív spolu s lítiom alebo tryptofánom, preto sa má vortioxetín podávať spolu s týmito liekmi len s opatrnosťou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vortioxetínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ak matka užíva v neskorých štádiách gravidity liek so serotonínergným účinkom, môžu sa u novorodenca objaviť tieto symptómy: respiračný distres, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilná telesná teplota, ťažkosti s kŕmením, vracanie, hypoglykémia, hypertónia, hypotónia, hyperreflexia, tremor, nervozita, podráždenosť, letargia, neustály plač, somnolencia a poruchy spánku. Tieto symptómy môžu byť spôsobené buď náhlym vysadením lieku alebo naopak nadmernou serotonínergnou aktivitou. Vo väčšine prípadov takéto komplikácie začnú okamžite alebo čoskoro (<24 hodín) po pôrode.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI v gravidite, obzvlášť v neskorých štádiách gravidity, môže zvyšovať riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadne štúdie neskúmali spojitosť PPHN s liečbou vortioxetínom, ak sa vezme do úvahy mechanizmus účinku (zvýšenie koncentrácií serotonínu), nedá sa vylúčiť potenciálne riziko.
Brintellix sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu vortioxetínom. Laktácia
Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách preukázali vylučovanie vortioxetínu/vortioxetínových metabolitov do
mlieka. Predpokladá sa, že vortioxetín sa bude vylučovať aj do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Nedá sa vylúčiť riziko hroziace dojčatám.
Musí sa rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo sa má prerušiť/ukončiť liečba Brintellixom so zreteľom na prospešnosť dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie fertility na samcoch a samiciach potkanov nepreukázali žiadny účinok vortioxetínu na fertilitu, kvalitu
spermií ani na párenie (pozri časť 5.3).
Hlásenia nežiaducich účinkov liekov z farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI) u ľudí preukázali, že účinok na kvalitu spermií je reverzibilný. Vplyv na fertilitu ľudí dosiaľ nebol pozorovaný.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Brintelix nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti však majú byť pri vedení motorových vozidiel alebo obsluhe nebezpečných strojov opatrní, a to najmä na začiatku liečby vortioxetínom alebo pri zmene dávky.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profilu liekuNajčastejšia nežiaduca reakcia bola nauzea. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné
a objavovali sa počas prvých dvoch týždňov liečby. Tieto reakcie boli obvykle prechodné a zvyčajne
neviedli k prerušeniu liečby. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea sa vyskytli častejšie u žien ako u mužov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíNežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| časté
| znížený apetít
|
Psychické poruchy
| časté
| živé sny
|
menej časté
| škrípanie zubami
|
Poruchy nervového systému
| časté
| závraty
|
neznáme
| serotonínový syndróm
|
Poruchy ciev
| menej časté
| návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| veľmi časté
| nauzea
|
časté
| hnačka, zápcha, vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| časté
| generalizovaný pruritus
|
menej časté
| nočné potenie
|
Popis vybraných nežiaducich reakciíStarší pacientiPodiel predčasných prerušení liečby počas štúdií bol vyšší u pacientov >65 rokov pri dávkach ≥10 mg vortioxetínu jeden krát denne
Pri dávkach ≥20 mg vortioxetínu jeden krát denne bol výskyt nauzey a zápchy vyšší u pacientov ≥65 rokov
(42% a 15% ) ako u pacientov <65 rokov (27% a 4%) (pozri časť 4.4).
Sexuálna dysfunkcia
V klinických štúdiach bola sexuálna dysfunkcia hodnotená použitím Arizonskej škály sexuálnych funkcií (ASEX). Pri dávkach 5 až 15mg sa nepreukázal rozdiel oproti placebu. Pri dávke 20 mg vortioxetínu sa však zvýšil výskyt sexuálnej dysfunkcie, vyžadujúcej liečbu (TESD) (pozri časť 5.1).
Skupinový účinokEpidemiologické štúdie vykonané hlavne na pacientoch vo veku 50 rokov a viac poukazujú na zvýšené
riziko zlomenín kostí u pacientov, ktorí užívajú liek z príbuznej farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI alebo tricyklické antidepresíva). Mechanizmus vedúci k zvýšenému riziku nie je známy a nie je známe, či sa toto riziko vzťahuje aj na vortioxetín .
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie
pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV*.
4.9 PredávkovanieS predávkovaním vortioxetínom sú len obmedzené skúsenosti.
Užitie vortioxetínu v dávkovom rozmedzí od 40 do 75 mg viedlo k zhoršeniu týchto nežiaducich reakcií: nauzea, posturálne závraty, hnačky, brušný dyskomfort, generalizovaný pruritus, somnolencia a návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože.
Manažment predávkovania má pozostávať z liečby klinických príznakov a vhodného monitorovania. Odporúča sa sledovanie pacienta na špecializovanom zdravotníckom pracovisku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX26
Mechanizmus účinkuPredpokladá sa, že mechanizmus účinku vortioxetínu súvisí s jeho priamou moduláciou serotonínergnej
aktivity receptorov a inhibície serotonínového (5-HT) transportéra. Preklinické údaje poukazujú na to, že vortioxetín je antagonista receptorov 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciálny agonista 5-HT1B receptora, agonista
5-HT1A receptora a inhibítor 5-HT transportéra, čo vedie k modulácii neurotransmisie v niekoľkých
systémoch, vrátane prevažne serotonínového, ale pravdepodobne taktiež noradrenalínového, dopamínového, histamínového, acetylcholínového, GABA a glutamátového systému. Táto multimodálna aktivita sa považuje za zodpovednú za antidepresívny účinok, za účinok podobný anxiolytickému a za zlepšenie kognitívnych funkcií, učenia a pamäte, ktoré boli pozorované u vortioxetínu v štúdiách na zvieratách. Napriek tomu
presný podiel, ktorým jednotlivé mechanizmy prispievajú k pozorovanému farmakodynamickému profilu je
stále nejasný a má sa zachovať opatrnosť pri extrapolácii údajov zo zvierat priamo na človeka.
U ľudí sa vykonali dve štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s ligandami 5-HT transportéra (11C- MADAM alebo 11C-DASB) s cieľom kvantifikovať obsadenosť 5-HT transportéra v mozgu pri rôznych dávkových hladinách. Priemerná obsadenosť 5-HT transportérov v
raphae nuclei bola približne 50% pri 5 mg/deň, 65 % pri 10 mg/deň a pri 20 mg/deň sa zvýšila nad 80%.
Klinická účinnosť a bezpečnosťÚčinnosť a bezpečnosť vortioxetínu bola skúmaná v klinickom programe, ktorý zahŕňal viac ako 6 700
pacientov, z ktorých bolo viac ako 3 700 liečených vortioxetínom v krátkodobých (≤12 týždňov) štúdiách pri veľkej depresívnej poruche (MDD, z angl. major depressive disorder). Vykonalo sa dvanásť dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 6/8 – týždňových štúdií krátkodobej účinnosti fixnej dávky vortioxetínu pri MDD u dospelých (vrátane starších pacientov). Účinnosť vortioxetínu bola preukázaná minimálne v jednej dávkovacej skupine v 9 z 12 štúdií preukázaním minimálne dvojbodového rozdielu
v porovnaní s placebom na škále hodnotenia depresie podľa Montgomeryho a Åsbergovej (MADRS) alebo
celkového skóre 24-položkovej Hamiltonovej škály depresie (HAM-D24) a bola podporená preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov zvýšenia skóre celkového klinického dojmu zlepšenia (CGI-I/ Clinical Global Impression – Global Improvement).
S rastúcou dávkou sa účinnosť vortioxetínu zvyšovala.
Účinok jednotlivých štúdií bol podložený meta-analýzami (MMRM) hodnôt strednej zmeny od základnej podľa celkového skóre MADRS v týždni 6/8 v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiach
u dospelých. Podľa meta-analýz bol celkový stredný rozdiel v porovnaní s placebom naprieč štúdiami
štatisticky významný: -2.3 bodov (p = 0.007), -3.6 bodov (p <0.001), a -4.6 bodov (p <0.001) pri dávkach 5,
10, a 20 mg/deň; dávka 15 mg/deň sa neoddelila od placeba v rámci meta-analýzy, ale stredná hodnota rozdielu v porovnaní s placebom bola -2.6 bodov. Účinnosť vortioxetínu je podložená hromadnou analýzou respondentov, v ktorej pomer respondentov užívajúcich vortioxetín bol v rozsahu 46% až 49% v porovnaní s placebom 34% (p <0.01; NRI analýza).
Vortioxetín v dávkovom rozmedzí 5 – 20 mg/deň okrem toho preukázal účinnosť na široké spektrum príznakov depresie (hodnotených prostredníctvom zlepšenia všetkých jednotlivých položiek skóre MADRS).
Účinnosť vortioxetínu 10 alebo 20 mg/deň bola okrem toho preukázaná v 12-týždňovej dvojitozaslepenej štúdii porovnávajúcej podávanie flexibilnej dávky vortioxetínu oproti agomelatínu 25 alebo 50 mg/deň
u pacientov s MDD. Vortioxetín bol štatisticky významne lepší ako agomelatín na základe hodnotenia
zlepšenia celkového skóre MADRS a preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov ako podpory a zlepšenia skóre celkového klinického dojmu CGI-I.
Udržiavacia liečba
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v dlhodobej štúdii prevencie relapsov. Pacienti v remisii boli po počiatočnej 12-týždňovej otvorenej fáze liečby vortioxetínom randomizovaní na užívanie
vortioxetínu v dávke 5 alebo 10 mg/deň alebo placeba a počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej minimálne
24 týždňov (24 až 64 týždňov) boli sledovaní s cieľom odhaliť relaps ochorenia. Vortioxetín bol v primárnom výslednom kritériu, čase do relapsu MDD, nadradený (p = 0,004) placebu s pomerom rizík 2,0; to znamená, že riziko relapsu bolo v skupine užívajúcej placebo dvakrát vyššie ako v skupine užívajúcej vortioxetín.
Starší pacienti
V 8-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie fixnej dávky starším pacientom s depresiou (vo veku ≥ 65 rokov, n=452, z ktorých 156 bol podávaný vortioxetín) bol vortioxetín v dávke 5 mg/deň nadradený placebu, ako sa preukázalo hodnotením zlepšenia celkových skóre MADRS a HAMD 24. Rozdiel v účinnosti oproti placebu, hodnotený podľa celkového skóre MADRS, bol 4,7 bodu
v prospech vortioxetínu v týždni 8 (MMRM analýza)
Pacienti s ťažkou depresiou alebo s depresiou s vysokým podielom úzkostných symptómov
U pacientov s ťažkou depresiou (východiskové celkové skóre MADRS ≥ 30) a u pacientov s vysokým podielom príznakov úzkosti (východiskové celkové skóre HAM-A ≥ 20), sa taktiež preukázala účinnosť vortioxetínu v krátkodobých štúdiách u dospelých (celková stredná hodota rozdielu celkového skóre
MADRS oproti placebu v týždni 6/8 bola v rozmedzí od 2,8 do 7,3 bodov a od 3,6 do 7,3 bodov (MMRMR
analýza). Vo vybraných štúdiách u starších ľudí bol vortioxetín taktiež účinný u týchto pacientov.
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo taktiež preukázané v tejto populácii pacientov v dlhodobej štúdii prevencie relapsov.
Znášanlivosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a znášanlivosť vortioxetínu bola stanovená v krátko- a dlhotrvajúcich štúdiách v rozsahu dávok od 5 do 20 mg/deň. Informácie o nežiaducich účinkoch sú uvedené v časti 4.8.
V porovnaní s placebom vortioxetín nezvyšoval výskyt insomnie ani somnolencie.
V krátko- a dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa systematicky hodnotili možné symptómy z vysadenia po náhlom prerušení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny podstatný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z vynechania lieku či pri krátkodobej (6 –
12 týždňov), alebo dlhodobej (24 – 64 týždňov) liečbe vortioxetínom.
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách s vortioxetínom bol výskyt pacientmi hlásených nežiaducich sexuálnych reakcií nízky a podobný ako pri užívaní placeba. V štúdiách, kde sa použila Arizonská škála sexuálnych funkcií (ASEX) sa pri dávke vortioxetínu 5 až 15 mg/deň nepreukázal žiadny klinicky významný rozdiel vo výskyte sexuálnej dysfunkcie vyžadujúcej liečbu (TESD) a v celkovom skóre ASEX v porovnaní s placebom. Pri dávkach 20 mg/deň sa v porovnaní s placebom zvýšil vznik TESD (rozdiel incidencie 14,2 %, 95% Cl [1,4, 27,0]).
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách nemal vortioxetín v porovnaní s placebom žiadny vplyv na telesnú hmotnosť, pulzovú frekvenciu ani krvný tlak.
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny hepatálnych alebo renálnych parametrov. Vortioxetín nepreukázal u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) žiadny klinicky významný
vplyv na parametre EKG, vrátane QT, QTc, a PR intervalu a QRS komplexu. Počas štúdie QTc intervalu u
zdravých jedincov pri dávkach do 40 mg denne sa nepozoroval žiadny potenciál pre predlžovanie QTc intervalu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri
veľkej depresívnej poruche u detí vo veku menej ako 7 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri veľkej depresívnej poruche u detí a dospievajúcich vo veku od 7 do 18 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Vortioxetín sa po perorálnom podaní absorbuje pomaly, ale dobre a maximálne koncentrácie v plazme
dosahuje do 7 až 11 hodín. Po viacerých po sebe nasledujúcich dávkach 5, 10 alebo 20 mg /deň boli pozorované priemerné hodnoty Cmax 9 až 33 ng/ml. Absolútna biologická dostupnosť je 75 %. Nepozoroval sa žiadny vplyv potravy na farmakokinetiku lieku (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem (Vss) je 2 600 l, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu.
Vortioxetín sa silne viaže na plazmatické proteíny (98 až 99 %) a zdá sa, že tvorba väzieb nezávisí od plazmatických koncentrácií vortioxetínu.
Biotransformácia
Vortioxetín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej
izoenzýmom CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP3A4/5 and CYP2C9, a následnej konjugácie s kyselinou glukurónovou.
V štúdii skúmajúcej liekové (liek-liek) interakcie sa nepozoroval žiadny inhibičný ani indukčný účinok vortioxetínu na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5 izoenzýmy CYP (pozri časť 4.5). Vortioxetín je slabý substrát a inhibítor P-gp.
Hlavný metabolit vortioxetínu je farmakologicky neúčinný.
Eliminácia
Priemerný eliminačný polčas je 66 hodín a perorálny klírens je 33 l/h. Približne 2/3 neaktívneho metabolitu
vortioxetínu sa vylučujú močom a približne 1/3 stolicou. Stolicou sa vylučujú iba zanedbateľné množstvá vortioxetínu. Stabilné koncentrácie v plazme sa dosiahnu približne po 2 týždňoch.
Linearita/nelinearita
V skúmanom rozmedzí (2,5 až 60 mg/deň) je farmakokinetika lineárna a časovo nezávislá.
Na základe AUC0-24h po viacerých dávkach 5 až 20 mg/deň je akumulačný index 5 až 6 v súlade s polčasom rozpadu.
Špeciálne populácie
Starší ľudia
V porovnaní s mladými zdravými kontrolnými jedincami (vo veku ≤ 45 rokov) sa expozícia vortioxetínu po viacerých dávkach celkovo 10 mg /deň u starších zdravých jedincov (vo veku ≥ 65 rokov; n = 20) zvýšila až na 27 % (Cmax a AUC). Pacienti nad 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín najnižšou účinnou dávkou
5 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.2). Opatrnosť sa má však zachovať pri predpisovaní lieku
starším pacientom pri dávkach vyšších ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu spôsobilo zhoršenie funkcie obličiek podľa Cockcroftovej-Gaultovej vzorca (mierne, stredne ťažké alebo ťažké; n = 8 na skupinu) mierne zvýšenie expozície (do 30 %) v porovnaní so zdravými porovnateľnými kontrolnými jedincami. Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu stratila pri dialýze iba malá časť vortioxetínu (AUC a Cmax boli nižšie o 13 % a 27 %; n = 8). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečene
Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa nepozoroval žiadny vplyv mierneho alebo stredne ťažkého poškodenia funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovho-Pughovho skóre; n = 8 na skupinu) na farmakokinetiku vortioxetínu (zmeny AUC boli menšie ako 10 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov je potrebné zachovať opatrnosť (pozri časť4.4).
CYP2D6 genotypy
U pomalých metabolizátorov CYP2D6 boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu približne dvakrát vyššie ako u rýchlych metabolizátorov. Súbežné podanie silných inhibitorov CYP3A4/2C9 až slabých metabolizátorov CYP2D6 môže potenciálne vyústiť do vyššej expozície (pozri časť4.5).
U extrémne rýchlych metabolizátorov boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu 10 mg/deň medzi hodnotami obdržanými od rýchlych metabolizátorov pri 5 mg/deň a 10 mg/deň.
Ako u všetkých ostatných pacientov, môže sa zvážiť úprava dávky v závislosti od individuálnej odpovede
pacienta (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Podávanie vortioxetínu v štúdiách celkovej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch bolo spojené predovšetkým s klinickými prejavmi z oblasti CNS. Patrilo k nim slinenie (potkan a pes), dilatácia zreníc (pes) a dva prípady konvulzií u psov v rámci študijného programu celkovej toxicity.Vzhľadom na
maximálnu odporúčanú terapeutickú dávku 20 mg/deň sa stanovila hladina bez vplyvu na výskyt záchvatov s príslušnou bezpečnostnou toleranciou 5.
Toxicita pre cieľové orgány bola obmedzená na obličky (potkany) a pečeň (myši a potkany). Zmeny na obličkách u potkanov (glomerulonefritída, renálna tubulárna obštrukcia, kryštalický materiál v renálnych tubuloch) a na pečeni u myší a potkanov (hepatocelulárna hypertrofia, nekróza hepatocytov, hyperplázia žlčovodov, kryštalický materiál v žlčovodoch) boli pozorované pri expozíciách 10-násobne ( u myší) a 2- násobne (u potkanov) vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg /deň. Tieto zistenia boli hlavne pripisované pre hlodavcov špecifickej s vortioxetínom súvisiacej obštrukcii renálnych tubulov a žlčovodov kryštalickým materiálom a považujú sa za nízko rizikové pre ľudí.
V štandardnej skupine testov in vitro a in vivo vortioxetín nebol genotoxický.
Na základe výsledkov bežných 2-ročných štúdií karcinogenity u myší alebo potkanov sa nepredpokladá, že by vortioxetín predstavoval riziko karcinogenity u ľudí.
Vortioxetín nemá žiadny vplyv na fertilitu, párenie, reprodukčné orgány ani morfológiu a pohyblivosť spermií u potkanov. Vortioxetín nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale pozorovala sa reprodukčná toxicita v zmysle účinkov na hmotnosť plodu a oneskorenie osifikácie u potkanov pri expozíciách 10- násobne vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg
/deň. Podobné účinky boli pozorované na králikoch pri subterapeutických expozíciách.
V pre- a postnatálnych štúdiách u potkanov bol vortioxetín spojený so zvýšenou mortalitou mláďat, znížením hmotnostného prírastku a oneskorením vývoja mláďat pri dávkach, ktoré neboli toxické pre matky a pri expozíciách podobných, ako sa dosahovali u ľudí po podávaní 20 mg vortioxetínu/deň (pozri časť 4.6).
Látky súvisiace s vortioxetínom sa vylučovali do mlieka potkanov v laktácii (pozri časť 4.6).
V štúdiách juvenilnej toxicity u potkanov boli všetky nálezy súvisiace s liečbou vortioxetínom zhodné so zisteniami pozorovanými u dospelých zvierat.
V súčasnosti sa liečivo vortioxetíniumbromid považuje za ohrozujúci (trvalý, bioakumulatívny a toxický, rizikový pre ryby) životné prostredie (informácie o likvidácii lieku pozri v časti 6.6).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety manitol
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza
sodná soľ karboxylmetylškrobu,
magnéziumstearát
Filmotvorná vrstva hypromelóza
makrogol 400
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlister: priehľadný; PVC/PVdC/hliníkový blister. Veľkosti balenia: 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet.
Blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky: PVC/PVdC/hliník. Veľkosti balenia 56 x 1 a 98 x 1 filmom obalená tableta tableta.
Hromadné balenie 126 (9x14) a 490 (5 x (98x1)) filmom obalených tabliet.
Veľko-kapacitný polyetylénový obal na tablety (HDPE). Veľkosti balenia: 100 a 200 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIH. Lundbeck A/S Ottiliavej 9
2500 Valby
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/13/891/001
EU/1/13/891/002
EU/1/13/891/003
EU/1/13/891/004
EU/1/13/891/005
EU/1/13/891/006
EU/1/13/891/007
EU/1/13/891/037
EU/1/13/891/038
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. decembra 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie.Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKUBrintellix 10 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEKaždá filmom obalená tableta obsahuje vortioxetíniumbromid, čo zodpovedá 10 mg vortioxetínu
(vortioxetinum).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAFilmom obalená tableta.
Žltá filmom obalená tableta v tvare mandle (5 x 8,4 mm) s vyrazeným „TL“ na jednej strane a „10“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieBrintellix je indikovaný na liečbu depresívnych epizód a recidivujúcich depresívnych porúch u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovaniePočiatočná a odporúčaná dávka vortioxetínu u dospelých vo veku menej ako 65 rokov je 10 mg raz denne .
V závislosti od odpovede konkrétneho pacienta je možné zvýšiť dávku vortioxetínu na maximálne 20 mg jeden krát denne alebo znížiť dávku vortioxetínu na minimálne 5 mg jeden krát denne.
Po odznení depresívnych symptómov sa odporúča najmenej 6-mesačná liečba na upevnenie antidepresívnej odpovede.
Prerušenie liečbyPacienti liečení Brintellixom môžu prestať užívať tento liek náhle, bez potreby postupného znižovania
dávky (pozri časť 5.1).
Špeciálne populácieStarší pacientiPacienti vo veku viac ako 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín v najnižšej účinnej dávke 5 mg jeden krát denne. Pre nedostatok údajov sa pri liečbe pacientov nad 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Inhibítory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe Brintellixom pridá silný inhibítor CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín) (pozri časť 4.5).
Induktory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe Brintellixom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín) (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Brintellixu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Brintellix je určený na vnútorné použitie.
Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné užívanie s neselektívnymi inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo selektívnymi inhibítormi
MAO-A (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pediatrická populácia
Brintellix sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov vo veku menej ako 18 rokov, pretože v tejto vekovej
skupine nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť vortioxetínu (pozri časť 4.2). V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa častejšie pozoroval výskyt samovražedného správania (pokusov o samovraždu a samovražedných myšlienok) a hostility (hlavne agresivity, opozičného správania, hnevu) ako u tých, ktorým bolo podávané placebo.
Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie stavu
Depresia je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy
(udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Keďže zlepšenie nemusí nastať ani po niekoľkých týždňoch liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým sa neobjaví. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách uzdravovania.
Pacienti s anamnézou suicidálneho syndrómu alebo so závažnými suicidálnymi myšlienkami pred začatím liečby majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, preto majú byť starostlivo sledovaní aj počas liečby. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní
antidepresív u dospelých pacientov so psychickými poruchami ukázala u pacientov mladších ako 25 rokov zvýšené riziko samovražedného správania na antidepresívach v porovnaní s placebom.
Pacientov, obzvlášť s vysokým suicidálnym rizikom, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a nezvyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.
Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty sú potenciálnym rizikom pri liečbe antidepresívami. Brintellix sa má preto podávať
opatrne pacientom so záchvatmi v anamnéze alebo pacientom s nestabilnou epilepsiou (pozri časť 4.5). Liečba sa musí prerušiť u všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytnú epileptické záchvaty alebo sa ich frekvencia zvýši.
Serotonínový syndróm (SS) alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Pri liečbe Brintellixom sa môžu objaviť potenciálne život ohrozujúce stavy – serotonínový syndróm (SS)
alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS). Riziko SS alebo NMS sa zvyšuje pri súčasnom užívaní liečiv so serotonínergným účinkom (vrátane triptánov), liekov, ktoré zhoršujú metabolizmus serotonínu (vrátane IMAO), antipsychotík a iných antagonistov dopamínu. Pacienti sa majú monitorovať s cieľom odhaliť výskyt prejavov a príznakov SS alebo NMS (pozri časti 4.3 a 4.5).
Serotonínový syndróm zahŕňa zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, nestály krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne poruchy (napr. hyperreflexiu, nekoordinovanosť) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). Ak k tomu dôjde, liečba Brintellixom sa má okamžite ukončiť a je potrebné podávať symptomatickú liečbu.
Mánia/hypománia
Brintellix sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou mánie/hypománie, a ak pacient prejde do
manickej fázy, liečba sa má ukončiť.
Hemorágia
Pri užívaní antidepresív so serotonergickým účinkom (SSRI, SNRI) boli so zriedkavou frekvenciou
zaznamenané prejavy krvácania, ako sú ekchymózy, purpura a iné hemoragické príhody, napríklad gastrointestinálne alebo gynekologické krvácanie. Odporúča sa opatrnosť u pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky so známym vplyvom na funkciu trombocytov [napr. atypické antipsychotiká a fenotiazíny, väčšina tricyklických antidepresív, nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (pozri časť 4.5) a u pacientov so známou náchylnosťou ku krvácaniu/s poruchami zrážanlivosti.
Hyponatrémia
Pri užívaní antidepresív so serotonínergným účinkom (SSRI, SNRI) bola zriedkavo hlásená hyponatrémia,
pravdepodobne v dôsledku neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Opatrnosť sa má zachovávať u rizikových pacientov, ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou pečene alebo pacienti liečení liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hyponatrémiu.
U pacientov so symptomatickou hyponatrémiou je potrebné zvážiť ukončenie liečby Brintellixom a zabezpečiť vhodnú lekársku intervenciu.
Starší pacienti
U starších pacientov s depresívnymi epizódami sú údaje o užívaní Brintellixu obmedzené. Z toho dôvodu je pri liečbe pacientov starších ako 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.8 a 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sú dostupné obmedzené údaje. Preto sa má zachovať
opatrnosť (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov sa má zachovať opatrnosť (pozri časť 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Vortioxetín sa vo významnej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej izoenzýmom CYP2D6 a v mešom rozsahu izoenzýmami CYP3A4/5 a CYP2C9 (pozri časť 5.2).
Potenciál iných liekov ovplyvňovať vortioxetín
Ireverzibilné neselektívne IMAO
Vzhľadom na riziko serotonínového syndrómu je vortioxetín kontraindikovaný v akejkoľvek kombinácii
s ireverzibilnými neselektívnymi IMAO. Liečba vortioxetínom sa nesmie začať skôr ako minimálne 14 dní po ukončení liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO. Liečba vortioxetínom sa musí ukončiť minimálne
14 dní pred začatím liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO (pozri časť 4.3).
Reverzibilný selektívny inhibítor MAO-A (moklobemid)
Kombinácia vortioxetínu s reverzibilným a selektívnym inhibítorom MAO-A, ako je moklobemid, je kontraindikovaná (pozri časť 4.3.). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Reverzibilný neselektívny IMAO (linezolid)
Kombinácia vortioxetínu so slabým reverzibilným a neselektívnym IMAO, ako je antbiotikum linezolid je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B (selegilín, rasagilín)
Aj keď sa pri selektívnych inhibítoroch MAO-B predpokladá menšie riziko serotonínového syndrómu ako pri inhibítoroch MAO-A, pri kombinácii vortioxetínu s ireverzibilnými inhibítormi MAO-B, ako je selegilín alebo rasagilín, je potrebné ich podávať s opatrnosťou. Pri ich súbežnom užívaní je nevyhnutné dôsledné monitorovanie pacienta s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Serotonínergné lieky
Súbežné podávanie liekov so serotonínergným účinkom (napr. tramadol, sumatriptán a iné triptány) môže spôsobiť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ľubovník bodkovaný
Súčasné užívanie antidepresív so serotonínergným účinkom a rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môže spôsobiť vyšší výskyt nežiaducich reakcií, vrátane serotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Lieky znižujúce záchvatový prah
Antidepresíva so serotonínergným účinkom môžu znižovať záchvatový prah. Odporúča sa zachovávať opatrnosť pri súčasnom užívaní iných liekov schopných ho znižovať [napr. antidepresíva (tricyklické, SSRI, SNRI), neuroleptiká (fenotiazíny, tioxantény a butyrofenóny), meflochín, bupropión, tramadol] (pozri časť 4.4).
ECT (elektrokonvulzívna terapia)
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti so súbežným podávaním vortioxetínu a ECT, preto sa odporúča zachovať opatrnosť.
Inhibítory izoenzýmu CYP2D6
Pri súčasnom podávaní vortioxetínu v dávke 10 mg/deň s bupropiónom (silný inhibítor CYP2D6) v dávke
150 mg dvakrát denne počas 14 dní zdravým pacientom došlo k 2,3-násobnému zvýšeniu expozície plochy pod krivkou (AUC) vortioxetínu. Po pridaní bupropiónu k vortioxetínu viedlo ich súbežné podávanie k
vortioxetínom pridajú silné inhibítory CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín), môže sa v závislosti od individuálnej odpovede pacienta zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Inhibítory izoenzýmov CYP3A4 a CYP2C9
Keď sa po 6 dňoch podávania ketokonazolu v dávke 400 mg/deň (inhibítor CYP3A4/5 a P-glykoproteínu) alebo po 6 dňoch podávania flukonazolu v dávke 200 mg/deň (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) začal zdravým jedincom súbežne podávať vortioxetín, pozorovalo sa 1,3-násobné zvýšenie AUC a 1,5- násobné zvýšenie AUC vortioxetínu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Interakcie so slabými metabolizátormi CYP2D6
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (ako itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, konivaptan a mnohých ďalších inhibítorov HIV proteázy) a inhibítorov CYP2C9 (ako flukonazol a amiodarón) až slabých metabolizátorov CYP2D6 (pozri časť 5.2) nebolo výslovne skúmané, ale predpokladá sa, že by viedlo k zvýšenej expozícii vortioxetínu u týchto pacientov v porovnaní s miernym účinkom popísaným vyššie.
U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok jednorazovej 40 mg dávky omeprazolu
(inhibítor CYP2C19) na farmakokinetiku viacerých dávok vortioxetínu (10 mg/deň).
Induktory cytochrómu P450
Keď sa po 10 dňoch podávania rifampicínu v dávke 600 mg/deň (nešpecifický induktor izoenzýmov CYP) zdravým jedincom súbežne podala jednorazová 20 mg dávka vortioxetínu, pozorovalo sa 72 % zníženie AUC vortioxetínu. Ak sa k liečbe vortioxetínom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín), v závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Alkohol
Po súbežnom podaní jednorazovej dávky vortioxetínu 20 mg alebo 40 mg a jednorazovej dávky etanolu (0,6 g/kg) u zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden vplyv na farmakokinetiku vortioxetínu alebo etanolu ani žiadne významné poškodenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Napriek tomu sa neodporúča piť alkohol počas antidepresívnej liečby.
Kyselina acetylsalicylová
U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny účinok viacerých dávok kyseliny acetylsalicylovej 150 mg/deň
na farmakokinetiku viacerých dávok vortioxetínu .
Potenciál vortioxetínu ovplyvňovať iné lieky
Antikoagulanciá a antiagreganciá
Pri súčasnom podávaní viacerých dávok vortioxetínu so stabilnými dávkami warfarínu zdravým jedincom sa v porovnaní s placebom nepozorovali žiadne významné účinky na INR, hladinu protrombínu ani
plazmatické hladiny R-/S-warfarínu. Taktiež pri súčasnom podávaní 150 mg kyseliny acetylsalicylovej/deň a
viacerých dávok vortioxetínu zdravým jedincom sa v porovnaní s placebom nepozoroval žiadny významný inhibičný účinok na agregáciu trombocytov alebo na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylovej alebo salicylovej. Podobne ako pri iných liekoch so serotonínergnou aktivitou je však potrebné zachovať opatrnosť pri kombinovaní vortioxetínu s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami z dôvodu potenciálne zvýšeného rizika krvácania v dôsledku ich farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.4).
Substráty cytochrómu P450
Vortioxetín nepreukázal in vitro žiadny podstatný potenciál pre inhibíciu alebo indukciu izoenzýmov cytochrómu P450 (pozri časť 5.2).
Po užití viacerých po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravými jedincami sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok na izoenzýmy CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinylestradiol, midazolam) CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarín), CYP1A2 (kofeín), ani na CYP2D6 (dextrometorfán) cytochrómu P450.
Nespozorovali sa žiadne farmakodynamické interakcie. Pri uživaní vortioxetínu a pridaní dávky 10 mg diazepamu jednorazovo nebolo spozorované žiadne výrazné zhoršenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Žiaden významný vplyv, v porovnaní s placebom, nebol pozorovaný na hladinu sexuálnych hormónov pri súbežnom užívaní vortioxetínu a kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol
30 µg/ levonorgestrel 150 µg).
Lítium, tryptofán
Pri stabilnej expozícii lítia sa po súbežnom podávaní viacerých po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravým jedincom nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Boli však hlásené prípady zvýraznených účinkov pri podávaní serotonínergných antidepresív spolu s lítiom alebo tryptofánom, preto sa má vortioxetín podávať spolu s týmito liekmi len s opatrnosťou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vortioxetínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ak matka užíva v neskorých štádiách gravidity liek so serotonínergným účinkom, môžu sa u novorodenca objaviť tieto symptómy: respiračný distres, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilná telesná teplota, ťažkosti s kŕmením, vracanie, hypoglykémia, hypertónia, hypotónia, hyperreflexia, tremor, nervozita, podráždenosť, letargia, neustály plač, somnolencia a poruchy spánku. Tieto symptómy môžu byť spôsobené buď náhlym vysadením lieku alebo naopak nadmernou serotonínergnou aktivitou. Vo väčšine prípadov takéto komplikácie začnú okamžite alebo čoskoro (<24 hodín) po pôrode.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI v gravidite, obzvlášť v neskorých štádiách gravidity, môže zvyšovať riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadne štúdie neskúmali spojitosť PPHN s liečbou vortioxetínom, ak sa vezme do úvahy mechanizmus účinku (zvýšenie koncentrácií serotonínu), nedá sa vylúčiť potenciálne riziko.
Brintellix sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu vortioxetínom. Laktácia
Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách preukázali vylučovanie vortioxetínu/vortioxetínových metabolitov do
mlieka. Predpokladá sa, že vortioxetín sa bude vylučovať aj do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Nedá sa vylúčiť riziko hroziace dojčatám.
Musí sa rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo sa má prerušiť/ukončiť liečba Brintellixom so zreteľom na prospešnosť dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie fertility na samcoch a samiciach potkanov nepreukázali žiadny účinok vortioxetínu na fertilitu, kvalitu
spermií ani na párenie (pozri časť 5.3).
Hlásenia nežiaducich účinkov liekov z farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI) u ľudí preukázali, že účinok na kvalitu spermií je reverzibilný. Vplyv na fertilitu ľudí dosiaľ nebol pozorovaný.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Brintelix nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť pri vedení motorových vozidiel alebo obsluhe nebezpečných strojov opatrní, a to najmä na začiatku liečby vortioxetínom alebo pri zmene dávky.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu lieku
Najčastejšia nežiaduca reakcia bola nauzea. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné
a objavovali sa počas prvých dvoch týždňov liečby. Tieto reakcie boli obvykle prechodné a zvyčajne
neviedli k prerušeniu liečby. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea sa vyskytli častejšie u žien ako u mužov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíNežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| časté
| znížený apetít
|
Psychické poruchy
| časté
| živé sny
|
menej časté
| škrípanie zubami
|
Poruchy nervového systému
| časté
| závraty
|
neznáme
| serotonínový syndróm
|
Poruchy ciev
| menej časté
| návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| veľmi časté
| nauzea
|
časté
| hnačka, zápcha, vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| časté
| generalizovaný pruritus
|
menej časté
| nočné potenie
|
Popis vybraných nežiaducich reakciíStarší pacientiPodiel predčasných prerušení liečby počas štúdií bol vyšší u pacientov >65 rokov pri dávkach ≥10 mg vortioxetínu jeden krát denne
Pri dávkach ≥20 mg vortioxetínu jeden krát denne bol výskyt nauzey a zápchy vyšší u pacientov ≥65 rokov
(42% a 15% ) ako u pacientov <65 rokov (27% a 4%) (pozri časť 4.4).
Sexuálna dysfunkcia
V klinických štúdiach bola sexuálna dysfunkcia hodnotená použitím Arizonskej škály sexuálnych funkcií (ASEX). Pri dávkach 5 až 15mg sa nepreukázal rozdiel oproti placebu. Pri dávke 20 mg vortioxetínu sa však zvýšil výskyt sexuálnej dysfunkcie, vyžadujúcej liečbu (TESD) (pozri časť 5.1).
Skupinový účinokEpidemiologické štúdie vykonané hlavne na pacientoch vo veku 50 rokov a viac poukazujú na zvýšené
riziko zlomenín kostí u pacientov, ktorí užívajú liek z príbuznej farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI alebo tricyklické antidepresíva). Mechanizmus vedúci k zvýšenému riziku nie je známy a nie je známe, či sa toto riziko vzťahuje aj na vortioxetín .
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV*.
4.9 Predávkovanie
S predávkovaním vortioxetínom sú len obmedzené skúsenosti.
Užitie vortioxetínu v dávkovom rozmedzí od 40 do 75 mg viedlo k zhoršeniu týchto nežiaducich reakcií: nauzea, posturálne závraty, hnačky, brušný dyskomfort, generalizovaný pruritus, somnolencia a návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože.
Manažment predávkovania má pozostávať z liečby klinických príznakov a vhodného monitorovania. Odporúča sa sledovanie pacienta na špecializovanom zdravotníckom pracovisku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX26
Mechanizmus účinku
Predpokladá sa, že mechanizmus účinku vortioxetínu súvisí s jeho priamou moduláciou serotonínergnej
aktivity receptorov a inhibície serotonínového (5-HT) transportéra. Preklinické údaje poukazujú na to, že vortioxetín je antagonista receptorov 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciálny agonista 5-HT1B receptora, agonista
5-HT1A receptora a inhibítor 5-HT transportéra, čo vedie k modulácii neurotransmisie v niekoľkých
systémoch, vrátane prevažne serotonínového, ale pravdepodobne taktiež noradrenalínového, dopamínového, histamínového, acetylcholínového, GABA a glutamátového systému. Táto multimodálna aktivita sa považuje za zodpovednú za antidepresívny účinok, za účinok podobný anxiolytickému a za zlepšenie kognitívnych funkcií, učenia a pamäte, ktoré boli pozorované u vortioxetínu v štúdiách na zvieratách. Napriek tomu
presný podiel, ktorým jednotlivé mechanizmy prispievajú k pozorovanému farmakodynamickému profilu je stále nejasný a má sa zachovať opatrnosť pri extrapolácii údajov zo zvierat priamo na človeka.
U ľudí sa vykonali dve štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s ligandami 5-HT transportéra (11C- MADAM alebo 11C-DASB) s cieľom kvantifikovať obsadenosť 5-HT transportéra v mozgu pri rôznych dávkových hladinách. Priemerná obsadenosť 5-HT transportérov v raphae nuclei bola približne 50% pri 5 mg/deň, 65 % pri 10 mg/deň a pri 20 mg/deň sa zvýšila nad 80%.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť vortioxetínu bola skúmaná v klinickom programe, ktorý zahŕňal viac ako 6 700
pacientov, z ktorých bolo viac ako 3 700 liečených vortioxetínom v krátkodobých (≤12 týždňov) štúdiách pri veľkej depresívnej poruche (MDD, z angl. major depressive disorder). Vykonalo sa dvanásť dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 6/8 – týždňových štúdií krátkodobej účinnosti fixnej dávky vortioxetínu pri MDD u dospelých (vrátane starších pacientov). Účinnosť vortioxetínu bola preukázaná minimálne v jednej dávkovacej skupine v 9 z 12 štúdií preukázaním minimálne dvojbodového rozdielu
v porovnaní s placebom na škále hodnotenia depresie podľa Montgomeryho a Åsbergovej (MADRS) alebo celkového skóre 24-položkovej Hamiltonovej škály depresie (HAM-D24) a bola podporená preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov zvýšenia skóre celkového klinického dojmu zlepšenia (CGI-I / Clinical Global Impression – Global Improvement).
S rastúcou dávkou sa účinnosť vortioxetínu zvyšovala.
Účinok jednotlivých štúdií bol podložený meta-analýzami (MMRM) hodnôt strednej zmeny od základnej podľa celkového skóre MADRS v týždni 6/8 v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiach
u dospelých. Podľa meta-analýz bol celkový stredný rozdiel v porovnaní s placebom naprieč štúdiami štatisticky významný: -2.3 bodov (p = 0.007), -3.6 bodov (p <0.001), a -4.6 bodov (p <0.001) pri dávkach 5,
10, a 20 mg/deň; dávka 15 mg/deň sa neoddelila od placeba v rámci meta-analýzy, ale stredná hodnota
rozdielu v porovnaní s placebom bola -2.6 bodov. Účinnosť vortioxetínu je podložená hromadnou analýzou
respondentov, v ktorej pomer respondentov užívajúcich vortioxetín bol v rozsahu 46% až 49% v porovnaní s placebom 34% (p <0.01; NRI analýza).
Vortioxetín v dávkovom rozmedzí 5 – 20 mg/deň okrem toho preukázal účinnosť na široké spektrum príznakov depresie (hodnotených prostredníctvom zlepšenia všetkých jednotlivých položiek skóre MADRS).
Účinnosť vortioxetínu 10 alebo 20 mg/deň bola okrem toho preukázaná v 12-týždňovej dvojitozaslepenej štúdii porovnávajúcej podávanie flexibilnej dávky vortioxetínu oproti agomelatínu 25 alebo 50 mg/deň
u pacientov s MDD. Vortioxetín bol štatisticky významne lepší ako agomelatín na základe hodnotenia
zlepšenia celkového skóre MADRS a preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov ako podpory a zlepšenia skóre celkového klinického dojmu CGI-I.
Udržiavacia liečba
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v dlhodobej štúdii prevencie relapsov. Pacienti v remisii boli po počiatočnej 12-týždňovej otvorenej fáze liečby vortioxetínom randomizovaní na užívanie
vortioxetínu v dávke 5 alebo 10 mg/deň alebo placeba a počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej minimálne
24 týždňov (24 až 64 týždňov) boli sledovaní s cieľom odhaliť relaps ochorenia. Vortioxetín bol v primárnom výslednom kritériu, čase do relapsu MDD, nadradený (p = 0,004) placebu s pomerom rizík 2,0; to znamená, že riziko relapsu bolo v skupine užívajúcej placebo dvakrát vyššie ako v skupine užívajúcej vortioxetín.
Starší pacienti
V 8-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie fixnej dávky starším pacientom s depresiou (vo veku ≥ 65 rokov, n=452, z ktorých 156 bol podávaný vortioxetín) bol vortioxetín v dávke 5 mg/deň nadradený placebu, ako sa preukázalo hodnotením zlepšenia celkových skóre MADRS a HAMD 24. Rozdiel v účinnosti oproti placebu, hodnotený podľa celkového skóre MADRS, bol 4,7 bodu
v prospech vortioxetínu v týždni 8 (MMRM analýza)
Pacienti s ťažkou depresiou alebo s depresiou s vysokým podielom úzkostných symptómov
U pacientov s ťažkou depresiou (východiskové celkové skóre MADRS ≥ 30) a u pacientov s vysokým podielom príznakov úzkosti (východiskové celkové skóre HAM-A ≥ 20), sa taktiež preukázala účinnosť vortioxetínu v krátkodobých štúdiách u dospelých (celková stredná hodota rozdielu celkového skóre
MADRS oproti placebu v týždni 6/8 bola v rozmedzí od 2,8 do 7,3 bodov a od 3,6 do 7,3 bodov (MMRMR
analýza). Vo vybraných štúdiách u starších ľudí bol vortioxetín taktiež účinný u týchto pacientov.
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo taktiež preukázané v tejto populácii pacientov v dlhodobej štúdii prevencie relapsov.
Znášanlivosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a znášanlivosť vortioxetínu bola stanovená v krátko- a dlhotrvajúcich štúdiách v rozsahu dávok od 5 do 20 mg/deň. Informácie o nežiaducich účinkoch sú uvedené v časti 4.8.
V porovnaní s placebom vortioxetín nezvyšoval výskyt insomnie ani somnolencie.
V krátko- a dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa systematicky hodnotili možné symptómy z vysadenia po náhlom prerušení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny podstatný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z vynechania lieku či pri krátkodobej (6 –
12 týždňov), alebo dlhodobej (24 – 64 týždňov) liečbe vortioxetínom.
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách s vortioxetínom bol výskyt pacientmi hlásených nežiaducich sexuálnych reakcií nízky a podobný ako pri užívaní placeba. V štúdiách, kde sa použila Arizonská škála sexuálnych funkcií (ASEX) sa pri dávke vortioxetínu 5 až 15 mg/deň nepreukázal žiadny klinicky významný rozdiel vo výskyte sexuálnej dysfunkcie vyžadujúcej liečbu (TESD) a v celkovom skóre ASEX v porovnaní s placebom. Pri dávkach 20 mg/deň sa v porovnaní s placebom zvýšil vznik TESD (rozdiel incidencie 14,2 %, 95% Cl [1,4, 27,0]).
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách nemal vortioxetín v porovnaní s placebom žiadny vplyv na telesnú hmotnosť, pulzovú frekvenciu ani krvný tlak.
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny hepatálnych alebo renálnych parametrov. Vortioxetín nepreukázal u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) žiadny klinicky významný
vplyv na parametre EKG, vrátane QT, QTc, a PR intervalu a QRS komplexu. Počas štúdie QTc intervalu u
zdravých jedincov pri dávkach do 40 mg denne sa nepozoroval žiadny potenciál pre predlžovanie QTc intervalu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri
veľkej depresívnej poruche u detí vo veku menej ako 7 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri veľkej depresívnej poruche u detí a dospievajúcich vo veku od 7 do 18 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Vortioxetín sa po perorálnom podaní absorbuje pomaly, ale dobre a maximálne koncentrácie v plazme
dosahuje do 7 až 11 hodín. Po viacerých po sebe nasledujúcich dávkach 5, 10 alebo 20 mg /deň boli pozorované priemerné hodnoty Cmax 9 až 33 ng/ml. Absolútna biologická dostupnosť je 75 %. Nepozoroval sa žiadny vplyv potravy na farmakokinetiku lieku (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem (Vss) je 2 600 l, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu.
Vortioxetín sa silne viaže na plazmatické proteíny (98 až 99 %) a zdá sa, že tvorba väzieb nezávisí od plazmatických koncentrácií vortioxetínu.
Biotransformácia
Vortioxetín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej
izoenzýmom CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP3A4/5 and CYP2C9, a následnej konjugácie s kyselinou glukurónovou.
V štúdii skúmajúcej liekové (liek-liek) interakcie sa nepozoroval žiadny inhibičný ani indukčný účinok vortioxetínu na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5 izoenzýmy CYP (pozri časť 4.5). Vortioxetín je slabý substrát a inhibítor P-gp.
Hlavný metabolit vortioxetínu je farmakologicky neúčinný. Eliminácia
Priemerný eliminačný polčas je 66 hodín a perorálny klírens je 33 l/h. Približne 2/3 neaktívneho metabolitu
vortioxetínu sa vylučujú močom a približne 1/3 stolicou. Stolicou sa vylučujú iba zanedbateľné množstvá vortioxetínu. Stabilné koncentrácie v plazme sa dosiahnu približne po 2 týždňoch.
Linearita/nelinearita
V skúmanom rozmedzí (2,5 až 60 mg/deň) je farmakokinetika lineárna a časovo nezávislá.
Na základe AUC0-24h po viacerých dávkach 5 až 20 mg/deň je akumulačný index 5 až 6 v súlade s polčasom rozpadu.
Špeciálne populácieStarší ľudiaV porovnaní s mladými zdravými kontrolnými jedincami (vo veku ≤ 45 rokov) sa expozícia vortioxetínu po viacerých dávkach celkovo 10 mg /deň u starších zdravých jedincov (vo veku ≥ 65 rokov; n = 20) zvýšila až na 27 % (Cmax a AUC). Pacienti nad 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín najnižšou účinnou dávkou
5 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.2). Opatrnosť sa má však zachovať pri predpisovaní lieku
starším pacientom pri dávkach vyšších ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiekPo podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu spôsobilo zhoršenie funkcie obličiek podľa Cockcroftovej-Gaultovej vzorca (mierne, stredne ťažké alebo ťažké; n = 8 na skupinu) mierne zvýšenie expozície (do 30 %) v porovnaní so zdravými porovnateľnými kontrolnými jedincami. Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu stratila pri dialýze iba malá časť vortioxetínu (AUC a Cmax boli nižšie o 13 % a 27 %; n = 8). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečenePo podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa nepozoroval žiadny vplyv mierneho alebo stredne ťažkého poškodenia funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovho-Pughovho skóre; n = 8 na skupinu) na farmakokinetiku vortioxetínu (zmeny AUC boli menšie ako 10 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov je potrebné zachovať opatrnosť (pozri časť4.4).
CYP2D6 genotypy
U pomalých metabolizátorov CYP2D6 boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu približne dvakrát vyššie ako u rýchlych metabolizátorov. Súbežné podanie silných inhibitorov CYP3A4/2C9 až slabých metabolizátorov CYP2D6 môže potenciálne vyústiť do vyššej expozície (pozri časť4.5).
U extrémne rýchlych metabolizátorov boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu 10 mg/deň medzi
hodnotami obdržanými u rýchlych metabolizátorov pri 5 mg/deň a 10 mg/deň.
Ako u všetkých ostatných pacientov, môže sa zvážiť úprava dávky v závislosti od individuálnej odpovede pacienta (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPodávanie vortioxetínu v štúdiách celkovej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch bolo spojené predovšetkým s klinickými prejavmi z oblasti CNS. Patrilo k nim slinenie (potkan a pes), dilatácia zreníc (pes) a dva prípady konvulzií u psov v rámci študijného programu celkovej toxicity.Vzhľadom na
maximálnu odporúčanú terapeutickú dávku 20 mg/deň sa stanovila hladina bez vplyvu na výskyt záchvatov s
príslušnou bezpečnostnou toleranciou 5.
Toxicita pre cieľové orgány bola obmedzená na obličky (potkany) a pečeň (myši a potkany). Zmeny na obličkách u potkanov (glomerulonefritída, renálna tubulárna obštrukcia, kryštalický materiál v renálnych tubuloch) a na pečeni u myší a potkanov (hepatocelulárna hypertrofia, nekróza hepatocytov, hyperplázia žlčovodov, kryštalický materiál v žlčovodoch) boli pozorované pri expozíciách 10-násobne ( u myší) a 2- násobne (u potkanov) vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg /deň. Tieto zistenia boli hlavne pripisované pre hlodavcov špecifickej s vortioxetínom súvisiacej obštrukcii renálnych tubulov a žlčovodov kryštalickým materiálom a považujú sa za nízko rizikové pre ľudí.
V štandardnej skupine testov
in vitro a
in vivo vortioxetín nebol genotoxický.
Na základe výsledkov bežných 2-ročných štúdií karcinogenity u myší alebo potkanov sa nepredpokladá, že by vortioxetín predstavoval riziko karcinogenity u ľudí.
Vortioxetín nemá žiadny vplyv na fertilitu, párenie, reprodukčné orgány ani morfológiu a pohyblivosť spermií u potkanov. Vortioxetín nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale pozorovala sa reprodukčná toxicita v zmysle účinkov na hmotnosť plodu a oneskorenie osifikácie u potkanov pri expozíciách 10- násobne vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg
/deň. Podobné účinky boli pozorované na králikoch pri subterapeutických expozíciách.
V pre- a postnatálnych štúdiách u potkanov bol vortioxetín spojený so zvýšenou mortalitou mláďat, znížením hmotnostného prírastku a oneskorením vývoja mláďat pri dávkach, ktoré neboli toxické pre matky a pri expozíciách podobných, ako sa dosahovali u ľudí po podávaní 20 mg vortioxetínu/deň (pozri časť 4.6).
Látky súvisiace s vortioxetínom sa vylučovali do mlieka potkanov v laktácii (pozri časť 4.6).
V štúdiách juvenilnej toxicity u potkanov boli všetky nálezy súvisiace s liečbou vortioxetínom zhodné so zisteniami pozorovanými u dospelých zvierat.
V súčasnosti sa liečivo vortioxetíniumbromid považuje za ohrozujúci (trvalý, bioakumulatívny a toxický, rizikový pre ryby) životné prostredie (informácie o likvidácii lieku pozri v časti 6.6)
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety manitol
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza
sodná soľ karboxylmetylškrobu magnéziumstearát
Filmotvorná vrstva hypromelóza
makrogol 400
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister: priehľadný; PVC/PVdC/hliníkový blister.
Veľkosti balenia: 7, 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet.
Blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky: PVC/PVdC/hliník. Veľkosti balenia 56 x 1 a 98 x 1 filmom obalená tableta.
Hromadné balenie 126 (9x14) a 490 (5 x (98x1)) filmom obalených tabliet.
Veľko-kapacitný polyetylénový obal na tablety (HDPE). Veľkosti balenia: 100 a 200 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIH. Lundbeck A/S Ottiliavej 9
2500 Valby
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/13/891/008
EU/1/13/891/009
EU/1/13/891/010
EU/1/13/891/011
EU/1/13/891/012
EU/1/13/891/013
EU/1/13/891/014
EU/1/13/891/015
EU/1/13/891/016
EU/1/13/891/017
EU/1/13/891/039
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. decembra 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie.Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKUBrintellix 15 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEKaždá filmom obalená tableta obsahuje vortioxetíniumbromid, čo zodpovedá 15 mg vortioxetínu
(vortioxetinum).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAFilmom obalená tableta.
Oranžová filmom obalená tableta v tvare mandle (5 x 8,4 mm) s vyrazeným „TL“ na jednej strane a „15“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieBrintellix je indikovaný na liečbu depresívnych epizód a recidivujúcich depresívnych porúch u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovaniePočiatočná a odporúčaná dávka vortioxetínu u dospelých vo veku menej ako 65 rokov je 10 mg raz denne .
V závislosti od odpovede konkrétneho pacienta je možné zvýšiť dávku vortioxetínu na maximálne 20 mg jeden krát denne alebo znížiť dávku vortioxetínu na minimálne 5 mg jeden krát denne.
Po odznení depresívnych symptómov sa odporúča najmenej 6-mesačná liečba na upevnenie antidepresívnej odpovede.
Prerušenie liečbyPacienti liečení Brintellixom môžu prestať užívať tento liek náhle, bez potreby postupného znižovania
dávky (pozri časť 5.1).
Špeciálne populácieStarší pacientiPacienti vo veku viac ako 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín v najnižšej účinnej dávke 5 mg jeden krát denne. Pre nedostatok údajov sa pri liečbe pacientov nad 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Inhibítory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe Brintellixom pridá silný inhibítor CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín) (pozri časť 4.5).
Induktory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe Brintellixom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín) (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Brintellixu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Brintellix je určený na vnútorné použitie.
Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné užívanie s neselektívnymi inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo selektívnymi inhibítormi
MAO-A (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pediatrická populácia
Brintellix sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov vo veku menej ako 18 rokov, pretože v tejto vekovej
skupine nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť vortioxetínu (pozri časť 4.2). V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa častejšie pozoroval výskyt samovražedného správania (pokusov o samovraždu a samovražedných myšlienok) a hostility (hlavne agresivity, opozičného správania, hnevu) ako u tých, ktorým bolo podávané placebo.
Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie stavu
Depresia je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy
(udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Keďže zlepšenie nemusí nastať ani po niekoľkých týždňoch liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým sa neobjaví. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách uzdravovania.
Pacienti s anamnézou suicidálneho syndrómu alebo so závažnými suicidálnymi myšlienkami pred začatím liečby majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, preto majú byť starostlivo sledovaní aj počas liečby. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní
antidepresív u dospelých pacientov so psychickými poruchami ukázala u pacientov mladších ako 25 rokov zvýšené riziko samovražedného správania na antidepresívach v porovnaní s placebom.
Pacientov, obzvlášť s vysokým suicidálnym rizikom, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a nezvyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.
Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty sú potenciálnym rizikom pri liečbe antidepresívami. Brintellix sa má preto podávať
opatrne pacientom so záchvatmi v anamnéze alebo pacientom s nestabilnou epilepsiou (pozri časť 4.5). Liečba sa musí prerušiť u všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytnú epileptické záchvaty alebo sa ich frekvencia zvýši.
Serotonínový syndróm (SS) alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Pri liečbe Brintellixom sa môžu objaviť potenciálne život ohrozujúce stavy – serotonínový syndróm (SS)
alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS). Riziko SS alebo NMS sa zvyšuje pri súčasnom užívaní liečiv so serotonínergným účinkom (vrátane triptánov), liekov, ktoré zhoršujú metabolizmus serotonínu (vrátane IMAO), antipsychotík a iných antagonistov dopamínu. Pacienti sa majú monitorovať s cieľom odhaliť výskyt známok a príznakov SS alebo NMS (pozri časti 4.3 a 4.5).
Serotonínový syndróm zahŕňa zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, nestály krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne poruchy (napr. hyperreflexiu, nekoordinovanosť) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). Ak k tomu dôjde, liečba Brintellixom sa má okamžite ukončiť a je potrebné podávať symptomatickú liečbu.
Mánia/hypománia
Brintellix sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou mánie/hypománie, a ak pacient prejde do
manickej fázy, liečba sa má ukončiť.
Hemorágia
Pri užívaní antidepresív so serotonergickým účinkom (SSRI, SNRI) boli so zriedkavou frekvenciou
zaznamenané prejavy krvácania, ako sú ekchymózy, purpura a iné hemoragické príhody, napríklad gastrointestinálne alebo gynekologické krvácanie. Odporúča sa opatrnosť u pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky so známym vplyvom na funkciu trombocytov [napr. atypické antipsychotiká a fenotiazíny, väčšina tricyklických antidepresív, nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (pozri časť 4.5) a u pacientov so známou náchylnosťou ku krvácaniu/s poruchami zrážanlivosti.
Hyponatrémia
Pri užívaní antidepresív so serotonínergným účinkom (SSRI, SNRI) bola zriedkavo hlásená hyponatrémia,
pravdepodobne v dôsledku neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Opatrnosť sa má zachovávať u rizikových pacientov, ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou pečene alebo pacienti liečení liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hyponatrémiu.
U pacientov so symptomatickou hyponatrémiou je potrebné zvážiť ukončenie liečby Brintellixom a zabezpečiť vhodnú lekársku intervenciu.
Starší pacienti
U starších pacientov s depresívnymi epizódami sú údaje o užívaní Brintellixu obmedzené. Z toho dôvodu je pri liečbe pacientov starších ako 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.8 a 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sú dostupné obmedzené údaje. Preto sa má zachovať
opatrnosť (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov sa má zachovať opatrnosť (pozri časť 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Vortioxetín sa vo významnej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej izoenzýmom CYP2D6 a v mešom rozsahu izoenzýmami CYP3A4/5 a CYP2C9 (pozri časť 5.2).
Potenciál iných liekov ovplyvňovať vortioxetín
Ireverzibilné neselektívne IMAO
Vzhľadom na riziko serotonínového syndrómu je vortioxetín kontraindikovaný v akejkoľvek kombinácii
s ireverzibilnými neselektívnymi IMAO. Liečba vortioxetínom sa nesmie začať skôr ako minimálne 14 dní po ukončení liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO. Liečba vortioxetínom sa musí ukončiť minimálne
14 dní pred začatím liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO (pozri časť 4.3).
Reverzibilný selektívny inhibítor MAO-A (moklobemid)
Kombinácia vortioxetínu s reverzibilným a selektívnym inhibítorom MAO-A, ako je moklobemid, je kontraindikovaná (pozri časť 4.3.). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Reverzibilný neselektívny IMAO (linezolid)
Kombinácia vortioxetínu so slabým reverzibilným a neselektívnym IMAO, ako je antbiotikum linezolid je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B (selegilín, rasagilín)
Aj keď sa pri selektívnych inhibítoroch MAO-B predpokladá menšie riziko serotonínového syndrómu ako pri inhibítoroch MAO-A, pri kombinácii vortioxetínu s ireverzibilnými inhibítormi MAO-B, ako je selegilín alebo rasagilín, je potrebné ich podávať s opatrnosťou. Pri ich súbežnom užívaní je nevyhnutné dôsledné monitorovanie pacienta s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Serotonínergické lieky
Súbežné podávanie liekov so serotonínergným účinkom (napr. tramadol, sumatriptán a iné triptány) môže spôsobiť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ľubovník bodkovaný
Súčasné užívanie antidepresív so serotonínergným účinkom a rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môže spôsobiť vyšší výskyt nežiaducich reakcií, vrátane serotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Lieky znižujúce záchvatový prah
Antidepresíva so serotonínergným účinkom môžu znižovať záchvatový prah. Odporúča sa zachovávať opatrnosť pri súčasnom užívaní iných liekov schopných ho znižovať [napr. antidepresíva (tricyklické, SSRI, SNRI), neuroleptiká (fenotiazíny, tioxantény a butyrofenóny), meflochín, bupropión, tramadol] (pozri časť 4.4).
ECT (elektrokonvulzívna terapia)
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti so súbežným podávaním vortioxetínu a ECT, preto sa odporúča zachovať opatrnosť.
Inhibítory izoenzýmu CYP2D6
Pri súčasnom podávaní vortioxetínu v dávke 10 mg/deň s bupropiónom (silný inhibítor CYP2D6) v dávke
150 mg dvakrát denne počas 14 dní zdravým pacientom došlo k 2,3-násobnému zvýšeniu expozície plochy pod krivkou (AUC) vortioxetínu. Po pridaní bupropiónu k vortioxetínu viedlo ich súbežné podávanie k vyššiemu výskytu nežiaducich reakcií ako po pridaní vortioxetínu k bupropiónu. Ak sa k liečbe
vortioxetínom pridajú silné inhibítory CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín), môže sa v závislosti od individuálnej odpovede pacienta zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Inhibítory izoenzýmov CYP3A4 a CYP2C9
Keď sa po 6 dňoch podávania ketokonazolu v dávke 400 mg/deň (inhibítor CYP3A4/5 a P-glykoproteínu) alebo po 6 dňoch podávania flukonazolu v dávke 200 mg/deň (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) začal zdravým jedincom súbežne podávať vortioxetín, pozorovalo sa 1,3-násobné zvýšenie AUC a 1,5- násobné zvýšenie AUC vortioxetínu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Interakcie so slabými metabolizátormi CYP2D6
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (ako itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, konivaptan a mnohých ďalších inhibítorov HIV proteázy) a inhibítorov CYP2C9 (ako flukonazol a amiodarón) až slabých metabolizátorov CYP2D6 (pozri časť 5.2) nebolo výslovne skúmané, ale predpokladá sa, že by viedlo k zvýšenej expozícii vortioxetínu u týchto pacientov v porovnaní s miernym účinkom popísaným vyššie.
U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok jednotlivej 40 mg dávky omeprazolu (inhibítor
CYP2C19) na farmakokinetiku viacerých dávok vortioxetínu (10 mg/deň).
Induktory cytochrómu P450
Keď sa po 10 dňoch podávania rifampicínu v dávke 600 mg/deň (nešpecifický induktor izoenzýmov CYP) zdravým jedincom súbežne podala jednorazová 20 mg dávka vortioxetínu, pozorovalo sa 72 % zníženie AUC vortioxetínu. Ak sa k liečbe vortioxetínom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín), v závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Alkohol
Po súbežnom podaní jednorazovej dávky vortioxetínu 20 mg alebo 40 mg a jednorazovej dávky etanolu (0,6 g/kg) u zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden vplyv na farmakokinetiku vortioxetínu alebo etanolu ani žiadne významné poškodenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Napriek tomu sa neodporúča piť alkohol počas antidepresívnej liečby.
Kyselina acetylsalicylová
U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny účinok viacerých dávok kyseliny acetylsalicylovej 150 mg/deň
na farmakokinetiku viacerých dávok vortioxetínu .
Potenciál vortioxetínu ovplyvňovať iné lieky
Antikoagulanciá a antiagreganciá
Pri súčasnom podávaní viacerých dávok vortioxetínu so stabilnými dávkami warfarínu zdravým jedincom sa v porovnaní s placebom nepozorovali žiadne významné účinky na INR, hladinu protrombínu ani
plazmatické hladiny R-/S-warfarínu. Taktiež pri súčasnom podávaní 150 mg kyseliny acetylsalicylovej/deň a
viacerých dávok vortioxetínu zdravým jedincom sa v porovnaní s placebom nepozoroval žiadny významný inhibičný účinok na agregáciu trombocytov alebo na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylovej alebo salicylovej. Podobne ako pri iných liekoch so serotonínergnou aktivitou je však potrebné zachovať opatrnosť pri kombinovaní vortioxetínu s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami z dôvodu potenciálne zvýšeného rizika krvácania v dôsledku ich farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.4).
Substráty cytochrómu P450
Vortioxetín nepreukázal in vitro žiadny podstatný potenciál pre inhibíciu alebo indukciu izoenzýmov cytochrómu P450 (pozri časť 5.2).
Po užití viacerých po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravými jedincami sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok na izoenzýmy CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinylestradiol, midazolam) CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarín), CYP1A2 (kofeín), ani na CYP2D6 (dextrometorfán) cytochrómu P450.
Nespozorovali sa žiadne farmakodynamické interakcie. Pri uživaní vortioxetínu a pridaní dávky 10 mg diazepamu jednorazovo nebolo spozorované žiadne výrazné zhoršenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Žiaden významný vplyv, v porovnaní s placebom, nebol pozorovaný na hladinu sexuálnych hormónov pri súbežnom užívaní vortioxetínu a kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol
30 µg/ levonorgestrel 150 µg).
Lítium, tryptofán
Pri stabilnej expozícii lítia sa po súbežnom podávaní viacerých po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravým jedincom nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Boli však hlásené prípady zvýraznených účinkov pri podávaní serotonínergných antidepresív spolu s lítiom alebo tryptofánom, preto sa má vortioxetín podávať spolu s týmito liekmi len s opatrnosťou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vortioxetínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ak matka užíva v neskorých štádiách gravidity liek so serotonínergným účinkom, môžu sa u novorodenca objaviť tieto symptómy: respiračný distres, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilná telesná teplota, ťažkosti s kŕmením, vracanie, hypoglykémia, hypertónia, hypotónia, hyperreflexia, tremor, nervozita, podráždenosť, letargia, neustály plač, somnolencia a poruchy spánku. Tieto symptómy môžu byť spôsobené buď náhlym vysadením lieku alebo naopak nadmernou serotonínergnou aktivitou. Vo väčšine prípadov takéto komplikácie začnú okamžite alebo čoskoro (<24 hodín) po pôrode.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI v gravidite, obzvlášť v neskorých štádiách gravidity, môže zvyšovať riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadne štúdie neskúmali spojitosť PPHN s liečbou vortioxetínom, ak sa vezme do úvahy mechanizmus účinku (zvýšenie koncentrácií serotonínu), nedá sa vylúčiť potenciálne riziko.
Brintellix sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu vortioxetínom. Laktácia
Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách preukázali vylučovanie vortioxetínu/vortioxetínových metabolitov do
mlieka. Predpokladá sa, že vortioxetín sa bude vylučovať aj do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Nedá sa vylúčiť riziko hroziace dojčatám.
Musí sa rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo sa má prerušiť/ukončiť liečba Brintellixom so zreteľom na prospešnosť dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie fertility na samcoch a samiciach potkanov nepreukázali žiadny účinok vortioxetínu na fertilitu, kvalitu
spermií ani na párenie (pozri časť 5.3).
Hlásenia nežiaducich účinkov liekov z farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI) u ľudí preukázali, že účinok na kvalitu spermií je reverzibilný. Vplyv na fertilitu ľudí dosiaľ nebol pozorovaný.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Brintelix nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti však majú byť pri vedení motorových vozidiel alebo obsluhe nebezpečných strojov opatrní, a to najmä na začiatku liečby vortioxetínom alebo pri zmene dávky.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profilu liekuNajčastejšia nežiaduca reakcia bola nauzea. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné
a objavovali sa počas prvých dvoch týždňov liečby. Tieto reakcie boli obvykle prechodné a zvyčajne
neviedli k prerušeniu liečby. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea sa vyskytli častejšie u žien ako u mužov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíNežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| časté
| znížený apetít
|
Psychické poruchy
| časté
| živé sny
|
menej časté
| škrípanie zubami
|
Poruchy nervového systému
| časté
| závraty
|
neznáme
| serotonínový syndróm
|
Poruchy ciev
| menej časté
| návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| veľmi časté
| nauzea
|
časté
| hnačka, zápcha, vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| časté
| generalizovaný pruritus
|
menej časté
| nočné potenie
|
Popis vybraných nežiaducich reakciíStarší pacientiPodiel predčasných prerušení liečby počas štúdií bol vyšší u pacientov >65 rokov pri dávkach ≥10 mg vortioxetínu jeden krát denne
Pri dávkach ≥20 mg vortioxetínu jeden krát denne bol výskyt nauzey a zápchy vyšší u pacientov ≥65 rokov
(42% a 15% ) ako u pacientov <65 rokov (27% a 4%) (pozri časť 4.4).
Sexuálna dysfunkcia
V klinických štúdiach bola sexuálna dysfunkcia hodnotená použitím Arizonskej škály sexuálnych funkcií (ASEX). Pri dávkach 5 až 15mg sa nepreukázal rozdiel oproti placebu. Pri dávke 20 mg vortioxetínu sa však zvýšil výskyt sexuálnej dysfunkcie, vyžadujúcej liečbu (TESD) (pozri časť 5.1).
Skupinový účinokEpidemiologické štúdie vykonané hlavne na pacientoch vo veku 50 rokov a viac poukazujú na zvýšené
riziko zlomenín kostí u pacientov, ktorí užívajú liek z príbuznej farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI alebo tricyklické antidepresíva). Mechanizmus vedúci k zvýšenému riziku nie je známy a nie je známe, či sa toto riziko vzťahuje aj na vortioxetín .
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie
pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV*.
4.9 PredávkovanieS predávkovaním vortioxetínom sú len obmedzené skúsenosti.
Užitie vortioxetínu v dávkovom rozmedzí od 40 do 75 mg viedlo k zhoršeniu týchto nežiaducich reakcií: nauzea, posturálne závraty, hnačky, brušný dyskomfort, generalizovaný pruritus, somnolencia a návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože.
Manažment predávkovania má pozostávať z liečby klinických príznakov a vhodného monitorovania. Odporúča sa sledovanie pacienta na špecializovanom zdravotníckom pracovisku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX26
Mechanizmus účinkuPredpokladá sa, že mechanizmus účinku vortioxetínu súvisí s jeho priamou moduláciou serotonínergnej
aktivity receptorov a inhibície serotonínového (5-HT) transportéra. Preklinické údaje poukazujú na to, že vortioxetín je antagonista receptorov 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciálny agonista 5-HT1B receptora, agonista
5-HT1A receptora a inhibítor 5-HT transportéra, čo vedie k modulácii neurotransmisie v niekoľkých
systémoch, vrátane prevažne serotonínového, ale pravdepodobne taktiež noradrenalínového, dopamínového, histamínového, acetylcholínového, GABA a glutamátového systému. Táto multimodálna aktivita sa považuje za zodpovednú za antidepresívny účinok, za účinok podobný anxiolytickému a za zlepšenie kognitívnych funkcií, učenia a pamäte, ktoré boli pozorované u vortioxetínu v štúdiách na zvieratách. Napriek tomu
presný podiel, ktorým jednotlivé mechanizmy prispievajú k pozorovanému farmakodynamickému profilu je
stále nejasný a má sa zachovať opatrnosť pri extrapolácii údajov zo zvierat priamo na človeka.
U ľudí sa vykonali dve štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s ligandami 5-HT transportéra (11C- MADAM alebo 11C-DASB) s cieľom kvantifikovať obsadenosť 5-HT transportéra v mozgu pri rôznych dávkových hladinách. Priemerná obsadenosť 5-HT transportérov v
raphae nuclei bola približne 50% pri 5 mg/deň, 65 % pri 10 mg/deň a pri 20 mg/deň sa zvýšila nad 80%.
Klinická účinnosť a bezpečnosťÚčinnosť a bezpečnosť vortioxetínu bola skúmaná v klinickom programe, ktorý zahŕňal viac ako 6 700
pacientov, z ktorých bolo viac ako 3 700 liečených vortioxetínom v krátkodobých (≤12 týždňov) štúdiách pri veľkej depresívnej poruche (MDD, z angl. major depressive disorder). Vykonalo sa dvanásť dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 6/8 – týždňových štúdií krátkodobej účinnosti fixnej dávky vortioxetínu pri MDD u dospelých (vrátane starších pacientov). Účinnosť vortioxetínu bola preukázaná minimálne v jednej dávkovacej skupine v 9 z 12 štúdií preukázaním minimálne dvojbodového rozdielu
v porovnaní s placebom na škále hodnotenia depresie podľa Montgomeryho a Åsbergovej (MADRS) alebo
celkového skóre 24-položkovej Hamiltonovej škály depresie (HAM-D24) a bola podporená preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov zvýšenia skóre celkového klinického dojmu zlepšenia (CGI-I / Clinical Global Impression – Global Improvement).
S rastúcou dávkou sa účinnosť vortioxetínu zvyšovala.
Účinok jednotlivých štúdií bol podložený meta-analýzami (MMRM) hodnôt strednej zmeny od základnej podľa celkového skóre MADRS v týždni 6/8 v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiach
u dospelých. Podľa meta-analýz bol celkový stredný rozdiel v porovnaní s placebom naprieč štúdiami
štatisticky významný: -2.3 bodov (p = 0.007), -3.6 bodov (p <0.001), a -4.6 bodov (p <0.001) pri dávkach 5,
10, a 20 mg/deň; dávka 15 mg/deň sa neoddelila od placeba v rámci meta-analýzy, ale stredná hodnota rozdielu v porovnaní s placebom bola -2.6 bodov. Účinnosť vortioxetínu je podložená hromadnou analýzou respondentov, v ktorej pomer respondentov užívajúcich vortioxetín bol v rozsahu 46% až 49% v porovnaní s placebom 34% (p <0.01; NRI analýza).
Vortioxetín v dávkovom rozmedzí 5 – 20 mg/deň okrem toho preukázal účinnosť na široké spektrum príznakov depresie (hodnotených prostredníctvom zlepšenia všetkých jednotlivých položiek skóre MADRS).
Účinnosť vortioxetínu 10 alebo 20 mg/deň bola okrem toho preukázaná v 12-týždňovej dvojitozaslepenej štúdii porovnávajúcej podávanie flexibilnej dávky vortioxetínu oproti agomelatínu 25 alebo 50 mg/deň
u pacientov s MDD. Vortioxetín bol štatisticky významne lepší ako agomelatín na základe hodnotenia
zlepšenia celkového skóre MADRS a preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov ako podpory a zlepšenia skóre celkového klinického dojmu CGI-I.
Udržiavacia liečba
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v dlhodobej štúdii prevencie relapsov. Pacienti v remisii boli po počiatočnej 12-týždňovej otvorenej fáze liečby vortioxetínom randomizovaní na užívanie vortioxetínu v dávke 5 alebo 10 mg/deň alebo placeba a počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej minimálne
24 týždňov (24 až 64 týždňov) boli sledovaní s cieľom odhaliť relaps ochorenia. Vortioxetín bol v primárnom výslednom kritériu, čase do relapsu MDD, nadradený (p = 0,004) placebu s pomerom rizík 2,0; to znamená, že riziko relapsu bolo v skupine užívajúcej placebo dvakrát vyššie ako v skupine užívajúcej vortioxetín.
Starší pacienti
V 8-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie fixnej dávky starším pacientom s depresiou (vo veku ≥ 65 rokov, n=452, z ktorých 156 bol podávaný vortioxetín) bol vortioxetín v dávke 5 mg/deň nadradený placebu, ako sa preukázalo hodnotením zlepšenia celkových skóre MADRS a HAMD 24. Rozdiel v účinnosti oproti placebu, hodnotený podľa celkového skóre MADRS, bol 4,7 bodu
v prospech vortioxetínu v týždni 8 (MMRM analýza)
Pacienti s ťažkou depresiou alebo s depresiou s vysokým podielom úzkostných symptómov
U pacientov s ťažkou depresiou (východiskové celkové skóre MADRS ≥ 30) a u pacientov s vysokým podielom príznakov úzkosti (východiskové celkové skóre HAM-A ≥ 20), sa taktiež preukázala účinnosť vortioxetínu v krátkodobých štúdiách u dospelých (celková stredná hodota rozdielu celkového skóre
MADRS oproti placebu v týždni 6/8 bola v rozmedzí od 2,8 do 7,3 bodov a od 3,6 do 7,3 bodov (MMRMR
analýza). Vo vybraných štúdiách u starších ľudí bol vortioxetín taktiež účinný u týchto pacientov.
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo taktiež preukázané v tejto populácii pacientov v dlhodobej štúdii prevencie relapsov.
Znášanlivosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a znášanlivosť vortioxetínu bola stanovená v krátko- a dlhotrvajúcich štúdiách v rozsahu dávok od 5 do 20 mg/deň. Informácie o nežiaducich účinkoch sú uvedené v časti 4.8.
V porovnaní s placebom vortioxetín nezvyšoval výskyt insomnie ani somnolencie.
V krátko- a dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa systematicky hodnotili možné symptómy z vysadenia po náhlom prerušení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny podstatný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z vynechania lieku či pri krátkodobej (6 –
12 týždňov), alebo dlhodobej (24 – 64 týždňov) liečbe vortioxetínom.
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách s vortioxetínom bol výskyt pacientmi hlásených nežiaducich sexuálnych reakcií nízky a podobný ako pri užívaní placeba. V štúdiách, kde sa použila Arizonská škála sexuálnych funkcií (ASEX) sa pri dávke vortioxetínu 5 až 15 mg/deň nepreukázal žiadny klinicky významný rozdiel vo výskyte sexuálnej dysfunkcie vyžadujúcej liečbu (TESD) a v celkovom skóre ASEX v porovnaní s placebom. Pri dávkach 20 mg/deň sa v porovnaní s placebom zvýšil vznik TESD (rozdiel incidencie 14,2 %, 95% Cl [1,4, 27,0]).
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách nemal vortioxetín v porovnaní s placebom žiadny vplyv na telesnú hmotnosť, pulzovú frekvenciu ani krvný tlak.
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny hepatálnych alebo renálnych parametrov. Vortioxetín nepreukázal u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) žiadny klinicky významný
vplyv na parametre EKG, vrátane QT, QTc, a PR intervalu a QRS komplexu. Počas štúdie QTc intervalu u
zdravých jedincov pri dávkach do 40 mg denne sa nepozoroval žiadny potenciál pre predlžovanie QTc intervalu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri
veľkej depresívnej poruche u detí vo veku menej ako 7 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri veľkej depresívnej poruche u detí a dospievajúcich vo veku od 7 do 18 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Vortioxetín sa po perorálnom podaní absorbuje pomaly, ale dobre a maximálne koncentrácie v plazme
dosahuje do 7 až 11 hodín. Po viacerých po sebe nasledujúcich dávkach 5, 10 alebo 20 mg /deň boli pozorované priemerné hodnoty Cmax 9 až 33 ng/ml. Absolútna biologická dostupnosť je 75 %. Nepozoroval sa žiadny vplyv potravy na farmakokinetiku lieku (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem (Vss) je 2 600 l, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu.
Vortioxetín sa silne viaže na plazmatické proteíny (98 až 99 %) a zdá sa, že tvorba väzieb nezávisí od plazmatických koncentrácií vortioxetínu.
Biotransformácia
Vortioxetín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej
izoenzýmom CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP3A4/5 and CYP2C9, a následnej konjugácie s kyselinou glukurónovou.'
V štúdii skúmajúcej liekové (liek-liek) interakcie sa nepozoroval žiadny inhibičný ani indukčný účinok vortioxetínu na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5 izoenzýmy CYP (pozri časť 4.5). Vortioxetín je slabý substrát a inhibítor P-gp.
Hlavný metabolit vortioxetínu je farmakologicky neúčinný.
Eliminácia
Priemerný eliminačný polčas je 66 hodín a perorálny klírens je 33 l/h. Približne 2/3 neaktívneho metabolitu
vortioxetínu sa vylučujú močom a približne 1/3 stolicou. Stolicou sa vylučujú iba zanedbateľné množstvá vortioxetínu. Stabilné koncentrácie v plazme sa dosiahnu približne po 2 týždňoch.
Linearita/nelinearitaV skúmanom rozmedzí (2,5 až 60 mg/deň) je farmakokinetika lineárna a časovo nezávislá.
Na základe AUC0-24h po viacerých dávkach 5 až 20 mg/deň je akumulačný index 5 až 6 v súlade s polčasom rozpadu.
Špeciálne populácieStarší ľudiaV porovnaní s mladými zdravými kontrolnými jedincami (vo veku ≤ 45 rokov) sa expozícia vortioxetínu po viacerých dávkach celkovo 10 mg /deň u starších zdravých jedincov (vo veku ≥ 65 rokov; n = 20) zvýšila až na 27 % (Cmax a AUC). Pacienti nad 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín najnižšou účinnou dávkou
5 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.2). Opatrnosť sa má však zachovať pri predpisovaní lieku
starším pacientom pri dávkach vyšších ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiekPo podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu spôsobilo zhoršenie funkcie obličiek podľa Cockcroftovej-Gaultovej vzorca (mierne, stredne ťažké alebo ťažké; n = 8 na skupinu) mierne zvýšenie expozície (do 30 %) v porovnaní so zdravými porovnateľnými kontrolnými jedincami. Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu stratila pri dialýze iba malá časť vortioxetínu (AUC a Cmax boli nižšie o 13 % a 27 %; n = 8). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečenePo podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa nepozoroval žiadny vplyv mierneho alebo stredne ťažkého poškodenia funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovho-Pughovho skóre; n = 8 na skupinu) na farmakokinetiku vortioxetínu (zmeny AUC boli menšie ako 10 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov je potrebné zachovať opatrnosť (pozri časť4.4).
CYP2D6 genotypyU pomalých metabolizátorov CYP2D6 boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu približne dvakrát vyššie ako u rýchlych metabolizátorov. Súbežné podanie silných inhibitorov CYP3A4/2C9 až slabých metabolizátorov CYP2D6 môže potenciálne vyústiť do vyššej expozície (pozri časť4.5).
U extrémne rýchlych metabolizátorov boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu 10 mg/deň medzi
hodnotami obdržanými u rýchlych metabolizátorov pri 5 mg/deň a 10 mg/deň.
Ako u všetkých ostatných pacientov, môže sa zvážiť úprava dávky v závislosti od individuálnej odpovede pacienta (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPodávanie vortioxetínu v štúdiách celkovej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch bolo spojené predovšetkým s klinickými prejavmi z oblasti CNS. Patrilo k nim slinenie (potkan a pes), dilatácia zreníc (pes) a dva prípady konvulzií u psov v rámci študijného programu celkovej toxicity.Vzhľadom na
maximálnu odporúčanú terapeutickú dávku 20 mg/deň sa stanovila hladina bez vplyvu na výskyt záchvatov s príslušnou bezpečnostnou toleranciou 5.
Toxicita pre cieľové orgány bola obmedzená na obličky (potkany) a pečeň (myši a potkany). Zmeny na obličkách u potkanov (glomerulonefritída, renálna tubulárna obštrukcia, kryštalický materiál v renálnych tubuloch) a na pečeni u myší a potkanov (hepatocelulárna hypertrofia, nekróza hepatocytov, hyperplázia žlčovodov, kryštalický materiál v žlčovodoch) boli pozorované pri expozíciách 10-násobne ( u myší) a 2- násobne (u potkanov) vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg /deň. Tieto zistenia boli hlavne pripisované pre hlodavcov špecifickej s vortioxetínom súvisiacej obštrukcii renálnych tubulov a žlčovodov kryštalickým materiálom a považujú sa za nízko rizikové pre ľudí.
V štandardnej skupine testov in vitro a in vivo vortioxetín nebol genotoxický.
Na základe výsledkov bežných 2-ročných štúdií karcinogenity u myší alebo potkanov sa nepredpokladá, že by vortioxetín predstavoval riziko karcinogenity u ľudí.
Vortioxetín nemá žiadny vplyv na fertilitu, párenie, reprodukčné orgány ani morfológiu a pohyblivosť spermií u potkanov. Vortioxetín nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale pozorovala sa reprodukčná toxicita v zmysle účinkov na hmotnosť plodu a oneskorenie osifikácie u potkanov pri expozíciách 10- násobne vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg
/deň. Podobné účinky boli pozorované na králikoch pri subterapeutických expozíciách.
V pre- a postnatálnych štúdiách u potkanov bol vortioxetín spojený so zvýšenou mortalitou mláďat, znížením hmotnostného prírastku a oneskorením vývoja mláďat pri dávkach, ktoré neboli toxické pre matky a pri expozíciách podobných, ako sa dosahovali u ľudí po podávaní 20 mg vortioxetínu/deň (pozri časť 4.6).
Látky súvisiace s vortioxetínom sa vylučovali do mlieka potkanov v laktácii (pozri časť 4.6).
V štúdiách juvenilnej toxicity u potkanov boli všetky nálezy súvisiace s liečbou vortioxetínom zhodné so zisteniami pozorovanými u dospelých zvierat.
V súčasnosti sa liečivo vortioxetíniumbromid považuje za ohrozujúci (trvalý, bioakumulatívny a toxický, rizikový pre ryby) životné prostredie (informácie o likvidácii lieku pozri v časti 6.6)
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety manitol
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza
sodná soľ karboxylmetylškrobu
magnéziumstearát
Filmotvorná vrstva hypromelóza
makrogol 400
oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlister: priehľadný; PVC/PVdC/hliníkový blister.
Veľkosti balenia: 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet.
Blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky: PVC/PVdC/hliník. Veľkosti balenia 56 x 1 a 98 x 1 filmom obalená tableta.
Hromadné balenie 490 (5 x (98x1)) filmom obalených tabliet.
Veľko-kapacitný polyetylénový obal na tablety (HDPE). Veľkosti balenia: 100 a 200 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIH. Lundbeck A/S Ottiliavej 9
2500 Valby
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/13/891/018
EU/1/13/891/019
EU/1/13/891/020
EU/1/13/891/021
EU/1/13/891/022
EU/1/13/891/023
EU/1/13/891/024
EU/1/13/891/025
EU/1/13/891/026
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. decembra 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie.Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKUBrintellix 20 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEKaždá filmom obalená tableta obsahuje vortioxetíniumbromid, čo zodpovedá 20 mg vortioxetínu
(vortioxetinum).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAFilmom obalená tableta.
Červená filmom obalená tableta v tvare mandle (5 x 8,4 mm) s vyrazeným „TL“ na jednej strane a „20“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieBrintellix je indikovaný na liečbu depresívnych epizód a recidivujúcich depresívnych porúchu dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovaniePočiatočná a odporúčaná dávka vortioxetínu u dospelých vo veku menej ako 65 rokov je 10 mg raz denne .
V závislosti od odpovede konkrétneho pacienta je možné zvýšiť dávku vortioxetínu na maximálne 20 mg jeden krát denne alebo znížiť dávku vortioxetínu na minimálne 5 mg jeden krát denne.
Po odznení depresívnych symptómov sa odporúča najmenej 6-mesačná liečba na upevnenie antidepresívnej odpovede.
Prerušenie liečbyPacienti liečení Brintellixom môžu prestať užívať tento liek náhle, bez potreby postupného znižovania
dávky (pozri časť 5.1).
Špeciálne populácieStarší pacientiPacienti vo veku viac ako 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín v najnižšej účinnej dávke 5 mg jeden krát denne. Pre nedostatok údajov sa pri liečbe pacientov nad 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Inhibítory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe Brintellixom pridá silný inhibítor CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín) (pozri časť 4.5).
Induktory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe Brintellixom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín) (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Brintellixu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Brintellix je určený na vnútorné použitie.
Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné užívanie s neselektívnymi inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo selektívnymi inhibítormi
MAO-A (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pediatrická populácia
Brintellix sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov vo veku menej ako 18 rokov, pretože v tejto vekovej
skupine nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť vortioxetínu (pozri časť 4.2). V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa častejšie pozoroval výskyt samovražedného správania (pokusov o samovraždu a samovražedných myšlienok) a hostility (hlavne agresivity, opozičného správania, hnevu) ako u tých, ktorým bolo podávané placebo.
Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie stavu
Depresia je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy
(udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Keďže zlepšenie nemusí nastať ani po niekoľkých týždňoch liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým sa neobjaví. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách uzdravovania.
Pacienti s anamnézou suicidálneho syndrómu alebo so závažnými suicidálnymi myšlienkami pred začatím liečby majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, preto majú byť starostlivo sledovaní aj počas liečby. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní
antidepresív u dospelých pacientov so psychickými poruchami ukázala u pacientov mladších ako 25 rokov zvýšené riziko samovražedného správania na antidepresívach v porovnaní s placebom.
Pacientov, obzvlášť s vysokým suicidálnym rizikom, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a nezvyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.
Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty sú potenciálnym rizikom pri liečbe antidepresívami. Brintellix sa má preto podávať
opatrne pacientom so záchvatmi v anamnéze alebo pacientom s nestabilnou epilepsiou (pozri časť 4.5). Liečba sa musí prerušiť u všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytnú epileptické záchvaty alebo sa ich frekvencia zvýši.
Serotonínový syndróm (SS) alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Pri liečbe Brintellixom sa môžu objaviť potenciálne život ohrozujúce stavy – serotonínový syndróm (SS)
alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS). Riziko SS alebo NMS sa zvyšuje pri súčasnom užívaní liečiv so serotonínergným účinkom (vrátane triptánov), liekov, ktoré zhoršujú metabolizmus serotonínu (vrátane IMAO), antipsychotík a iných antagonistov dopamínu. Pacienti sa majú monitorovať s cieľom odhaliť výskyt známok a príznakov SS alebo NMS (pozri časti 4.3 a 4.5).
Serotonínový syndróm zahŕňa zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, nestály krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne poruchy (napr. hyperreflexiu, nekoordinovanosť) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). Ak k tomu dôjde, liečba Brintellixom sa má okamžite ukončiť a je potrebné podávať symptomatickú liečbu.
Mánia/hypománia
Brintellix sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou mánie/hypománie, a ak pacient prejde do
manickej fázy, liečba sa má ukončiť.
Hemorágia
Pri užívaní antidepresív so serotonergickým účinkom (SSRI, SNRI) boli so zriedkavou frekvenciou
zaznamenané prejavy krvácania, ako sú ekchymózy, purpura a iné hemoragické príhody, napríklad gastrointestinálne alebo gynekologické krvácanie. Odporúča sa opatrnosť u pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky so známym vplyvom na funkciu trombocytov [napr. atypické antipsychotiká a fenotiazíny, väčšina tricyklických antidepresív, nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (pozri časť 4.5) a u pacientov so známou náchylnosťou ku krvácaniu/s poruchami zrážanlivosti.
Hyponatrémia
Pri užívaní antidepresív so serotonínergným účinkom (SSRI, SNRI) bola zriedkavo hlásená hyponatrémia,
pravdepodobne v dôsledku neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Opatrnosť sa má zachovávať u rizikových pacientov, ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou pečene alebo pacienti liečení liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hyponatrémiu.
U pacientov so symptomatickou hyponatrémiou je potrebné zvážiť ukončenie liečby Brintellixom a zabezpečiť vhodnú lekársku intervenciu.
Starší pacienti
U starších pacientov s depresívnymi epizódami sú údaje o užívaní Brintellixu obmedzené. Z toho dôvodu je pri liečbe pacientov starších ako 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.8 a 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sú dostupné obmedzené údaje. Preto sa má zachovať
opatrnosť (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov sa má zachovať opatrnosť (pozri časť 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Vortioxetín sa vo významnej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej izoenzýmom CYP2D6 a v mešom rozsahu izoenzýmami CYP3A4/5 a CYP2C9 (pozri časť 5.2).
Potenciál iných liekov ovplyvňovať vortioxetín
Ireverzibilné neselektívne IMAO
Vzhľadom na riziko serotonínového syndrómu je vortioxetín kontraindikovaný v akejkoľvek kombinácii
s ireverzibilnými neselektívnymi IMAO. Liečba vortioxetínom sa nesmie začať skôr ako minimálne 14 dní po ukončení liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO. Liečba vortioxetínom sa musí ukončiť minimálne
14 dní pred začatím liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO (pozri časť 4.3).
Reverzibilný selektívny inhibítor MAO-A (moklobemid)
Kombinácia vortioxetínu s reverzibilným a selektívnym inhibítorom MAO-A, ako je moklobemid, je kontraindikovaná (pozri časť 4.3.). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Reverzibilný neselektívny IMAO (linezolid)
Kombinácia vortioxetínu so slabým reverzibilným a neselektívnym IMAO, ako je antbiotikum linezolid je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B (selegilín, rasagilín)
Aj keď sa pri selektívnych inhibítoroch MAO-B predpokladá menšie riziko serotonínového syndrómu ako pri inhibítoroch MAO-A, pri kombinácii vortioxetínu s ireverzibilnými inhibítormi MAO-B, ako je selegilín alebo rasagilín, je potrebné ich podávať s opatrnosťou. Pri ich súbežnom užívaní je nevyhnutné dôsledné monitorovanie pacienta s cieľom odhaliť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Serotonínergické lieky
Súbežné podávanie liekov so serotonínergným účinkom (napr. tramadol, sumatriptán a iné triptány) môže spôsobiť serotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ľubovník bodkovaný
Súčasné užívanie antidepresív so serotonínergným účinkom a rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môže spôsobiť vyšší výskyt nežiaducich reakcií, vrátane serotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Lieky znižujúce záchvatový prah
Antidepresíva so serotonínergným účinkom môžu znižovať záchvatový prah. Odporúča sa zachovávať opatrnosť pri súčasnom užívaní iných liekov schopných ho znižovať [napr. antidepresíva (tricyklické, SSRI, SNRI), neuroleptiká (fenotiazíny, tioxantény a butyrofenóny), meflochín, bupropión, tramadol] (pozri časť 4.4).
ECT (elektrokonvulzívna terapia)
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti so súbežným podávaním vortioxetínu a ECT, preto sa odporúča zachovať opatrnosť.
Inhibítory izoenzýmu CYP2D6
Pri súčasnom podávaní vortioxetínu v dávke 10 mg/deň s bupropiónom (silný inhibítor CYP2D6) v dávke
150 mg dvakrát denne počas 14 dní zdravým pacientom došlo k 2,3-násobnému zvýšeniu expozície plochy pod krivkou (AUC) vortioxetínu. Po pridaní bupropiónu k vortioxetínu viedlo ich súbežné podávanie k vyššiemu výskytu nežiaducich reakcií ako po pridaní vortioxetínu k bupropiónu. Ak sa k liečbe
vortioxetínom pridajú silné inhibítory CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín), môže sa v závislosti od individuálnej odpovede pacienta zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Inhibítory izoenzýmov CYP3A4 a CYP2C9
Keď sa po 6 dňoch podávania ketokonazolu v dávke 400 mg/deň (inhibítor CYP3A4/5 a P-glykoproteínu) alebo po 6 dňoch podávania flukonazolu v dávke 200 mg/deň (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) začal zdravým jedincom súbežne podávať vortioxetín, pozorovalo sa 1,3-násobné zvýšenie AUC a 1,5- násobné zvýšenie AUC vortioxetínu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Interakcie so slabými metabolizátormi CYP2D6
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (ako itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, konivaptan a mnohých ďalších inhibítorov HIV proteázy) a inhibítorov CYP2C9 (ako flukonazol a amiodarón) až slabých metabolizátorov CYP2D6 (pozri časť 5.2) nebolo výslovne skúmané, ale predpokladá sa, že by viedlo k zvýšenej expozícii vortioxetínu u týchto pacientov v porovnaní s miernym účinkom popísaným vyššie.
U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok jednotlivej 40 mg dávky omeprazolu (inhibítor
CYP2C19) na farmakokinetiku viacerých dávok vortioxetínu (10 mg/deň).
Induktory cytochrómu P450
Keď sa po 10 dňoch podávania rifampicínu v dávke 600 mg/deň (nešpecifický induktor izoenzýmov CYP) zdravým jedincom súbežne podala jednorazová20 mg dávka vortioxetínu, pozorovalo sa 72 % zníženie AUC vortioxetínu. Ak sa k liečbe vortioxetínom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín), v závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Alkohol
Po súbežnom podaní jednorazovej dávky vortioxetínu 20 mg alebo 40 mg a jednorazovej dávky etanolu (0,6 g/kg) u zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden vplyv na farmakokinetiku vortioxetínu alebo etanolu ani žiadne významné poškodenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Napriek tomu sa neodporúča piť alkohol počas antidepresívnej liečby.
Kyselina acetylsalicylová
U zdravých jedincov sa nepozoroval žiadny účinok viacerých dávok kyseliny acetylsalicylovej 150 mg/deň
na farmakokinetiku viacerých dávok vortioxetínu .
Potenciál vortioxetínu ovplyvňovať iné lieky
Antikoagulanciá a antiagreganciá
Pri súčasnom podávaní viacerých dávok vortioxetínu so stabilnými dávkami warfarínu zdravým jedincom sa v porovnaní s placebom nepozorovali žiadne významné účinky na INR, hladinu protrombínu ani
plazmatické hladiny R-/S-warfarínu. Taktiež pri súčasnom podávaní 150 mg kyseliny acetylsalicylovej/deň a
viacerých dávok vortioxetínu zdravým jedincom sa v porovnaní s placebom nepozoroval žiadny významný inhibičný účinok na agregáciu trombocytov alebo na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylovej alebo salicylovej. Podobne ako pri iných liekoch so serotonínergnou aktivitou je však potrebné zachovať opatrnosť pri kombinovaní vortioxetínu s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami z dôvodu potenciálne zvýšeného rizika krvácania v dôsledku ich farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.4).
Substráty cytochrómu P450
Vortioxetín nepreukázal in vitro žiadny podstatný potenciál pre inhibíciu alebo indukciu izoenzýmov cytochrómu P450 (pozri časť 5.2).
Po užití viacerých po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravými jedincami sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok na izoenzýmy CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinylestradiol, midazolam) CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarín), CYP1A2 (kofeín), ani na CYP2D6 (dextrometorfán) cytochrómu P450.
Nespozorovali sa žiadne farmakodynamické interakcie. Pri uživaní vortioxetínu a pridaní dávky 10 mg diazepamu jednorazovo nebolo spozorované žiadne výrazné zhoršenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Žiaden významný vplyv, v porovnaní s placebom, nebol pozorovaný na hladinu sexuálnych hormónov pri súbežnom užívaní vortioxetínu a kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol
30 µg/ levonorgestrel 150 µg).
Lítium, tryptofán
Pri stabilnej expozícii lítia sa po súbežnom podávaní viacerých po sebe nasledujúcich dávok vortioxetínu zdravým jedincom nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Boli však hlásené prípady zvýraznených účinkov pri podávaní serotonínergných antidepresív spolu s lítiom alebo tryptofánom, preto sa má vortioxetín podávať spolu s týmito liekmi len s opatrnosťou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vortioxetínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ak matka užíva v neskorých štádiách gravidity liek so serotonínergným účinkom, môžu sa u novorodenca objaviť tieto symptómy: respiračný distres, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilná telesná teplota, ťažkosti s kŕmením, vracanie, hypoglykémia, hypertónia, hypotónia, hyperreflexia, tremor, nervozita, podráždenosť, letargia, neustály plač, somnolencia a poruchy spánku. Tieto symptómy môžu byť spôsobené buď náhlym vysadením lieku alebo naopak nadmernou serotonínergnou aktivitou. Vo väčšine prípadov takéto komplikácie začnú okamžite alebo čoskoro (<24 hodín) po pôrode.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI v gravidite, obzvlášť v neskorých štádiách gravidity, môže zvyšovať riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadne štúdie neskúmali spojitosť PPHN s liečbou vortioxetínom, ak sa vezme do úvahy mechanizmus účinku (zvýšenie koncentrácií serotonínu), nedá sa vylúčiť potenciálne riziko.
Brintellix sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu vortioxetínom. Laktácia
Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách preukázali vylučovanie vortioxetínu/vortioxetínových metabolitov do
mlieka. Predpokladá sa, že vortioxetín sa bude vylučovať aj do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Nedá sa vylúčiť riziko hroziace dojčatám.
Musí sa rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo sa má prerušiť/ukončiť liečba Brintellixom so zreteľom na prospešnosť dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie fertility na samcoch a samiciach potkanov nepreukázali žiadny účinok vortioxetínu na fertilitu, kvalitu
spermií ani na párenie (pozri časť 5.3).
Hlásenia nežiaducich účinkov liekov z farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI) u ľudí preukázali, že účinok na kvalitu spermií je reverzibilný. Vplyv na fertilitu ľudí dosiaľ nebol pozorovaný.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Brintelix nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti však majú byť pri vedení motorových vozidiel alebo obsluhe nebezpečných strojov opatrní, a to najmä na začiatku liečby vortioxetínom alebo pri zmene dávky.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profilu liekuNajčastejšia nežiaduca reakcia bola nauzea. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné
a objavovali sa počas prvých dvoch týždňov liečby. Tieto reakcie boli obvykle prechodné a zvyčajne
neviedli k prerušeniu liečby. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea sa vyskytli častejšie u žien ako u mužov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíNežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| časté
| znížený apetít
|
Psychické poruchy
| časté
| živé sny
|
menej časté
| škrípanie zubami
|
Poruchy nervového systému
| časté
| závraty
|
neznáme
| serotonínový syndróm
|
Poruchy ciev
| menej časté
| návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| veľmi časté
| nauzea
|
časté
| hnačka, zápcha, vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| časté
| generalizovaný pruritus
|
menej časté
| nočné potenie
|
Popis vybraných nežiaducich účinkovStarší pacientiPodiel predčasných prerušení liečby počas štúdií bol vyšší u pacientov >65 rokov pri dávkach ≥10 mg vortioxetínu jeden krát denne
Pri dávkach ≥20 mg vortioxetínu jeden krát denne bol výskyt nauzey a zápchy vyšší u pacientov ≥65 rokov
(42% a 15% ) ako u pacientov <65 rokov (27% a 4%) (pozri časť 4.4).
Sexuálna dysfunkcia
V klinických štúdiach bola sexuálna dysfunkcia hodnotená použitím Arizonskej škály sexuálnych funkcií (ASEX). Pri dávkach 5 až 15mg sa nepreukázal rozdiel oproti placebu. Pri dávke 20 mg vortioxetínu sa však zvýšil výskyt sexuálnej dysfunkcie, vyžadujúcej liečbu (TESD) (pozri časť 5.1).
Skupinový účinokEpidemiologické štúdie vykonané hlavne na pacientoch vo veku 50 rokov a viac poukazujú na zvýšené
riziko zlomenín kostí u pacientov, ktorí užívajú liek z príbuznej farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI alebo tricyklické antidepresíva). Mechanizmus vedúci k zvýšenému riziku nie je známy a nie je známe, či sa toto riziko vzťahuje aj na vortioxetín .
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie
pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV*.
4.9 PredávkovanieS predávkovaním vortioxetínom sú len obmedzené skúsenosti.
Užitie vortioxetínu v dávkovom rozmedzí od 40 do 75 mg viedlo k zhoršeniu týchto nežiaducich reakcií: nauzea, posturálne závraty, hnačky, brušný dyskomfort, generalizovaný pruritus, somnolencia a návaly horúčavy do tváre spojené so začervenaním kože.
Manažment predávkovania má pozostávať z liečby klinických príznakov a vhodného monitorovania. Odporúča sa sledovanie pacienta na špecializovanom zdravotníckom pracovisku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX26
Mechanizmus účinkuPredpokladá sa, že mechanizmus účinku vortioxetínu súvisí s jeho priamou moduláciou serotonínergnej
aktivity receptorov a inhibície serotonínového (5-HT) transportéra. Preklinické údaje poukazujú na to, že vortioxetín je antagonista receptorov 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciálny agonista 5-HT1B receptora, agonista
5-HT1A receptora a inhibítor 5-HT transportéra, čo vedie k modulácii neurotransmisie v niekoľkých
systémoch, vrátane prevažne serotonínového, ale pravdepodobne taktiež noradrenalínového, dopamínového, histamínového, acetylcholínového, GABA a glutamátového systému. Táto multimodálna aktivita sa považuje za zodpovednú za antidepresívny účinok, za účinok podobný anxiolytickému a za zlepšenie kognitívnych funkcií, učenia a pamäte, ktoré boli pozorované u vortioxetínu v štúdiách na zvieratách. Napriek tomu
presný podiel, ktorým jednotlivé mechanizmy prispievajú k pozorovanému farmakodynamickému profilu je
stále nejasný a má sa zachovať opatrnosť pri extrapolácii údajov zo zvierat priamo na človeka.
U ľudí sa vykonali dve štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s ligandami 5-HT transportéra (11C- MADAM alebo 11C-DASB) s cieľom kvantifikovať obsadenosť 5-HT transportéra v mozgu pri rôznych dávkových hladinách. Priemerná obsadenosť 5-HT transportérov v
raphae nuclei bola približne 50% pri 5 mg/deň, 65 % pri 10 mg/deň a pri 20 mg/deň sa zvýšila nad 80%.
Klinická účinnosť a bezpečnosťÚčinnosť a bezpečnosť vortioxetínu bola skúmaná v klinickom programe, ktorý zahŕňal viac ako 6 700
pacientov, z ktorých bolo viac ako 3 700 liečených vortioxetínom v krátkodobých (≤12 týždňov) štúdiách pri veľkej depresívnej poruche (MDD, z angl. major depressive disorder). Vykonalo sa dvanásť dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 6/8 – týždňových štúdií krátkodobej účinnosti fixnej dávky vortioxetínu pri MDD u dospelých (vrátane starších pacientov). Účinnosť vortioxetínu bola preukázaná minimálne v jednej dávkovacej skupine v 9 z 12 štúdií preukázaním minimálne dvojbodového rozdielu
v porovnaní s placebom na škále hodnotenia depresie podľa Montgomeryho a Åsbergovej (MADRS) alebo
celkového skóre 24-položkovej Hamiltonovej škály depresie (HAM-D24) a bola podporená preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov zvýšenia skóre celkového klinického dojmu zlepšenia (CGI-I / Clinical Global Impression – Global Improvement).
S rastúcou dávkou sa účinnosť vortioxetínu zvyšovala.
Účinok jednotlivých štúdií bol podložený meta-analýzami (MMRM) hodnôt strednej zmeny od základnej podľa celkového skóre MADRS v týždni 6/8 v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiach
u dospelých. Podľa meta-analýz bol celkový stredný rozdiel v porovnaní s placebom naprieč štúdiami
štatisticky významný: -2.3 bodov (p = 0.007), -3.6 bodov (p <0.001), a -4.6 bodov (p <0.001) pri dávkach 5,
10, a 20 mg/deň; dávka 15 mg/deň sa neoddelila od placeba v rámci meta-analýzy, ale stredná hodnota rozdielu v porovnaní s placebom bola -2.6 bodov. Účinnosť vortioxetínu je podložená hromadnou analýzou respondentov, v ktorej pomer respondentov užívajúcich vortioxetín bol v rozsahu 46% až 49% v porovnaní s placebom 34% (p <0.01; NRI analýza).
Vortioxetín v dávkovom rozmedzí 5 – 20 mg/deň okrem toho preukázal účinnosť na široké spektrum príznakov depresie (hodnotených prostredníctvom zlepšenia všetkých jednotlivých položiek skóre MADRS).
Účinnosť vortioxetínu 10 alebo 20 mg/deň bola okrem toho preukázaná v 12-týždňovej dvojitozaslepenej štúdii porovnávajúcej podávanie flexibilnej dávky vortioxetínu oproti agomelatínu 25 alebo 50 mg/deň
u pacientov s MDD. Vortioxetín bol štatisticky významne lepší ako agomelatín na základe hodnotenia
zlepšenia celkového skóre MADRS a preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondentov a remittérov ako podpory a zlepšenia skóre celkového klinického dojmu CGI-I.
Udržiavacia liečba
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v dlhodobej štúdii prevencie relapsov. Pacienti v remisii boli po počiatočnej 12-týždňovej otvorenej fáze liečby vortioxetínom randomizovaní na užívanie
vortioxetínu v dávke 5 alebo 10 mg/deň alebo placeba a počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej minimálne
24 týždňov (24 až 64 týždňov) boli sledovaní s cieľom odhaliť relaps ochorenia. Vortioxetín bol v primárnom výslednom kritériu, čase do relapsu MDD, nadradený (p = 0,004) placebu s pomerom rizík 2,0; to znamená, že riziko relapsu bolo v skupine užívajúcej placebo dvakrát vyššie ako v skupine užívajúcej vortioxetín.
Starší pacienti
V 8-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie fixnej dávky starším pacientom s depresiou (vo veku ≥ 65 rokov, n=452, z ktorých 156 bol podávaný vortioxetín) bol vortioxetín v dávke 5 mg/deň nadradený placebu, ako sa preukázalo hodnotením zlepšenia celkových skóre MADRS a HAMD 24. Rozdiel v účinnosti oproti placebu, hodnotený podľa celkového skóre MADRS, bol 4,7 bodu
v prospech vortioxetínu v týždni 8 (MMRM analýza)
Pacienti s ťažkou depresiou alebo s depresiou s vysokým podielom úzkostných symptómov
U pacientov s ťažkou depresiou (východiskové celkové skóre MADRS ≥ 30) a u pacientov s vysokým podielom príznakov úzkosti (východiskové celkové skóre HAM-A ≥ 20), sa taktiež preukázala účinnosť vortioxetínu v krátkodobých štúdiách u dospelých (celková stredná hodota rozdielu celkového skóre
MADRS oproti placebu v týždni 6/8 bola v rozmedzí od 2,8 do 7,3 bodov a od 3,6 do 7,3 bodov (MMRMR
analýza). Vo vybraných štúdiách u starších ľudí bol vortioxetín taktiež účinný u týchto pacientov.
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo taktiež preukázané v tejto populácii pacientov v dlhodobej štúdii prevencie relapsov.
Znášanlivosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a znášanlivosť vortioxetínu bola stanovená v krátko- a dlhotrvajúcich štúdiách v rozsahu dávok od 5 do 20 mg/deň. Informácie o nežiaducich účinkoch sú uvedené v časti 4.8.
V porovnaní s placebom vortioxetín nezvyšoval výskyt insomnie ani somnolencie.
V krátko- a dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa systematicky hodnotili možné symptómy z vysadenia po náhlom prerušení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny podstatný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z vynechania lieku či pri krátkodobej (6 –
12 týždňov), alebo dlhodobej (24 – 64 týždňov) liečbe vortioxetínom.
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách s vortioxetínom bol výskyt pacientmi hlásených nežiaducich sexuálnych reakcií nízky a podobný ako pri užívaní placeba. V štúdiách, kde sa použila Arizonská škála sexuálnych funkcií (ASEX) sa pri dávke vortioxetínu 5 až 15 mg/deň nepreukázal žiadny klinicky významný rozdiel vo výskyte sexuálnej dysfunkcie vyžadujúcej liečbu (TESD) a v celkovom skóre ASEX v porovnaní s placebom. Pri dávkach 20 mg/deň sa v porovnaní s placebom zvýšil vznik TESD (rozdiel incidencie 14,2 %, 95% Cl [1,4, 27,0]).
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách nemal vortioxetín v porovnaní s placebom žiadny vplyv na telesnú hmotnosť, pulzovú frekvenciu ani krvný tlak.
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny hepatálnych alebo renálnych parametrov. Vortioxetín nepreukázal u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) žiadny klinicky významný
vplyv na parametre EKG, vrátane QT, QTc, a PR intervalu a QRS komplexu. Počas štúdie QTc intervalu u
zdravých jedincov pri dávkach do 40 mg denne sa nepozoroval žiadny potenciál pre predlžovanie QTc intervalu.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri
veľkej depresívnej poruche u detí vo veku menej ako 7 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vortioxetínom pri veľkej depresívnej poruche u detí a dospievajúcich vo veku od 7 do 18 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Vortioxetín sa po perorálnom podaní absorbuje pomaly, ale dobre a maximálne koncentrácie v plazme
dosahuje do 7 až 11 hodín. Po viacerých po sebe nasledujúcich dávkach 5, 10 alebo 20 mg /deň boli pozorované priemerné hodnoty Cmax 9 až 33 ng/ml. Absolútna biologická dostupnosť je 75 %. Nepozoroval sa žiadny vplyv potravy na farmakokinetiku lieku (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem (Vss) je 2 600 l, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu.
Vortioxetín sa silne viaže na plazmatické proteíny (98 až 99 %) a zdá sa, že tvorba väzieb nezávisí od plazmatických koncentrácií vortioxetínu.
Biotransformácia
Vortioxetín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej
izoenzýmom CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP3A4/5 and CYP2C9, a následnej konjugácie s kyselinou glukurónovou.
V štúdii skúmajúcej liekové (liek-liek) interakcie sa nepozoroval žiadny inhibičný ani indukčný účinok vortioxetínu na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5 izoenzýmy CYP (pozri časť 4.5). Vortioxetín je slabý substrát a inhibítor P-gp.
Hlavný metabolit vortioxetínu je farmakologicky neúčinný.
Eliminácia
Priemerný eliminačný polčas je 66 hodín a perorálny klírens je 33 l/h. Približne 2/3 neaktívneho metabolitu
vortioxetínu sa vylučujú močom a približne 1/3 stolicou. Stolicou sa vylučujú iba zanedbateľné množstvá vortioxetínu. Stabilné koncentrácie v plazme sa dosiahnu približne po 2 týždňoch.
Linearita/nelinearitaV skúmanom rozmedzí (2,5 až 60 mg/deň) je farmakokinetika lineárna a časovo nezávislá.
Na základe AUC0-24h po viacerých dávkach 5 až 20 mg/deň je akumulačný index 5 až 6 v súlade s polčasom rozpadu.
Špeciálne populácieStarší ľudiaV porovnaní s mladými zdravými kontrolnými jedincami (vo veku ≤ 45 rokov) sa expozícia vortioxetínu po viacerých dávkach celkovo 10 mg /deň u starších zdravých jedincov (vo veku ≥ 65 rokov; n = 20) zvýšila až na 27 % (Cmax a AUC). Pacienti nad 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín najnižšou účinnou dávkou
5 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.2). Opatrnosť sa má však zachovať pri predpisovaní lieku
starším pacientom pri dávkach vyšších ako 10 mg vortioxetínu jeden krát denne (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiekPo podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu spôsobilo zhoršenie funkcie obličiek podľa Cockcroftovej-Gaultovej vzorca (mierne, stredne ťažké alebo ťažké; n = 8 na skupinu) mierne zvýšenie expozície (do 30 %) v porovnaní so zdravými porovnateľnými kontrolnými jedincami. Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu stratila pri dialýze iba malá časť vortioxetínu (AUC a Cmax boli nižšie o 13 % a 27 %; n = 8). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečenePo podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa nepozoroval žiadny vplyv mierneho alebo stredne ťažkého poškodenia funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovho-Pughovho skóre; n = 8 na skupinu) na farmakokinetiku vortioxetínu (zmeny AUC boli menšie ako 10 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). Vortioxetín nebol skúmaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a pri liečbe týchto pacientov je potrebné zachovať opatrnosť (pozri časť4.4).
CYP2D6 genotypyU pomalých metabolizátorov CYP2D6 boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu približne dvakrát vyššie ako u rýchlych metabolizátorov. Súbežné podanie silných inhibitorov CYP3A4/2C9 až slabých metabolizátorov CYP2D6 môže potenciálne vyústiť do vyššej expozície (pozri časť4.5).
U extrémne rýchlych metabolizátorov boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu 10 mg/deň medzi
hodnotami obdržanými u rýchlych metabolizátorov pri 5 mg/deň a 10 mg/deň.
Ako u všetkých ostatných pacientov, môže sa zvážiť úprava dávky v závislosti od individuálnej odpovede pacienta (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPodávanie vortioxetínu v štúdiách celkovej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch bolo spojené predovšetkým s klinickými prejavmi z oblasti CNS. Patrilo k nim slinenie (potkan a pes), dilatácia zreníc (pes) a dva prípady konvulzií u psov v rámci študijného programu celkovej toxicity.Vzhľadom na
maximálnu odporúčanú terapeutickú dávku 20 mg/deň sa stanovila hladina bez vplyvu na výskyt záchvatov s
príslušnou bezpečnostnou toleranciou 5.
Toxicita pre cieľové orgány bola obmedzená na obličky (potkany) a pečeň (myši a potkany). Zmeny na obličkách u potkanov (glomerulonefritída, renálna tubulárna obštrukcia, kryštalický materiál v renálnych
tubuloch) a na pečeni u myší a potkanov (hepatocelulárna hypertrofia, nekróza hepatocytov, hyperplázia žlčovodov, kryštalický materiál v žlčovodoch) boli pozorované pri expozíciách 10-násobne ( u myší) a 2- násobne (u potkanov) vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg /deň. Tieto zistenia boli hlavne pripisované pre hlodavcov špecifickej s vortioxetínom súvisiacej obštrukcii renálnych tubulov a žlčovodov kryštalickým materiálom a považujú sa za nízko rizikové pre ľudí.
V štandardnej skupine testov in vitro a in vivo vortioxetín nebol genotoxický.
Na základe výsledkov bežných 2-ročných štúdií karcinogenity u myší alebo potkanov sa nepredpokladá, že by vortioxetín predstavoval riziko karcinogenity u ľudí.
Vortioxetín nemá žiadny vplyv na fertilitu, párenie, reprodukčné orgány ani morfológiu a pohyblivosť spermií u potkanov. Vortioxetín nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale pozorovala sa reprodukčná toxicita v zmysle účinkov na hmotnosť plodu a oneskorenie osifikácie u potkanov pri expozíciách 10- násobne vyšších ako je odporúčaná ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 20 mg
/deň. Podobné účinky boli pozorované na králikoch pri subterapeutických expozíciách.
V pre- a postnatálnych štúdiách u potkanov bol vortioxetín spojený so zvýšenou mortalitou mláďat, znížením hmotnostného prírastku a oneskorením vývoja mláďat pri dávkach, ktoré neboli toxické pre matky a pri expozíciách podobných, ako sa dosahovali u ľudí po podávaní 20 mg vortioxetínu/deň (pozri časť 4.6).
Látky súvisiace s vortioxetínom sa vylučovali do mlieka potkanov v laktácii (pozri časť 4.6).
V štúdiách juvenilnej toxicity u potkanov boli všetky nálezy súvisiace s liečbou vortioxetínom zhodné so zisteniami pozorovanými u dospelých zvierat.
V súčasnosti sa liečivo vortioxetíniumbromid považuje za ohrozujúci (trvalý, bioakumulatívny a toxický, rizikový pre ryby) životné prostredie (informácie o likvidácii lieku pozri v časti 6.6)
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety manitol
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza
odná soľ karboxylmetylškrobu magnéziumstearát
Filmotvorná vrstva hypromelóza
makrogol 400
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlister: priehľadný; PVC/PVdC/hliníkový blister.
Veľkosti balenia: 14, 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet.
Blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky: PVC/PVdC/hliník. Veľkosti balenia 56 x 1 a 98 x 1 filmom obalená tableta.
Hromadné balenie 126 (9x14) a 490 (5 x (98x1)) filmom obalených tabliet.
Veľko-kapacitný polyetylénový obal na tablety (HDPE). Veľkosti balenia: 100 a 200 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIH. Lundbeck A/S Ottiliavej 9
2500 Valby
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/13/891/027
EU/1/13/891/028
EU/1/13/891/029
EU/1/13/891/030
EU/1/13/891/031
EU/1/13/891/032
EU/1/13/891/033
EU/1/13/891/034
EU/1/13/891/035
EU/1/13/891/040
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. decembra 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.