y) sa zvyčajne zlepšia v priebehu 2 až 3 dní s maximálnym účinkom pozorovaným na 30. deň. Účinok pretrváva až 4 mesiace po injekcii. Intervaly medzi terapiami nemajú byť kratšie ako 3 mesiace. V prípade zlyhania liečby alebo zníženého účinku po opakovaných injekciách sa majú použiť alternatívne metódy liečby.
Osobitné populácie
U pacientov starších ako 65 rokov existujú obmedzené klinické údaje zo štúdií fázy III. Pokiaľ sa neuskutočnia ďalšie štúdie v tejto vekovej skupine, Bocouture sa neodporúča používať u pacientov starších ako 65 rokov.
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Bocouture v liečbe vertikálnych vrások medzi obočím sa neskúmala u osôb mladších ako 18 rokov. Preto sa používanie lieku Bocouture u osôb mladších ako 18 rokov neodporúča.
Spôsob podania
Pripravený Bocouture je určený na intramuskulárne injekčné podanie.
Po príprave sa má Bocouture použiť okamžite a môže sa použiť len na jednu liečbu pre jedného pacienta.
Pokyny na likvidáciu injekčných liekoviek, pozri časť 6.6.
Pripravený Bocouture sa aplikuje injekčne pomocou tenkej sterilnej ihly (napr. ihly 30 G).
Pred podaním injekcie a v priebehu podávania sa má pomocou palca a ukazováka pevne zatlačiť pod okraj očnej jamky, aby sa zabránilo difúzii roztoku v tejto oblasti. Počas aplikácie injekcie má ihla smerovať nahor a do stredu. Na zníženie rizika blefaroptózy sa treba vyhýbať aplikácii injekcií v blízkosti levator palpebrae superioris a do kraniálnej časti orbicularis oculi. Injekcie do svalu corrugator sa majú aplikovať do strednej časti svalu a do centrálnej časti bruška svalu minimálne 1 cm nad okraj kosti očnej jamky.
Všeobecné informácie
Ak sa v priebehu jedného mesiaca po úvodnej injekcii neobjaví žiadny účinok liečby, je potrebné urobiť nasledujúce opatrenia:
- analýza príčin chýbajúcej odpovede, napr. injekčné podanie do nesprávnych svalov, injekčná metóda, nedostatočná dávka, tvorba protilátok neutralizujúcich neurotoxín
- opätovné zhodnotenie vhodnosti liečby botulínovým neurotoxínom typu A
- ak sa počas úvodnej liečby neobjavia žiadne nežiaduce reakcie, môže sa uskutočniť ďalšia liečba za nasledujúcich podmienok: 1.) úprava dávky s ohľadom na analýzu posledného zlyhania liečby, 2.) dodržanie minimálneho intervalu 3 mesiace medzi úvodnou liečbou a opakovaním liečby.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo botulínový neurotoxín typu A alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Generalizované poruchy svalovej činnosti (napr. myasténia gravis, Lambertov‑Eatonov syndróm).
Prítomnosť infekcie alebo zápalu v plánovanom mieste injekcie.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Bocouture sa môže aplikovať len v rámci určeného použitia na liečbu jedného pacienta počas jedného zákroku. Osobitná opatrnosť je potrebná pri príprave a podaní lieku a pri inaktivácii a likvidácii nepoužitého roztoku (pozri časť 6.6).
Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo aplikácii Bocouture do krvnej cievy.
Veľmi zriedkavo boli hlásené nežiaduce účinky, ktoré by mohli súvisieť s rozšírením toxínu do miest vzdialených od miesta podania injekcie (pozri časť 4.8). Pacienti liečení terapeutickými dávkami môžu pocítiť zvýšenú svalovú slabosť. Injekcia Bocouture sa neodporúča u pacientov s anamnézou dysfágie a aspirácie.
Je potrebné poučiť pacientov alebo ich opatrovateľov, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, keď sa objavia ťažkosti s prehĺtaním, rečou alebo dýchaním.
Zriedkavo sa môže vyskytnúť anafylaktická reakcia po injekcii botulínového neurotoxínu typu A (pozri časť 4.8). Je potrebné zabezpečiť dostupnosť adrenalínu a iných podporných liekov na liečbu anafylaxie.
Pred podaním Bocouture sa musí lekár oboznámiť s anatómiu pacienta a akýmikoľvek zmenami anatómie z dôvodu predchádzajúcich chirurgických zákrokov.
S dlhodobou aplikáciou Bocouture v tejto indikácii existujú len obmedzené skúsenosti.
Bocouture sa má používať opatrne:
· ak sa vyskytujú poruchy krvácania akékoľvek typu
· u pacientov podstupujúcich antikoagulačnú liečbu alebo u pacientov užívajúcich iné látky v antikoagulačných dávkach
· u pacientov trpiacich amyotrofickou laterálnou sklerózou alebo inými ochoreniami, ktoré spôsobujú periférnu neuromuskulárnu dysfunkciu
· v prípade cieľových svalov, u ktorých sa prejavuje výrazná slabosť alebo atrofia.
Príliš časté alebo príliš vysoké dávky môžu zvýšiť riziko tvorby protilátky, ktoré môže zapríčiniť zlyhanie liečby, aj keď sa liek používa na liečbu v iných indikáciách (pozri časť 4.2).
Bocouture obsahuje albumín, derivát ľudskej krvi. Medzi štandardné opatrenia na zabránenie infekciám spôsobeným používaním liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy patrí starostlivý výber darcov, kontrola jednotlivých odberov a zdrojov plazmy na špecifické indikátory infekcie a vykonanie účinných krokov vo výrobe na inaktiváciu/odstraňovanie vírusov. Napriek týmto opatreniam sa pri podávaní liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekcie. Toto sa týka aj neznámych alebo novoobjavených vírusov a iných patogénov.
Neexistujú žiadne hlásenia o prenose vírusov albumínom vyrobeným podľa špecifikácií Európskeho liekopisu a použitím zavedených postupov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Účinok botulínového neurotoxínu môžu teoreticky zosilniť aminoglykozidové antibiotiká alebo iné lieky, ktoré interferujú s neuromuskulárnym prenosom, napr. myorelaxanciá tubokurarínového typu.
Pri súbežnom používaní Bocouture s aminoglykozidmi alebo spektinomycínom sa preto vyžaduje mimoriadna opatrnosť. Periférne myorelaxanciá sa majú používať opatrne, v prípade potreby sa má znížiť úvodná dávka relaxancia alebo použiť látka so strednodobým účinkom, ako je vekurónium alebo atrakúrium, namiesto látok s dlhšie trvajúcimi účinkami.
4-aminochinolíny môžu znižovať účinok Bocouture.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití botulínového neurotoxínu typu A u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Bocouture sa má preto používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Nie je známe, či sa botulínový neurotoxín typu A vylučuje do materského mlieka. Preto používanie Bocouture počas laktácie nemožno odporúčať.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Bocouture má mierny alebo stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V súvislosti s používaním tohto lieku existuje potenciálne riziko lokalizovanej svalovej slabosti alebo porúch videnia, ktoré môžu prechodne narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Osoby, ktoré vedú vozidlá a obsluhujú stroje, je potrebné informovať o možných rizikách asténie, svalovej slabosti, závratu a porúch videnia, ktoré môžu byť spôsobené týmto liekom a môžu spôsobiť nebezpečenstvo pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky sa zvyčajne pozorujú v priebehu prvého týždňa po liečbe a majú dočasný charakter. Nežiaduce účinky môžu súvisieť s liečivom, injekčnou technikou alebo oboma.
Jedným očakávaným farmakologickým účinkom botulotoxínu je lokalizovaná svalová slabosť. Blefaroptóza, ktorá môže byť spôsobená injekčnou technikou, súvisí s farmakologickým účinkom Bocouture.
V súvislosti s injekciou sa môže objaviť lokalizovaná bolesť, citlivosť, svrbenie, opuch a/alebo hematóm. Môžu sa objaviť dočasné vazovagálne reakcie súvisiace s úzkosťou pred injekciou, ako je synkopa, problémy s cirkuláciou, nauzea alebo tinitus.
Frekvencia výskytu
Informácie o frekvencii nežiaducich účinkov na základe klinických skúseností sú uvedené nižšie. Kategórie frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce reakcie, ktoré boli zaznamenané v súvislosti s Bocouture. Okrem toho sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s porovnávacím liekom, ktorý obsahuje komplex konvenčného botulotoxínu typu A, používaným v niektorých klinických štúdiách s Bocouture. Tieto nežiaduce reakcie sú označené hviezdičkou. Je možné, že tieto nežiaduce reakcie sa vyskytnú aj v súvislosti s Bocouture:
Infekcie a nákazy
Menej časté: bronchitída, nazofaryngitída, chrípka, infekcia*
Psychické poruchy
Menej časté: depresia, insomnia
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy
Menej časté: parestézia tváre (ptóza obočia), vazovagálna synkopa, parestézia*, závrat*
Poruchy oka
Menej časté: edém očného viečka, ptóza očného viečka, rozmazané videnie, blefaritída*, bolesť oka*
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: nauzea, sucho v ústach*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: pruritus, kožný nodulus, fotosenzitivita*, suchá koža*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: poruchy svalov (zdvihnutie obočia), pocit ťažoby
Menej časté: zášklby svalov, svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: reakcie v mieste injekcie (modriny, pruritus), citlivosť, ochorenie podobné chrípke, vyčerpanosť (únava)
Všeobecne
V zriedkavých prípadoch boli po liečbe vertikálnych vrások medzi obočím (glabelárnych vrások) a v prípade iných indikácií zaznamenané lokalizované alergické reakcie, ako je edém, erytém, pruritus alebo vyrážka.
Pri liečbe botulotoxínmi v rámci iných indikácií sa veľmi zriedkavo zaznamenali vedľajšie účinky súvisiace s rozšírením toxínu ďalej od miesta podania (značná svalová slabosť, dysfágia, aspiračná pneumónia v niektorých prípadoch s fatálnym následkom) (pozri časť 4.4). Nežiaduce účinky, ako tieto, sa pri používaní Bocouture nedajú úplne vylúčiť.
4.9 Predávkovanie
Symptómy predávkovania:
Zvýšené dávky botulínového neurotoxínu typu A môžu spôsobiť výraznú neuromuskulárnu paralýzu vzdialenú od miesta injekcie. Symptómy predávkovania sa neprejavujú okamžite po injekcii a medzi ne môže patriť celková slabosť, ptóza, diplopia, problémy s rečou, paralýza dýchacieho svalstva a problémy s prehĺtaním, ktoré môžu spôsobiť aspiračnú pneumóniu.
Opatrenia v prípadoch predávkovania:
V prípade predávkovania sa musí niekoľko dní sledovať zdravotný stav pacienta. Ak sa objavia príznaky intoxikácie, je nevyhnutná hospitalizácia s celkovou podpornou liečbou. V prípade výskytu paralýzy dýchacieho svalstva je nevyhnutná intubácia a asistovaná ventilácia do zlepšenia stavu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné periférne pôsobiace myorelaxanciá
ATC kód: M03AX01
Botulínový neurotoxín typu A blokuje cholinergný prenos v neuromuskulárnom spojení inhibíciou uvoľňovania acetylcholínu. Nervové zakončenia neuromuskulárnych spojení potom nereagujú na nervové impulzy a zabraňuje sa vylučovaniu neurotransmitera z motorickej platničky (chemická denervácia). Prenos impulzov sa obnoví vytvorením nových nervových zakončení a obnovením prepojenia s motorickými platničkami.
Mechanizmus účinku, ktorý sa uplatňuje pri pôsobení botulínového neurotoxínu typu A na cholinergné nervové zakončenia, je možné popísať štvorstupňovým sekvenčným postupom, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:
· Väzba: Ťažký reťazec botulínového neurotoxínu typu A sa viaže s mimoriadne vysokou selektivitou a afinitou na receptory, ktoré sa nachádzajú len na cholinergných zakončeniach.
· Internalizácia: Konstrikcia membrány nervového zakončenia a absorpcia toxínu do nervového zakončenia (endocytóza).
· Translokácia: Terminálny aminosegment ťažkého reťazca neurotoxínu vytvorí v membráne vezikuly pór, disulfidová väzba sa štiepi a ľahký reťazec neurotoxínu prechádza cez pór do cytozolu.
· Účinok: Po uvoľnení ľahkého reťazca veľmi špecificky štiepi cieľový proteín (SNAP 25), ktorý je nevyhnutný na uvoľňovanie acetylcholínu.
Úplné obnovenie funkcie platničky/transmisie impulzov po injekcii nastáva zvyčajne v priebehu 3 – 4 mesiacov, kedy sa vyvinú nervové zakončenia a opäť sa spoja s platničkami.
Výsledky klinických štúdií
V štúdiách dôležitých z hľadiska účinnosti Bocouture v indikácii glabelárnych vrások sa zúčastnilo celkovo 447 osôb so stredne veľkými až veľkými glabelárnymi vráskami pri maximálnom zamračení. Z toho 169 osôb (vo veku ≥ 18 rokov) bolo liečených Bocouture v hlavnej perióde fázy III pivotného dvojito zaslepeného placebom kontrolovaného skúšania a 236 osôb bolo liečených v nezaslepenom rozšírení (OLEX, Open-label Extension) tejto štúdie. Táto štúdia preukázala štatisticky významnú a klinicky významnú účinnosť Bocouture 20 U v porovnaní s placebom. Túto skutočnosť potvrdil vyšší počet osôb, ktoré reagovali na podanie, v 30. dni podľa škály tvárových vrások (Facial Wrinkle Scale) pri maximálnom zamračení, a to posúdením skúšajúceho aj pacienta, pričom sa preukázal významne vyšší podiel osôb, ktoré reagovali na podanie, medzi pacientmi, ktorým sa podal Bocouture 20 U v porovnaní s placebom.
Analýza podskupín preukázala, že účinnosť u pacientov starších ako 50 rokov je nižšia v porovnaní s mladšími pacientmi. Z nich 113 osôb bolo vo veku 50 rokov alebo mladších a 56 osôb bolo starších ako 50 rokov. Účinnosť u mužov je nižšia ako u žien. Z celkového počtu osôb bolo 33 mužov a 136 žien.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiva
Klasické štúdie kinetiky a distribúcie sa v prípade botulínového neurotoxínu typu A nedajú uskutočniť, pretože liečivo sa aplikuje vo veľmi malých množstvách (pikogramy v jednej injekcii) a viaže sa rýchlo a ireverzibilne na cholinergné nervové zakončenia.'
Natívny botulotoxín je komplex s vysokou molekulárnou hmotnosťou, ktorý okrem neurotoxínu (150 kD) obsahuje ďalšie netoxické bielkoviny, ako sú hemaglutiníny a bielkoviny nehemaglutinínového typu. Bocouture obsahuje, na rozdiel od konvenčných prípravkov obsahujúcich komplex botulotoxínu typu A, čistý neurotoxín (150 kD), pretože neobsahuje komplexotvorné bielkoviny.
Ukázalo sa, že tak ako mnohé iné bielkoviny, aj botulínový neurotoxín typu A po intramuskulárnej injekcii podlieha retrográdnemu axonálnemu prenosu. Retrográdny transsynaptický prenos aktívneho botulínového neurotoxínu typu A do centrálneho nervového systému sa však nezistil.
Botulínový neurotoxín typu A viazaný na receptor sa pred dosiahnutím svojho cieľa (SNAP 25) prenesie endocytózou do nervového zakončenia a potom v bunke podlieha degradácii. Voľne cirkulujúce molekuly botulínového neurotoxínu typu A, ktoré sa nenaviazali na receptory presynaptických cholinergných nervových zakončení, sa vychytávajú fagocytózou alebo pinocytózou a degradujú ako všetky iné voľne cirkulujúce bielkoviny.
Distribúcia liečiva u pacientov
Farmakokinetické štúdie s Bocouture u ľudí sa neuskutočnili z dôvodov uvedených vyššie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií kardiovaskulárnej bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Údaje získané v štúdiách systémovej toxicity po opakovanom podaní Bocouture u zvierat sa týkali predovšetkým jeho farmakodynamických vlastností, t.j. príznakov lokálnej svalovej atónie, ako je znížená motilita a znížený svalový tonus.
Nezistil sa žiaden dôkaz lokálnej neznášanlivosti. Štúdie reprodukčnej toxicity Bocouture uskutočnené u králikov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na plodnosť samcov a samíc ani priame účinky na embryonálny vývoj. Podávanie Bocouture v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch v dávkach vykazujúcich toxicitu pre matku však zvyšovalo počet potratov v prenatálnej štúdii u králikov. Nepretržitá systémová expozícia samíc počas (neznámej) citlivej fázy organogenézy ako podmienka pre vyvolanie teratogénnych účinkov nemusí byť nevyhnutná.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity, karcinogenicity ani štúdie prenatálneho a postnatálneho vývoja s Bocouture.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Ľudský albumín
Sacharóza
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorená injekčná liekovka:
3 roky
Pripravený roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorená injekčná liekovka: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku: pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Injekčná liekovka (zo skla typu 1) so zátkou (brómbutylová guma) a poistným tesnením (hliník). Veľkosti balenia 1, 2, 3 alebo 6 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pred použitím sa 50 jednotiek Bocouture pripraví pomocou 1,25 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky. To zodpovedá koncentrácii 40 jednotiek/ml. Príprava a riedenie sa majú uskutočniť podľa zásad správnej klinickej praxe, predovšetkým s ohľadom na asepsu.
Je dobrou praxou používať pri príprave lieku a príprave injekčnej striekačky papierové utierky s povrchom z plastickej hmoty na zachytenie rozliatej kvapaliny. Príslušné množstvo roztoku chloridu sodného sa natiahne do injekčnej striekačky. Roztok chloridu sodného sa musí jemne vstrekovať do injekčnej liekovky. Ak sa rozpúšťadlo nevtiahne do injekčnej liekovky podtlakom, injekčná liekovka sa musí zlikvidovať. Pripravený Bocouture je číry, bezfarebný roztok bez pevných častíc.
Bocouture sa nesmie používať, ak je pripravený roztok (pripravený podľa postupu uvedeného vyššie) zakalený alebo obsahuje vločky alebo pevné častice.
Akýkoľvek injekčný roztok, ktorý sa uchovával dlhšie ako 24 hodín, rovnako ako akýkoľvek nepoužitý injekčný roztok sa musí zlikvidovať.
Postup, ktorÝ treba dodržiavať kvôli bezpečnej likvidácii injekčných liekoviek, injekčných striekačiek a použitých materiálov
Z dôvodu bezpečnej likvidácie sa má nepripravený Bocouture pripraviť v injekčnej liekovke s malým množstvom vody a potom sterilizovať v autokláve. Všetky prázdne injekčné liekovky, injekčné liekovky so zvyšným roztokom, injekčné striekačky alebo rozliaty obsah sa majú sterilizovať v autokláve. Eventuálne sa zvyšky Bocouture môžu inaktivovať pomocou zriedeného roztoku hydroxidu sodného (0,1 mol/l NaOH) alebo zriedeného roztoku chlórnanu sodného (0,5 % alebo 1 % NaClO).
Po inaktivácii použitých injekčných liekoviek, injekčných striekačiek a materiálov sa tieto nemajú vyprázdňovať a musia sa odhodiť do vhodných nádob a zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Odporúčania v prípade výskytu akejkoľvek udalosti počas zaobchádzania s botulotoxínom
Akýkoľvek rozliaty liek sa musí utrieť; buď pomocou savého materiálu impregnovaného roztokom hydroxidu sodného alebo roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) v prípade prášku alebo pomocou suchého, savého materiálu v prípade pripraveného lieku.
Kontaminované povrchy sa majú očistiť pomocou savého materiálu impregnovaného roztokom hydroxidu sodného alebo roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) a potom vysušiť.
V prípade rozbitej injekčnej liekovky postupujte podľa vyššie uvedených pokynov – starostlivo pozbierajte kúsky rozbitého skla a utrite rozliaty liek, pričom treba zabrániť porezaniu kože.
Ak príde liek do kontaktu s kožou, umyte postihnutú oblasť roztokom hydroxidu sodného alebo roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) a potom dôkladne opláchnite vodou.
Ak príde liek do kontaktu s očami, opláchnite dôkladne veľkým množstvom vody alebo oftalmologickým roztokom na očný kúpeľ.
Ak príde liek do kontaktu s poranenou, porezanou alebo poškodenou kožou, dôkladne ju opláchnite veľkým množstvom vody a urobte vhodné lekárske opatrenia podľa aplikovanej dávky.
Tieto pokyny na používanie, zaobchádzanie a likvidáciu sa majú striktne dodržiavať.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstraße 100
60318 Frankfurt/Main
Nemecko
Tel.: +49-69/15 03-1
Fax: +49-69/15 03-200
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
63/0639/10-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
September 2010