BISEPTOL 100 MG/20 MG tbl 20x120 mg (liek.skl.hnedá)

Dĺžka liečby závisí od primárneho ochorenia a od priebehu choroby. Orientačne platí:
akútne infekcie
minimálne 5 dní alebo dovtedy, pokiaľ sú posledné 2 dni bez príznakov

pneumónie spôsobené Pneumocystis jirovecii
minimálne 14 dní

dlhodobá profylaxia pri infekciách močových ciest
3 až 12 mesiacov, v prípade potreby dlhšie

4.3 Kontraindikácie

Liek sa nesmie použiť:
–  pri precitlivenosti na sulfónamidy, trimetoprim a príbuzné látky (trimetoprim – analogá, napr.
tetroxoprim) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
–  kotrimoxazol nesmie podávať novorodencom a dojčatám počas prvých 6 týždňov života.
–  pri multiformnom erytéme (aj v anamnéze),
–  pri patologických zmenách krvného obrazu (trombocytopénia, granulocytopénia, megaloblastická anémia),
–  pri vrodenom nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy a pri odchýlke hemoglobínu od normálnych hodnôt,
–  pri funkčnej poruche alebo insuficiencii obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min),
–  pri vážnom poškodení alebo poruchách pečene (napr. akútna hepatitída),
–  pri akútnej porfýrii.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

- Pri menej závažných poruchách funkcie obličiek alebo pečene podlieha užívanie kotrimoxazolu následnému lekárskemu pozorovaniu
- Pri poruchách funkcie štítnej žľazy podlieha užívanie kotrimoxazolu následnému lekárskemu
pozorovaniu.
- Pri precitlivenosti na antidiabetiká na báze sulfonylmočoviny a diuretiká na sulfónamidovom základe, je
potrebná opatrnosť.
- Pri nedostatku kyseliny listovej, u starších pacientov a ako aj po podaní vysokých dávok kotrimoxazolu, je potrebné lekárske sledovanie a podanie kyseliny listovej.
- Pri fragilnom X-chromozóme v kombinácii s duševnou retardáciou u detí, je potrebná opatrnosť.
- Hoci trimetoprim ovplyvňuje metabolizmus fenylalanínu, môže sa kotrimoxazol podávať aj pacientom,
ktorí majú fenylketonúriu, a to za predpokladu, že títo pacienti prijímajú stravu chudobnú na fenylalanín.
- Po viac ako 14-dňovej liečbe kotrimoxazolom sú potrebné pravidelné kontroly krvného obrazu
(predovšetkým počtu trombocytov).
- U pacientov po transplantácii obličiek, ktorí užívajú cyklosporín, je kotrimoxazol nefrotoxický, lebo lieky
pôsobia synergicky. Preto sa kotrimoxazol u pacientov s transplantovanými obličkami a pri infekciách močových ciest nemá použiť ako liek prvej voľby.
- U pacientov s AIDS je výskyt nežiaducich účinkov neobyčajne vysoký, čo je podmienené nevyhnutne
vysokými dávkami pri liečbe pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii. U týchto pacientov je nutné sledovanie hladiny lieku v sére, lebo napriek normálnej hodnote klírens kreatinínu môže byť klírens kotrimoxazolu obmedzený a ako následok dochádza ku kryštalúrii.
- Pri výskyte chrípkových symptómov, zápalov hrdla alebo teploty je treba okamžite vykonať kontrolu krvného obrazu.
- Pri výskyte vyrážok treba liečbu okamžite prerušiť.
- Občas sa vyskytli nebezpečné hyperkaliémie, kvôli čomu treba niekoľko dní po začatí liečby robiť priebežné kontroly draslíka v sére.
- Počas užívania kotrimoxazolu môže dôjsť k fotosenzibilite. Na to treba obzvlášť dbať pri silnej expozícii na slnku a UV svetle.

- Počas liečby treba dbať na dostatočný prísun tekutín (u dospelých musí byť minimálne 1200 ml vylúčeného moču denne).
- Pri streptokokovej angíne nie je kotrimoxazol účinný, lebo nepôsobí na streptokoky.
- Pri syfilise nie je kotrimoxazol účinný ani v inkubačnej dobe, ani po manifestácii ochorenia.
- Osteomyelitídy sú zväčša spôsobené stafylokokmi, proti ktorým kotrimoxazol nie je účinný. Preto sa pri tejto indikácii nemá použiť.
- Pyodermie, furunkuly, abscesy a infekcie rán sú vo väčšine prípadov spôsobené streptokokmi
a stafylokokmi, proti ktorým nie je kotrimoxazol účinný. Kotrimoxazol nie je vhodný na liečbu týchto infekcií.

Respiračná toxicita
Pri vrodenom nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy alebo pri hemoglobínových anomáliách sa môže vyskytnúť cyanóza na podklade sulfhemoglobinémie alebo methemoglobinémie. Pri nedostatku glukóza-6-
fosfát-dehydrogenázy môže dôjsť u citlivých pacientov nezávisle od dávky k hemolýze (pozri časť 4.3).
Počas liečby kotrimoxazolom boli hlásené veľmi zriedkavé závažné prípady respiračnej toxicity, niekedy progredujúcej do syndrómu akútnej dychovej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Výskyt pulmonálnych prejavov, ako je kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologickými dôkazmi pulmonálnych infiltrátov a zhoršením pulmonálnych funkcií môže predstavovať začiatočné prejavy ARDS. Za takýchto okolností treba podávanie kotrimoxazolu ukončiť a poskytnúť vhodnú liečbu.

Hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH)
Veľmi zriedkavo boli u pacientov liečených kotrimoxazolom hlásené prípady HLH. HLH je život ohrozujúci syndróm patologickej imunitnej aktivácie charakterizovanej klinickými prejavmi a príznakmi rozsiahleho
systémového  zápalu  (napr.  horúčka,  hepatosplenomegália,  hypertriglyceridémia,  hypofibrinogenémia,
vysoké hladiny sérového feritínu, cytopénie a hemofagocytóza). Pacienti, u ktorých sa objavia skoré prejavy patologickej  imunitnej  aktivácie,  majú  byť  okamžite  vyšetrení.  Ak  sa  stanoví  diagnóza  HLH,  liečbu kotrimoxazolom treba ukončiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné sú nasledovné interakcie:
- zosilnený účinok perorálnych antikoagulancií (zosilnený hypoprotrombinemický účinok kumarínov), perorálnych antidiabetík zo skupiny sulfonylmočoviny, difenylhydantoínu (fenytoín), metotrexátu
a krátkodobých, intravenózne podávaných barbiturátov (napr. tiopental), ako aj zvýšená hladina digoxínu
u starších pacientov,
- zoslabený účinok kotrimoxazolu spôsobený minerálnymi antacidami, paraldehydom a derivátmi kyseliny
para-aminobenzoovej (napr. benzokaín, prokaín, tetrakaín),
- zosilnený účinok kotrimoxazolu spôsobený probenecidom, indometacínom, fenylbutazónom, salicylátmi a sulfinpyrazónom,
- zvýšené riziko kryštalúrie pri liečbe metenamínom alebo pri okyslení moču, napr. metenamínmandelátom,
- zvýšená toxicita kotrimoxazolu pri podaní kyseliny p-aminosalicylovej, barbiturátov alebo primidónu,
- zmeny krvného obrazu spôsobené liekmi obsahujúcimi pyrimetamín v týždennej dávke viac ako 25 mg,
- reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek spôsobené cyklosporínom,
- zvýšené riziko trombocytopénie u starších pacientov s liečbou diuretikami (hlavne tiazidmi),
- porucha resorpcie 6-merkaptopurínu s obmedzením jeho antileukemického účinku,
- vzostup incidencie stavov nedostatku kyseliny listovej spôsobených inými antagonistami kyseliny listovej
(napr. metotrexát).
- súbežné podávanie trimetoprimu/sulfametoxazolu (co-trimoxazol) so spironolaktónom môže viesť ku klinicky významnej hyperkaliémii.

U liekov, ktoré sa tiež vylučujú aktívnou renálnou sekréciou (napr. prokaínamid, amantadín), existuje možnosť kompetitívnej inhibície, čo môže viesť k vzostupu plazmatických koncentrácií jednej alebo oboch účinných látok.

4.6 Gravidita a laktácia

G r avidita
BISEPTOL sa v čase gravidity mal má užívať len po dôkladnom uvážení prínosu/ rizika. Hoci doterajšie skúsenosti nepoukazujú na zvýšené riziko vývojových anomálií u ľudí, kvôli účinku na metabolizmus
kyseliny listovej môže však takéto riziko existovať. U novorodencov, ktorí boli vystavení účinkom lieku pred narodením (predovšetkým u nedonosených novorodencov) existuje obzvlášť riziko hyperbilirubinémie.

 Doj če ni e
Množstvá účinnej látky zistené v materskom mlieku sú nepatrné a spravidla nepredstavujú žiadne nebezpečenstvo pre dojča. Novorodenci a dojčatá, ktorí trpia nedostatkom glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy nemajú byť dojčení mliekom matky užívajúcej BISEPTOL.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Veľmi zriedkavo môže dôjsť pri liečbe liekom BISEPTOL k prechodnej myopii a akútnym psychózam, čím môže byť ovplyvnená schopnosť aktívnej účasti na cestnej premávke alebo schopnosť obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri liečbe kotrimoxazolom sa môžu vyskytnúť:
- gastrointestinálne príznaky s bolesťami v epigastriu, nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie, hnačka
- glositída, gingivitída, stomatitída, abnormálne chute
- alergické reakcie ako exantém (urtikálny, erymatózny, makulózny, makulopapulózny, morbiliformný), purpura, fotodermatózy, nodózny erytém, horúčka z lieku, bolesti hlavy a kĺbov.

Zriedkavé sú závažné prípady precitlivenosti na koži ako Stevensov-Johnsonov syndróm (multiformného
etytému), Lyellov syndróm (toxická epidermolýza) a exfoliatívna dermatitída.
Medzi zriedkavé nežiaduce účinky tiež patrí cholestatická hepatóza, hypokaliémia a tinitus.
Zriedkavo dochádza k zvýšenému výskytu kandidóz a k tranzitórnej myopii.
Frekvencia výskytu neznáme: Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm).

V ojedinelých prípadoch môže dôjsť k alergickým pulmonálnym reakciám (pľúcne infiltráty, intersticiálne
a eozinofilné pneumónie, respiračná insuficiencia). Pacienti s AIDS predstavujú rizikovú skupinu práve pre tieto komplikácie.

V ojedinelých prípadoch sa ďalej vyskytli akútne prejavy precitlivenosti s anafylaktickým šokom, ktoré si vyžadujú okamžitú odbornú pomoc.

Okrem toho sa v j ednotl i vých prí padoch pozoroval i :
Zmeny krvného obrazu s trombocytopéniou a leukocytopéniou, petechie na koži, agranulocytóza, aplastická anémia, akútna hemolytická anémia, akútna megaloblastická anémia, fokálna alebo difúzna nekróza pečene,
hypoglykémia, kryštalúria (predovšetkým u kachektických pacientov), akútna intersticiálna nefritída, akútne
zlyhanie obličiek, vzostup transamináz, bilirubínu, kreatinínu, močoviny, aseptická meningitída, pseudosepsa, metabolická acidóza, pablanová enterokolitída, akútne psychózy, halucinácie, periférne
neuritídy, ataxie, dysdiadochokinéza ako aj akútna pankreatitída.
Vážne a život ohrozujúce nežiaduce účinky sa častejšie vyskytujú u starších pacientov (nad 60 rokov). Nežiaduce účinky na krvotvorný systém a kožné nežiaduce účinky viedli v niektorých prípadoch až k smrti.




 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

a) Symptómy predávkovania
Prejavujú sa ako kryštalúria, oligoúria, anúria, vracanie, hnačka, bolesti hlavy a závrat.

b) Opatrenia v prípade predávkovania
Potrebné je vykonať nasledovné opatrenia:
výplach žalúdka, urýchlenie renálneho vylučovania s navodenou diurézou zvýšeným prísunom tekutín, hemodialýza a podanie kyseliny listovej.
Okrem toho sa musí urobiť kontrola krvného obrazu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, kombinácie sulfónamidov a trimetoprimu
vrátane derivátov, ATC kód: J01EE01

Sulfametoxazol je chemoterapeutikum zo skupiny stredne dlho účinných sulfónamidov, ktorý sa používa
v kombinácii s trimetoprimom.
Mechanizmus účinku tejto kombinácie spočíva u oboch substancií v blokovaní sekvencie metabolizmu
kyseliny listovej v tele baktérií.
Táto kombinácia účinných látok nie je účinná proti Pseudomonas aeruginosa, proti bakteroidom, spirochétam, mykobaktériám, ricketsiám a mykoplazmám. Nie je dostatočne účinná proti infekciám, ktoré sú spôsobené beta-hemolytickými streptokokmi skupiny A (napr. tonzilitída) a stafylokokmi (napr. osteomyelitída).
Do akej miery sú in vivo citlivé enterokoky, ktoré sú schopné prijímať z okolia preformovanú kyselinu listovú, resp. jej prekurzory, sa musí vyšetriť v klinických štúdiách.'
In vitro je táto kombinácia účinných látok účinná proti pneumokokom, enterokokom, Nocardii asteroides,
gonokokom, Haemophilus influenzae, väčšine Enterobacteriacae, brucelám, pasteurelám a yersiniám. Rovnako sú citlivé Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Pneumocysta carinae a Acinetobacter
spp.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Táto kombinácia účinných látok sa po perorálnom podaní rýchle a úplne resorbuje v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Väzba na plazmatické proteíny je u sulfametoxazolu cca 65 % a u trimetoprimu
40 %. Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosiahnu po 2 až 4 hodinách. Takmer
zodpovedajú hladinám v sére po i.v. a i.m. aplikácii. Obe látky sa metabolizujú v pečeni; sulfametoxazol sa prevažne acyluje a glukuronizuje, trimetoprim sa metabolizuje oxidatívnymi zmenami (napr. O-demetylácia, N-oxidácia a hydroxylácia). Stupeň metabolizácie je pre sulfametoxazol cca 80 %. Len 15 až 20 % sulfametoxazolu sa vylúči v nezmenenej forme. Z celkového množstva sulfametoxazolu sa 61 % vylúči ako najdôležitejší metabolit N4-acetyl-sulfametoxazol. Približne 15 % sulfametoxazolu sa metabolizuje N- glukuronizáciou. Stupeň metabolizácie trimetoprimu je cca 20 %. Metabolizovaná časť aj časť naviazaná na proteín sú stále antibakteriálne účinné. Eliminácia oboch substancií prebieha prevažne renálne, v nepatrnom rozsahu aj hepatobiliárne.
Farmakokinetika oboch liečiv BISEPTOLU, trimetoprimu a sulfametoxazolu, je u pediatrickej populácie s normálnou funkciou obličiek závislá od veku. Eliminácia trimetoprimu a sulfametoxazolu je znížená u novorodencov počas prvých dvoch mesiacov života, potom trimetoprim aj sulfametoxazol vykazujú vyššiu elimináciu s vyšším telesným klírensom a kratším eliminačným polčasom. Rozdiely sú najvýraznejšie u malých detí (od 1,7 mesiacov až 24 mesiacov) a klesajú s narastajúcim vekom v porovnaní s malými deťmi (od 1 roka až 3,6 roka), väčšími deťmi (7,5 roka a mladších ako 10 rokov) a dospelými (pozri časť 4.2).

Určenie dávky kotrimoxazolu pri insuficiencii obličiek je síce možné, ale vždy vedie k hromadeniu aktívneho trimetoprimu oproti aktívnemu sulfametoxazolu bez toho, aby bola pri tom dosiahnutá toxická hranica. Naproti tomu produkty metabolizácie sulfametoxazolu ( v podstate N-acetylderivát) sa relatívne rýchlo hromadia napriek prispôsobeniu dávky, a to na základe extrémne dlhého polčasu rozpadu a vedú
k neželaným vysokým koncentráciám celkového sulfametoxazolu. Acetylderiváty sulfametoxazolu sú ťažšie rozpustné vo vode ako nemetabolizovaná substancia. Alkalizácia zvyšuje rozpustnosť.
Pri terminálnej insuficiencii obličiek sa aktívne účinné látky eliminujú s výrazne predĺženým polčasom rozpadu eliminácie cez extrarenálne mechanizmy. Produkty metabolizácie sulfametoxazolu nie sú
eliminované ani renálne, ani extrarenálne.
Sulfametoxazol je dobre dialyzovateľný (hemodialýza a peritoneálna dialýza). Trimetoprim je dobre dialyzovateľný hemodialýzou, peritoneálna dialýza nie je účinná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
LD50 u myší:
sulfametoxazol perorálne: 5000 mg/kg telesnej hmotnosti trimetoprim perorálne: 2000 mg/kg telesnej hmotnosti
sulfametoxazol / trimetoprim (5 : 1): p.o. 4200 mg/kg a i.v. 500 mg/kg telesnej hmotnosti

Chronická / subchronická toxicita
Sulfametoxazol
Potkany na množstvá do 600 mg/kg hmotnosti nereagujú na liečivo žiadnymi zmenami. U opíc bolo liečivo
v dávke 200 mg/kg (7-násobok humánnej dennej dávky) veľmi dobre znášané.
Trimetoprim
Ku chronickej toxicite sa vykonali štúdie na potkanoch a opiciach za obdobie 3 mesiacov až s 50-násobným terapeutickým dávkovaním a za obdobie 1 roka s dávkami, ktoré predstavovali 12 resp. 24-násobok
najvyššej terapeutickej dávky. Nepozorovali sa žiadne signifikantné toxické prejavy po trimetoprime.
Naproti tomu pes reagoval citlivejšie. Po perorálnom podaní cca 25-násobku terapeutickej dávky za obdobie
3 mesiacov sa vyskytli toxické prejavy ako úbytok hmotnosti s následnou smrťou, inhibícia hematopoézy
a rozklad pečene (u jedného psa).
Sulfametoxazol / trimetoprim
V jednom 90-dňovom pokuse dostávali mladé potkany dennú dávku 258 mg sulfametoxazolu a 129 mg
trimetoprimu/kg hmotnosti. V porovnaní s kontrolovanými zvieratami sa spomalil hmotnostný vývoj. Hematologické a biochemické hodnoty ostali nezmenené. Histologicky sa našlo zhrubnutie mikrofolikulov v tyreoidei ako aj hypoplázia hematopoetického tkaniva v kostnej dreni. Zvolená dávka zodpovedá cca 15- násobku dennej dávky sulfametoxazolu a trimetoprimu u človeka.

Mutagénny a onkogénny vplyv
Sulfametoxazol
Pre sulfametoxazol sa nerobili vyšetrenia na mutagénny potenciál.
Sulfametoxazol vytvára u potkanov karcinóm štítnej žľazy. Zdá sa, že tento výsledok je špecifický pre tento druh pokusného zvieraťa a pre človeka to nemá klinický význam.
Trimetoprim
Pre trimetoprim sú v odbornej literatúre popri negatívnych nálezoch aj upozornenia na mutagénne účinky.
Trimetoprim sa v zásade zaraďuje do podozrivej triedy látok antagonistov kyseliny listovej. In vivo vyšetrenia na objasnenie jeho klasického klastogénneho účinku pozorovaného vo vysokých koncentráciách in vitro doteraz chýbajú.
Keďže neexistujú žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách, je možné okrem mutagénneho účinku očakávať aj jeho karcinogénny účinok.

Reprodukčná toxicita
U potkanov sa pri vysokých dávkach (nad 180 mg/kg) vyskytli malformácie a embryoletálne účinky.
Pozorovalo sa aj ovplyvnenie pôrodnej hmotnosti a životaschopnosti potomkov. U samíc a samcov potkanov

liečbe.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

zemiakový škrob
mastenec
stearát horečnatý
polyvinylalkohol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

BISEPTOL  100  mg/20  mg:  PVC/Alu  blister  alebo  sklenená  liekovka  z hnedého  skla  s polyetylénovou zátkou
Veľkosť balenia: 20 tabliet

BISEPTOL 400 mg/80 mg: PVC/Alu blister
Veľkosť balenia: 28 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

BISEPTOL 100 mg/20 mg: 42/0332/18-S BISEPTOL 400 mg/80 mg: 42/0074/91-S




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. októbra 1991
Dátum posledného predĺženia: 12. decembra 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2021