BISOGAMMA 5 tbl flm 30x5 mg

znižovať (počas 7 - 10 dní), pretože náhle prerušenie liečby môže vyvolať prudké zhoršenie zdravotného stavu pacienta (Náhle sa liečba nesmie prerušiť ani pri hypertenzii).

4.3. Kontraindikácie
Bisogamma® sa nesmie užívať pri:

- klinicky manifestnej kardiálnej insuficiencii.
- šoku
- II. stupni alebo kompletnej atrioventrikulárnej blokáde
- sick sinus syndróme (syndróm „chorého“ sínusu)
- sinusoatriálnej blokáde
- bradykardii (pred liečbou, pulzová frekvencia v pokoji menej ako 50 úderov /min.)
- hypotenzii (systolický tlak nižší ako 90 mmHg)
- metabolickej acidóze
- bronchiálnej hyperreaktivite (obstrukčná choroba pľúc, astma bronchiale)
- závažnej poruche periférnej cirkulácie
- súčasnom podávaní inhibítorov MAO (okrem MAO-B inhibítorov)
- precitlivenosti na bisoprolol, beta blokátory alebo niektorú pomocnú látku
- u detí (nie sú dostupné klinické skúsenosti)

4.4. Špeciálne upozornenia
Zvýšený lekársky dozor je potrebný najmä pri týchto ochoreniach:

- I. stupeň atrioventrikulárnej blokády
- klinicky manifestný alebo latentný diabetes mellitus (môže zapríčiniť ťažký hypoglykemický stav, príznaky hypoglykémie môžu byť maskované, potrebná je pravidelná kontrola glykemického profilu)
- dlhodobé hladovanie a výrazne namáhavá fyzická záťaž (v dôsledku ťažkého hypoglykemického stavu)
- pacienti s feochromocytómom (Bisogamma® sa môže podávať len po blokáde alfa-adrenergných receptorov).
- Prinzmetalova angína pectoris

U pacientov s renálnou a/alebo s hepatálnou dysfunkciou je potrebná zvýšená pozornosť pri dávkovaní. (pozri dávkovanie).

Pacientom so zistenou psoriázou v osobnej alebo rodinnej anamnéze sa beta-blokátory
(Bisogamma®) sa môžu predpísať len po posúdení pomeru prospech-riziko.

Beta blokátory môžu zvýšiť vnímavosť organizmu na alergény ako aj stupeň anafylaktickej reakcie. Preto u pacientov s výraznou hypersenzitivitou v anamnéze a pacientov podstupujúcich desenzibilizačnú liečbu (pozor: výrazná anafylaktická reakcia) musí byť indikácia presne stanovená.

Intravenózne podávanie blokátorov vápnikových kanálov typu verapamilu a diltiazemu alebo iných antidysrytmík (disopyramid, chinidín, amiodaron) je kontraindikované u pacientov liečených liekom Bisogamma® (výnimkou sú pacienti hospitalizovaní na ARO, intenzívna medicínska starostlivosť).

4.5. Liekové a iné interakcie
Treba zvážiť nasledujúce interakcie medzi liekom Bisogamma® a inými liekmi:

Antihypertenzívny účinok lieku Bisogamma® môže byť zosilnený účinkom iných antihypertenzívnych liekov (ACE - inhibítory), diuretikami, vazodilatanciami, barbiturátmi, fenotiazidovými a/alebo tricyklickými antidepresívami.

Pri súčasnom užívaní lieku Bisogamma® a blokátorov vápnikových kanálov typu nifedipínu môže nastať výrazný pokles krvného tlaku, ktorý môže viesť k vzniku kardiálnej insuficiencie.

Pri súčasnom užívaní lieku Bisogamma® a blokátorov vápnikových kanálov typu verapamilu a diltiazemu a/alebo antidysrytmík (disopyramid, chinidín, amiodaron) sa vyžaduje starostlivé sledovanie pacienta, pretože môže vzniknúť hypotenzia, bradykardia alebo iné kardiálne arytmie a/alebo kardiálna insuficiencia.

Intravenózne podávanie blokátorov vápnikových kanálov typu verapamilu a diltiazemu alebo iných antidysrytmík (disopyramid, chinidín, amiodaron) je kontraindikované u pacientov liečených liekom Bisogamma® (výnimku sú pacienti hospitalizovaní na ARO, intenzívna medicínska starostlivosť, pozri kontraindikácie).

Kardiodepresívny účinok lieku Bisogamma® a antidysrytmík sa môže zvýšiť.

Súčasné užívanie lieku Bisogamma® a rezerpínu, alfametyldopy, guanfacínu, klonidínu alebo kardioglykozidov môže vyvolať zníženie srdcovej frekvencie alebo spomalenie vedenia vzruchu v srdci.

Pri náhlom prerušení liečby klonidínom pri súčasnom užívaní lieku Bisogamma® sa môže výrazne zvýšiť krvný tlak. Preto sa klonidín môže vysadiť len vtedy, ak sa liečba s liekom Bisogamma® na niekoľko dní preruší. Potom je možné postupne vysadiť klonidín.

Súčasné užívanie lieku Bisogamma® a noradrenalínu, adrenalínu alebo iných sympatikomimetík
(obsiahnuté v nosových a očných instiláciách, lieky proti kašlu) môžu viesť k zvýšeniu tlaku krvi.

Súčasné užívanie derivátov ergotamínu (lieky proti migréne) a lieku Bisogamma® môže zosilniť
poruchu periférnej cirkulácie.

Inhibítory monoaminooxidázy (MAO) sa nesmú užívať v kombinácii s liekom Bisogamma®, pretože môže vzniknúť výrazná hypertenzia. (pozri kontraindikácie).

V prípade súčasného užívania lieku Bisogamma® a inzulínu alebo iných perorálnych antidiabetík, ich účinok môže byť zosilnený alebo predĺžený alebo taktiež znížený. Prvé príznaky hypoglykémie (čiastočne tachykardia a tremor) môžu byť maskované alebo zoslabené. Preto sa vyžaduje pravidelná kontrola glykemického profilu.

Rifampicín môže znížiť antihypertentívny účinok lieku Bisogamma®.
Účinok lieku Bisogamma® sa môže zvýšiť po podaní cimetidínu, hydralazínu a alkoholu.

Súčasné podávanie lieku Bisogamma® a anestetík môže zosilniť antihypertenzívny účinok. Negatívne ionotropný účinok oboch uvedených liečív sa môže potencovať.
Preto je potrebné informovať anesteziológa pred celkovou anestézou o tom, že pacient je liečený liekom Bisogamma®.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Nie sú dostupné informácie o užívaní lieku počas tehotenstva. Počas tehotenstva a obdobia dojčenia sa musí dôkladne posúdiť, či liečba s liekom Bisogamma® je nevyhnutná.
V dôsledku rizika vzniku bradykardie, hypotenzie a respiračnej depresie (neonatálna asfyxia) u novorodenca, musí sa liečba s bisoprololiumfumarátom prerušiť 72 hodín pred plánovaným pôrodom. V prípade ak nie je možné liečbu prerušiť, novorodenec musí byť starostlivo monitorovaný 72 hodín po pôrode. (pozri intoxikácie).
U ľudí nebol skúmaný prestup lieku do materského mlieka. Experimenty na zvieratách preukázali výskyt účinnej látky v materskom mlieku, preto novorodenci musia byť starostlivo monitorovaní.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Liečba s liekom Bisogamma® si vyžaduje pravidelné lekárske kontroly. Reakčné schopnosti sa môžu individuálne zmeniť až do takej miery, že sa výrazne obmedzí schopnosť aktívnej účasti na verejnej
doprave, obsluhovaní strojov alebo pri práci na rizikovom pracovisku. Táto zmena nastáva najmä na
začiatku liečby, pri zvyšovaní dávky, pri užívaní iných liečiv ako aj po užití alkoholu.

4.8. Nežiaduce účinky

Nervový systém
Ojedinele ovplyvňuje CNS. Na začiatku liečby sa môže vyskytnúť únava, vertigo, bolesť hlavy, depresívne stavy, strata orientácie, nočné mory alebo intenzívnejšie sny, poruchy spánku a halucinácie.

Zriedka sa môžu vyskytnúť na končatinách parestézie a psychroalgie.
Tieto príznaky sú mierne a obvykle zmiznú medzi prvým a druhým týždňom od začiatku liečby.

Oči
Ojedinele boli pozorované poruchy zrakového vnímania, konjuktivitídy a znížená tvorba sĺz (pamätajte na to u pacientov s kontaktnými šošovkami)

Kardiovaskulárny systém
Ojedinele liečba s liekom Bisogamma® môže spôsobiť výraznejší pokles krvného tlaku, niekedy pri zmene z ľahu do stoja (ortostatická hypotenzia), bradykardiu, poruchy atrioventrikulárneho vedenia
alebo zosilnenie kardiálnej insuficiencie so vznikom periférnych opuchov a/alebo námahovej dyspnoe.
U pacientov s poruchami periférnej cirkulácie (aj u pacientov s Raynaudovým syndrómom) sa pozorovalo zhoršenie ťažkostí.

Respiračný trakt
V dôsledku možného zvýšenia odporu v dýchacích cestách, u pacientov so sklonom k vzniku bronchospazmu (najmä s obstrukčnou chorobou pľúc, astma bronchiale) môže vzniknúť respiračná nedostatočnosť.

Gastrointestinálny trakt
Ojedinele bola pozorovaná anorexia ako aj gastrointestinálne ťažkosti ako sú nauzea, vracanie, obstipácie, hnačky, bolesť brucha, kŕče.

Muskuloskeletálny systém
Ojedinele sa vyskytuje svalová slabosť, myospazmy (kŕče lýtok) alebo individuálne prípady ochorenia kĺbov (artropatia) postihujúcich jeden alebo viac kĺbov (mono alebo polyartritída).

Koža
Ojedinele alergické kožné reakcie (erytém, svrbenie, fotoalergický axantém, urtikária) a zvýšené potenie.

Urogenitálny systém
Ojedinele sa zaznamenali poruchy potencie a libida.

Metabolizmus
Latentný diabetes mellitus sa zmení na klinicky manifestný, alebo prítomný diabetes sa zhorší. Pri liečbe s liekom Bisogamma®, dlhodobé hladovanie alebo intenzívna fyzická záťaž môžu spôsobiť hypoglykémiu. Prvé príznaky hypoglykémie (tachykardia a tremor) môžu byť maskované.

V zriedkavých prípadoch liečba s liekom Bisogamma® zvyšuje sérovú hladinu lipidov (cholesterol, triacylglyceroly).

Liečba s liekom Bisogamma® môže u pacientov s hypertyreózou maskovať klinické príznaky tyreotoxikózy (ventrikulárna tachykardia, tremor).

Počas liečby s liekom Bisogamma® sa ojedinele pozorovalo zvýšenie sérových transamináz AST, ALT
alebo výskyt hepatitídy.

Poznámka:
Beta blokátory môžu ojedinele vyvolať psoriázu, môžu zhoršiť jej príznaky alebo môžu vyvolať
psoriáze podobný exantém.

Beta blokátory môžu zvýšiť vnímavosť organizmu na alergény ako aj stupeň anafylaktickej reakcie. Preto u pacientov s výraznou hypersenzitivitou v anamnéze alebo u pacientov podstupujúcich desenzibilizačnú liečbu môže vzniknúť výrazná anafylaktická reakcia.

Navyše sa počas liečby s liekom Bisogamma® ojedinele pozoroval výskyt alopécie, poruchy sluchu alebo tinitus, zvýšenie telesnej hmotnosti, emocionálna labilita, krátkodobá strata pamäti, alergická rinitída alebo induratio penis plastica (Peyroniesova choroba).

4.9. Predávkovanie
Príznaky predávkovania:
V závislosti od stupňa predávkovania, celkový klinický obraz predávkovania je charakterizovaný výskytom kardiovaskulárnych zmien a CNS príznakov. Výsledkom predávkovania je hypotenzia, bradykardia až zástava srdca, srdcová nedostatočnosť a kardiovaskulárny šok. Ďalej sa môžu vyskytnúť ťažkosti s dýchaním, bronchospazmus, vracanie, poruchy vedomia a niekedy generalizované záchvaty.

Liečba predávkovania, antidota.
Ak sa vyskytnú príznaky predávkovania, alebo ak srdcová frekvencia a/alebo tlak krvi prudko klesá, liečba s liekom Bisogamma® sa musí okamžite prerušiť.
Ak sa liek užil krátku dobu pred vznikom príznakov predávkovania, je potrebné vykonať primárnu elimináciu toxínu (vracanie, výplach žalúdka) alebo opatrenia vedúce k zníženiu resorbcie (aktívne čierne uhlie, podanie laxantív), aby sa znížila systémová resorpcia lieku Bisogamma®.

Pri stavoch vyžadujúcich sledovanie na ARO je potrebné pozorné monitorovanie vitálnych funkcii, metabolizmu tekutín a elektrolytov, acidobazickej rovnováhy, hladiny cukru v krvi ako aj látok vylučovaných v moči, uvedené údaje musia byť opakovane kontrolované a v prípade potreby vykonať ich úpravu. V prípade potreby je indikovaná umelá ventilácia pľúc.

Antidóta:
Atropín: 0,5 - 2,0 mg sa podáva intravenózne ako bolusová injekcia
Glukagón: Počiatočná dávka 1 - 10 mg sa podáva intravenózne, potom 2 - 2,5 mg/hod v intravenóznej infúzii.
Sympatikomimetiká, v závislosti od telesnej hmotnosti a požadovaného účinku: dopamín, dobutamín, isoprenalín, orciprenalín a adrenalín.
V prípade bradykardie rezistentnej na liečbu dočasná aplikácia pacemakera (kardiostimulátora).
V prípade bronchospazmu sa podajú aerosóly beta 2-sympatikomimetík (pri nedostatočnom účinku aj intravenóznou cestou) alebo aminofylín i.v.
Pri generalizovanom konvulzívnych záchvatoch sa podáva pomaly intravenózne diazepam.'

5. Farmakologické vlastnosti:
Farmakoterapeutická skupina: kardiakum, antihypertenzívum, beta blokátor
ATC-kód: C07AB07
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
V závislosti od pomeru lipofility/hydrofility je bisoprolol beta blokátor so stredným účinkom. Bisoprolol má výraznú selektivitu pre beta 1 adrenergné receptory (kardioselektivita) bez vnútornej sympatikomimetickej aktivity (ISA) a bez klinicky relevantného membrány stabilizujúceho účinku.

V závislosti od sily tonusu sympatika, liečivo znižuje frekvenciu ako aj kontraktilitu myokardu, atrioventrikulárny prenos vzruchu a aktivitu renínu v plazme. Inhibičným účinkom na beta 2 adrenergné receptory môže bisoprolol vyvolať mierne zvýšenie tonusu hladkého svalstva.

Polčas eliminácie v plazme je 10 -12 hod, účinok bisoprololu trvá 24 hod.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa resorbuje viac ako 90% bisoprololu. Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť jeho resorbcie. Počas prvého prechodu pečeňou (first-pass-effect) sa maximálne 10% vstrebanej dávky deaktivuje na neúčinné metabolity.

Väzba na plazmatické bielkoviny je 30%. Preto sa neočakávajú interakcie s liečivami, ktoré sa viažu na plazmatické bielkoviny. Farmakokinetické vlastnosti bisoprololu sa nemenia pri patofyziologických zmenách plazmatických bielkovín, napr. pri zvýšení množstva kyslých alfa-1-glykoproteínov.

Bisoprolol je liečivo stredne lipofilné, preto má len stredne veľký distribučný objem s nízkym koeficientom väzby na plazmatické proteíny. Presné merania uskutočnené po i.v. podaní liečiva preukázali hodnoty (x ±SEM) 226 ±11,1.

Bisoprolol sa eliminuje z krvi dvoma cestami, ktoré sú ekvivalentne účinné (50% celkového množstva sa metabolizuje na inaktívne metabolity v pečeni, 50% sa vylučuje obličkami v nezmenenej podobe).

Preto u pacientov s miernym až stredným postihnutím hepatálnej alebo renálnej funkcie nie je potrebná úprava dávkovania bisoprololu. U pacientov s ťažkým postihnutím funkcie pečene alebo obličiek nesmie byť denná dávka vyššia ako 10 mg bisoprololiumfumarátu.
Polčas eliminácie bisoprololu z krvnej plazmy je 10 - 12 hod.
Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne za 1 - 3 hodiny po podaní.

Biologická dostupnosť

V roku 1996 bola vykonaná komparatívna štúdia biologickej dostupnosti na 12 probandoch. Podávali sa tablety bisoprololu v dávke 10 mg v dvojito - prekríženom pokuse s jednou dávkou.

Výsledky:

	skúmaná vzorka	referenčná vzorka
maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax): [ng/ml]	26,88 ±3,98	27,11 ±4,88
Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax): hod	3,25 ±1,03	1,92 ±0,85
Plocha pod krivkou závislosť koncentrácie od času (AUC0-8): [ng.hod/ml]	441,4 ±74,9	431,9 ±67,5

Výsledky sú vyjadrené ako priemerná hodnota a stredná chyba priemeru.

Priemerná hodnota strednej plazmatickej koncentrácie porovnaná s referenčnou vzorkou je znázornená na grafe priemerných hodnôt závislosti koncentrácie od času.



30


25

Testovaná vzorka
20 Referenčná vzorka

15


10


5


0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Čas [hod]




5.3. Preklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Štúdie na zvieratách hodnotiace akútnu toxicitu bisoprololu nepotvrdili špecifické alebo ireverzibilné poškodenie orgánov alebo tkanív, t.j. bisoprolol neobsahuje toxický profil.

Chronická toxicita, subchronická toxicita
Pokusy na potkanoch a psoch v časovom intervale 12 mesiacov na orgánoch nepreukázali žiadne poškodenie orgánov. Perorálne podanie násobkov terapeutickej dávky má účinky špecifické pre beta blokátory, zvyšujú sa farmakodynamické účinky, ktoré sú však reverzibilné.

Mutagénny a tumorogénny potenciál
In vivo a in vitro testy nepreukázali mutagénny potenciál bisoprololu. V štúdii na potkanoch a u myší nebol dokázaný karcinogénny účinok.

Skúšky na reprodukčnú toxicitu
Experimenty na reprodukčnú toxicitu u zvierat nepreukázali teratogénny účinok bisoprololiumfumarátu. Pri dávke 6-10 mg/kg/deň u králikov a prekročenie 40 mg/kg/deň u potkanov, bol pozorovaný letálny účinok na embryo. U potkanov fertilita, priebeh gravidity a postnatálny vývoj potomkov nebol ovplyvnený. Zmeny sa pozorovali len pri dávkach toxických pre matku.

6. Farmaceutické informácie
6.1. Pomocné látky
Bisogamma® 5:
crospovidonum, amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogol 6000, titanii dioxidum (E 171), talcum, ferri oxidum flavum (E 172), hypromellosum.

Bisogamma® 10:
crospovidonum, amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogol 6000, polysorbat 20, titanii dioxidum (E 171), calcii carbonas, talcum, ferri oxidum flavum (E 172), hypromellosum (HPMC 5), hypromellosum (HPMC 50)

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.


6.3. Čas použiteľnosti
2 roky

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Liek uschovávajte na suchom mieste pri teplote 15 - 25 °C v neporušenom obale. Liek chráňte pred svetlom.

6.5. Balenie
30, 50, 100 filmom obalených tabliet
Klinické balenie po 300 filmom obalených tabliet

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácií:
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Nemecko

8. Registračné číslo Bisogamma 5: 41/0350/03-S Bisogamma 10: 41/0351/03-S
9. Dátum registrácie/Dátum predĺženia registrácie 4.12.2003
10. Dátum poslednej revízie textu február 2005