BILASTIN TIEFENBACHER 20 MG TABLETY tbl 50x20 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

te zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých a sú zhrnuté nižšie.

Interakcia s jedlom: Jedlo značne znižuje perorálnu biologickú dostupnosť bilastínu o 30 %.

Interakcia s grapefruitovou šťavou: súbežné užívanie 20 mg bilastínu s grapefruitovou šťavou znižuje biologickú dostupnosť bilastínu o 30 %. Tento účinok sa môže tiež vzťahovať na iné ovocné šťavy. Stupeň zníženia biologickej dostupnosti sa môže líšiť v závislosti od výrobcu a druhu ovocia. Mechanizmus tejto interakcie je inhibícia OATP1A2, transportéra vychytávania bilastínu, ktorý je jeho substrátom (pozri časť 5.2). Lieky, ktoré sú substrátmi alebo inhibítormi OATP1A2, ako je ritonavir alebo rifampicín, môžu mať taktiež potenciál znižovať plazmatické koncentrácie bilastínu.

Interakcia s ketokonazolom alebo erytromycínom: Súbežné užívanie 20 mg bilastínu 1-krát denne a 400 mg ketokonazolu 1-krát denne alebo 500 mg erytromycínu 3-krát denne zvyšuje AUC bilastínu dvojnásobne a c_max dvoj- až trojnásobne.
Tieto zmeny môžu byť vysvetlené interakciou s črevnými efluxnými transportérmi, pretože bilastín je substrátom P-glykoproteínu a nie je metabolizovaný (pozri časť 5.2). Predpokladá sa, že tieto zmeny neovplyvňujú bezpečnostný profil bilastínu a ketokonazolu alebo erytromycínu. Iné lieky, ktoré sú substrátmi alebo inhibítormi P-glykoproteínu, ako je cyklosporín, môžu mať taktiež potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie bilastínu.

Interakcia s diltiazemom: Súbežné užívanie 20 mg bilastínu 1-krát denne a 60 mg diltiazemu 1-krát denne zvyšuje c_max bilastínu o 50 %. Tento účinok môže byť vysvetlený interakciou s črevnými efluxnými transportérmi (pozri časť 5.2) a predpokladá sa, že nemá vplyv na bezpečnostný profil bilastínu.

Interakcia s alkoholom: Psychomotorická výkonnosť po súbežnom užití alkoholu a 20 mg bilastínu 1-krát denne bola podobná ako po užití alkoholu a placeba.

Interakcia s lorazepamom: Súbežné užívanie 20 mg bilastínu 1-krát denne a 3 mg lorazepamu 1-krát denne počas 8 dní nepotencovala tlmivý účinok lorazepamu na centrálnu nervovú sústavu (CNS).

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Pretože u detí nie sú žiadne klinické skúsenosti týkajúce sa interakcie bilastínu s inými liekmi, jedlom alebo ovocnými šťavami, majú sa v súčasnosti pri predpisovaní bilastínu deťom brať do úvahy výsledky získané z interakčných štúdií u dospelých. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u detí, ktoré by určovali, či zmeny AUC alebo c_max v dôsledku interakcií ovplyvňujú bezpečnostný profil bilastínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita: K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o užívaní bilastínu u tehotných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa podávaniu bilastínu počas tehotenstva.
Dojčenie: Nebola vykonaná štúdia vylučovania bilastínu do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie bilastínu do mlieka (pozri časť 5.3). Rozhodnutie, či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu/vyhnúť sa liečbe bilastínom sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.
Fertilita: Neexistujú žiadne alebo len obmedzené klinické údaje. Štúdia na potkanoch nepreukázala akýkoľvek negatívny účinok na plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Štúdia uskutočnená u dospelých s cieľom posúdiť vplyv bilastínu na schopnosť viesť vozidlá preukázala, že liečba bilastínom v dávke 20 mg neovplyvnila schopnosť viesť vozidlá. Avšak, pretože individuálna odpoveď na liek sa môže líšiť, pacientom sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ nezistia svoju vlastnú reakciu na bilastín.


4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých a dospievajúcich pacientov
Výskyt nežiaducich účinkov u dospelých a dospievajúcich pacientov s alergickou rinokonjunktivitídou alebo chronickou idiopatickou urtikáriou, liečených 20 mg bilastínu v klinických štúdiách bol porovnateľný s pacientmi, ktorí dostávali placebo (12,7 % verzus 12,8 %).
Klinické skúšania II. a III. fázy, uskutočnené počas klinického vývoja, zahŕňali 2 525 dospelých a dospievajúcich pacientov liečených rôznymi dávkami bilastínu, z ktorých 1 697 dostávalo 20 mg bilastínu. V týchto štúdiách 1 362 pacientov dostávalo placebo. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov liečených 20 mg bilastínu pri indikáciách alergickej rinokonjunktivitídy alebo chronickej indiopatickej urtikárie boli bolesť hlavy, ospalosť, závrat a únava. Tieto nežiaduce účinky sa objavili s porovnateľnou frekvenciou u pacientov užívajúcich placebo.

Súhrn nežiaducich účinkov u dospelých a dospievajúcich pacientov v tabuľke
Nežiaduce účinky, ktoré mali aspoň minimálnu možnú súvislosť s liečbou bilastínom a hlásené u viac ako 0,1 % pacientov liečených 20 mg bilastínu v priebehu klinického vývoja (n = 1 697), sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Frekvencie sú určené nasledovne:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)
Zriedkavé, veľmi zriedkavé a reakcie s neznámou frekvenciou neboli zahrnuté do tabuľky.

Trieda orgánových systémov			Bilastín 20 mg n=1 697	Všetky dávky bilastínu n=2 525	Placebo n=1 362
Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy
Menej časté		Orálny herpes	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	0 (0,0%)
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté		Zvýšenie chuti do jedla	10 (0,59 %)	11 (0,44 %)	7 (0,51%)
Psychické poruchy
Menej časté		Úzkosť	6 (0,35 %)	8 (0,32 %)	0 (0,0%)
		Nespavosť	2 (0,12 %)	4 (0,16 %)	0 (0,0%)
Poruchy nervového systému
Časté		Ospalosť	52 (3,06 %)	82 (3,25 %)	39 (2,86%)
		Bolesť hlavy	68 ( 4,01 %)	90 (3,56 %)	46 (3,38%)
Menej časté		Závraty	14 (0,83 %)	23 (0,91 %)	8 (0,59%)
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté		Tinitus	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	0 (0,0%)
		Vertigo	3 (0,18 %)	3 (0,12 %)	0 (0,0%)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté		Blokáda pravého ramienka	4 (0,24 %)	5 (0,20 %)	3 (0,22%)
		Sínusová arytmia	5 (0,30 %)	5 (0,20 %)	1 (0,07%)
		Predĺženie intervalu QT na EKG	9 (0,53 %)	10 (0,40 %)	5 (0,37%)
		Iné poruchy na EKG	7 (0,41 %)	11 (0,44 %)	2 (0,15%)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté		Dyspnoe	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	0 (0,0%)
		Diskomfort v nose	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	0 (0,0%)
		Sucho v nose	3 (0,18 %)	6 (0,24 %)	4 (0,29%)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté		Bolesť v hornej časti brucha	11 (0,65 %)	14 (0,55 %)	6 (0,44%)
		Bolesť brucha	5 (0,30 %)	5 (0,20 %)	4 (0,29%)
		Nevoľnosť	7 (0,41 %)	10 (0,40 %)	14 (1,03%)
		Diskomfort v žalúdku	3 (0,18 %)	4 (0,16 %)	0 (0,0%)
		Hnačka	4 (0,24 %)	6 (0,24 %)	3 (0,22%)
		Sucho v ústach	2 (0,12 %)	6 (0,24 %)	5 (0,37%)
		Dyspepsia	2 (0,12 %)	4 (0,16 %)	4 (0,29%)
		Gastritída	4 (0,24 %)	4 (0,16 %)	0 (0,0%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté		Pruritus	2 (0,12 %)	4 (0,16 %)	2 (0,15%)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté		Únava	14 (0,83 %)	19 (0,75 %)	18 (1,32%)
		Smäd	3 (0,18 %)	4 (0,16 %)	1 (0,07%)
		Zlepšenie predchádzajúceho stavu	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	1 (0,07%)
		Horúčka	2 (0,12 %)	3 (0,12 %)	1 (0,07%)
		Asténia	3 (0,18 %)	4 (0,16 %)	5 (0,37%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté		Zvýšenie gama-glutamyltransferázy	7 (0,41 %)	8 (0,32 %)	2 (0,15%)
		Zvýšenie alanín- aminotransferázy	5 (0,30 %)	5 (0,20 %)	3 (0,22%)
		Zvýšenie aspartát- aminotransferázy	3 (0,18 %)	3 (0,12 %)	3 (0,22%)
		Zvýšenie kreatinínu v krvi	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	0 (0,0%)
		Zvýšenie triacylglycerolov v krvi	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)	3 (0,22%)
		Zvýšenie hmotnosti	8 (0,47 %)	12 (0,48 %)	2 (0,15%)

Frekvencia neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov): Palpitácie, tachykardia, reakcie z precitlivenosti (ako anafylaxia, angioedém, dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém/lokalizovaný opuch a erytém) a vracanie boli zaznamenané po uvedení lieku na trh.

Popis vybraných nežiaducich účinkov u dospelých a dospievajúcich pacientov

Ospalosť, bolesť hlavy, závraty a únava boli pozorované u pacientov liečených 20 mg bilastínu alebo u pacientov s placebom. Hlásená frekvencia bola 3,06 % vs, 2,86 % pre ospalosť; 4,01 % vs. 3,38 % pre bolesť hlavy; 0,83 % vs. 0,59 % pre závraty a 0,83 % vs. 1,32 % pre únavu.

Informácie zozbierané počas sledovania po uvedení lieku na trh potvrdili bezpečnostný profil pozorovaný počas klinického vývoja.

Súhrn bezpečnostného profilu v pediatrickej populácii

Počas klinického vývoja, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u dospievajúcich (od 12 rokov do 17 rokov), boli rovnaké ako u dospelých. Informácie zozbierané k tejto populácii (dospievajúci) počas sledovania po uvedení lieku na trh potvrdili závery z klinických skúšaní.
Percento detí (vo veku 2 – 11 rokov), ktoré hlásili nežiaduce účinky po liečbe 10 mg bilastínu pre alergickú rinokonjunktivitídu alebo chronickú idiopatickú urtikáriu v rámci 12-týždňového, kontrolovaného klinického skúšania bolo porovnateľné s percentom v skupine pacientov s placebom (68,5 % verzus 67,5 %).
Nežiaduce účinky najčastejšie hlásené 291 deťmi vo veku 2 – 11 rokov, ktoré boli liečené bilastínom vo forme orodispergovateľných tabliet v rámci klinických skúšaní (#260 exponovaných detí v klinickej štúdii bezpečnosti, 31 exponovaných detí vo farmakokinetickej štúdii) boli bolesť hlavy, alergická konjunktivitída, rinitída a bolesť brucha. Tieto nežiaduce účinky vznikli s porovnateľnou frekvenciou u 249 pacientov s placebom.

Súhrn nežiaducich účinkov v pediatrickej populácii v tabuľke

Nežiaduce účinky, ktoré mali aspoň minimálnu možnú súvislosť s bilastínom a boli hlásené u viac ako 0,1 % detí (2-11 rokov) dostávajúcich bilastín v priebehu klinického vývoja, sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencie sú určené nasledovne:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)
Zriedkavé, veľmi zriedkavé a reakcie s frekvenciou neznáme neboli zahrnuté do tabuľky.

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia		Bilastín 10 mg (n=291)#	Placebo (n=249)
Infekcie a nákazy
Časté	Rinitída	3 (1,0 %)	3 (1,2 %)
Poruchy nervového systému
Časté	Bolesť hlavy	6 (2,1 %)	3 (1,2 %)
Menej časté	Závraty	1 (0,3 %)	0 (0,0 %)
	Strata vedomia	1 (0,3 %)	0 (0,0 %)
Poruchy oka
Časté	Alergická konjunktivitída	4 (1,4 %)	5 (2,0 %)
Menej časté	Podráždenie očí	1 (0,3 %)	0 (0,0 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Bolesť brucha/bolesť v hornej časti brucha	3 (1,0 %)	3 (1,2 %)
Menej časté	Hnačka	2 (0,7 %)	0 (0,0 %)
	Nevoľnosť	1 (0,3 %)	0 (0,0 %)
	Opuch pier	1 (0,3 %)	0 (0,0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	Ekzém	1 (0,3 %)	0 (0,0 %)
	Urtikária	2 (0,7 %)	2 (0,8 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava	2 (0,7 %)	0 (0,0 %)

#260 detí exponovaných v klinickej štúdii bezpečnosti, 31 detí exponovaných vo farmakokinetickej štúdii

Popis vybraných nežiaducich účinkov v pediatrickej populácii
Bolesť hlavy, bolesť brucha, alergická konjunktivitída a rinitída boli pozorované u detí liečených 10 mg bilastínu alebo u detí s placebom. Hlásená frekvencia bola 2,1 % vs. 1,2 % pre bolesť hlavy, 1,0 % vs. 1,2 % pre bolesť brucha, 1,4 % vs. 2,0 % pre alergickú konjunktivitídu a 1,0 % vs. 1,2 % pre rinitídu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Informácie týkajúce sa akútneho predávkovania bilastínom sú získané zo skúseností z klinických skúšaní uskutočnených počas vývoja lieku a skúseností po uvedení na trh. V klinických skúšaniach po podaní bilastínu v dávkach 10 – 11 násobku terapeutickej dávky (220 mg vo forme jednorazovej dávky; alebo 200 mg/deň počas 7 dní) 26 zdravým dospelým dobrovoľníkom bola frekvencia akútnych nežiaducich účinkov dvakrát vyššia ako pri placebe. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli závraty, bolesť hlavy a nevoľnosť. Neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce účinky a žiadne významné predĺženie intervalu QTc. Informácie zozbierané počas sledovania po uvedení lieku na trh sú zhodné s tými, ktoré boli hlásené počas klinických skúšaní.
Kritické zhodnotenie účinku opakovaných dávok (100 mg x 4 dni) bilastínu na ventrikulárnu repolarizáciu v prekríženej štúdii „thorough QT/QTc“ štúdii zahŕňajúcej 30 zdravých dospelých dobrovoľníkov nepreukázala signifikantné predĺženie QTc.
K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní detí.
V prípade predávkovania sa odporúča symptomatická a podporná liečba.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum bilastínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihistaminiká na systémové použitie, iné antihistaminiká na systémové použitie, ATC kód: R06AX29.'

Mechanizmus účinku
Bilastín je nesedatívny, dlhodobo pôsobiaci antagonista histamínu so selektívnou afinitou k periférnym H₁-receptoroma bez afinity k muskarínovým receptorom.
Bilastín inhibuje histamínom vyvolaný opuch a reakcie začervenania kože po dobu 24 hodín po podaní jednorazových dávok.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V klinických skúšaniach vykonaných u dospelých a dospievajúcich pacientov s alergickou rinokonjunktivitídou (sezónna alebo celoročná), bol bilastín, podávaný v dávke 20 mg raz denne počas 14 – 28 dní, účinný pri zmierňovaní príznakov ako je kýchanie, výtok z nosa, svrbenie nosa, upchatie nosa, svrbenie očí, slzenie a začervenanie očí. Bilastín účinne ovplyvnil príznaky počas 24 hodín.
V dvoch klinických skúšaniach vykonaných u pacientov s chronickou idiopatickou urtikáriou, bol bilastín v dávke 20 mg, podávaný raz denne počas 28 dní, účinný pri zmierňovaní intenzity svrbenia a počtu a veľkosti opuchov, rovnako ako diskomfortu pacientov v dôsledku žihľavky. U pacientov došlo k zlepšeniu kvality ich spánku a života.
V klinických skúšaniach s bilastínom, a to aj pri dávkach 200 mg denne (-násobok klinickej dávky) počas 7 dní u 9 osôb alebo dokonca pri súbežnom podávaní inhibítorov P-glykoproteínu, ako je ketokonazol (24 osôb) a erytromycín (24 osôb), nebolo pozorované žiadne klinicky relevantné predĺženie intervalu QTc alebo akýkoľvek iný kardiovaskulárny účinok. Dodatočne bola vykonaná štúdia „thorough QT“ zahŕňajúca 30 dobrovoľníkov.
V kontrolovaných klinických skúšaniach pri odporúčanej dávke 20 mg raz denne bol bezpečnostný profil bilastínu týkajúci sa CNS podobný ako pri placebe a výskyt somnolencie sa štatisticky nelíšil od placeba. V klinických skúšaniach bilastín v dávkach až do 40 mg denne neovplyvnil psychomotorickú výkonnosť a nemal vplyv na schopnosť viesť vozidlá pri štandardných vodičských testoch.
U starších pacientov (≥ 65 rokov) zahrnutých do štúdií II. a III. fázy sa nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti a bezpečnosti lieku v porovnaní s mladšími pacientmi. Postregistračná štúdia so 146 staršími pacientmi neukázala rozdiely v profile bezpečnosti v porovnaní s dospelou populáciou.

Pediatrická populácia
Dospievajúci (12 rokov až 17 rokov) boli zahrnutí do klinického vývoja. 128 dospievajúcich dostávalo bilastín počas klinických skúšaní (81 v dvojito zaslepených skúšaniach alergickej rinokonjunktivitídy). Ďalších 116 dospievajúcich bolo randomizovaných do skupín s aktívnym komparátorom alebo placebom. Neboli pozorované žiadne rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi dospelými a dospievajúcimi.
Dokázaná účinnosť u dospelých a dospievajúcich môže byť podľa usmernení extrapolovaná pre deti: systémová expozícia 10 mg bilastínu u detí vo veku od 6 do 11 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 20 kg je rovnocenná expozícii u dospelých 20 mg bilastínu (pozri časť 5.2). Extrapolácia údajov od dospelých a dospievajúcich sa považuje za vhodnú pre tento liek, keďže patofyziológia alergickej rinokonjunktivitídy a urtikárie je rovnaká pre všetky vekové skupiny.
V 12-týždňovom, kontrolovanom klinickom skúšaní s deťmi vo veku 2 – 11 rokov (celkom 509 detí, 260 liečených 10 mg bilastínu: 58 vo veku 2 až <6 rokov, 105 vo veku 6 až <9 rokov a 97 vo veku 9 až <12 rokov a 249, ktorým bolo podávané placebo: 58 vo veku 2 až <6 rokov, 95 vo veku 6 až <9 rokov a 96 vo veku 9 až <12 rokov). Pri odporúčanej pediatrickej dávke bilastínu 10 mg raz denne bol bezpečnostný profil bilastínu (n=260) podobný ako pri placebe (n=249) s výskytom nežiaducich účinkov u 5,8% a 8,0% pacientov užívajúcich 10 mg bilastínu a placebo v uvedenom poradí. 10 mg bilastínu a placebo mierne znížili ospalosť a sedatívne skóre v pediatrickom dotazníku o spánku počas tohto skúšania bez významných rozdielov medzi sledovanými skupinami. U detí vo veku 2 – 11 rokov nebol pozorovaný významný rozdiel v QTc po 10 mg bilastínu v porovnaní s placebom. Dotazník kvality života špecifický pre deti s alergickou rinokonjunktivitídou alebo chronickou urtikáriou ukázal celkové zvýšenie skóre po 12 týždňoch so štatisticky nesignifikantným rozdielom medzi skupinou s bilastínom a placebom. Celková populácia 509 detí zahŕňala: 479 osôb s alergickou konjunktivitídou a 30 osôb s diagnózou chronickej urtikárie. 260 detí dostávalo bilastín, 252 (96,9%) na alergickú rinokonjunktivitídu a 8 (3,1 %) na chronickú urtikáriu. Analogicky 249 detí dostávalo placebo, 227 (91,2 %) na alergickú rinokonjunktivitídu a 22 (8,8 %) na chronickú urtikáriu.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bilastínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie mladšej ako 2 roky (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Bilastín sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní a maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje približne po 1,3 hodine. Nepozorovala sa žiadna akumulácia. Priemerná hodnota perorálnej biologickej dostupnosti bilastínu je 61 %.

Distribúcia
In vivo a in vitro štúdie preukázali, že bilastín je substrátom P-glykoproteínu (pozri časť 4.5 „Interakcia s ketokonazolom, erytromycínom a diltiazemom“) a OATP (Organic Anion-Transporting Polypeptide) (pozri časť 4.5 Interakcia s grapefruitovou šťavou). Predpokladá sa, že bilastín nie je substrátom transportérov BCRP alebo obličkových transportérov OCT2, OAT1 a OAT3. Na základe in vitro štúdií sa nepredpokladá, že bilastín v systémovej cirkulácii inhibuje nasledujúce transportéry: P-glykoproteín, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 a NTCP, keďže bol zistený len mierny inhibičný účinok na P-glykoproteín, OATP2B1 a OCT1 s odhadovanou IC₅₀ ≥ 300 µM, oveľa vyššou ako vypočítanou klinickou plazmatickou koncentráciou c_max, tieto interakcie nie sú preto klinicky relevantné. Na základe týchto výsledkov však nemožno vylúčiť inhibíciu transportérov prítomných v sliznici čreva bilastínom, napr. P-glykoproteínu.
Pri terapeutických dávkach je väzba bilastínu na plazmatické proteíny je 84 - 90 %.

Biotransformácia
Bilastín neindukoval ani neinhiboval aktivitu izoenzýmov CYP450 v in vitro štúdiách.
Eliminácia
V štúdii hmotnostnej rovnováhy uskutočnenej u zdravých dospelých dobrovoľníkov po podaní jednorazovej dávky 20 mg ¹⁴C značeného bilastínu, bolo takmer 95 % podanej dávky vylúčených močom (28,3 %) a stolicou (66,5 %) ako nezmenený bilastín, čo potvrdzuje, že bilastín nie je významne metabolizovaný u ľudí. Priemerný eliminačný polčas vypočítaný u zdravých dobrovoľníkov bol 14,5 h.

Linearita
V študovanom dávkovom rozmedzí (5 mg až 220 mg) má bilastín lineárnu farmakokinetiku s nízkou interindividuálnou variabilitou.

Porucha funkcie obličiek
V štúdii u osôb s poruchou funkcie obličiek sa priemerná (SD) AUC_0-∞  zvýšila z 737,4 (± 260,8 ng.h/ml u osôb bez poruchy (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR): > 80 ml/min/1,73 m²) na: 967,4 (± 140,2) ng.h/ml u osôb s miernou poruchou (GFR: 50 - 80 ml/min/1,73 m²), 1 384,2 (± 263,23) ng.h/ml u osôb so stredne závažnou poruchou (GFR: 30 - < 50 ml/min/1,73 m²), and 1 708,5 (± 699,0) ng.h/ml u osôb so závažnou poruchou (GFR: < 30 ml/min/1,73 m²).

Priemerný (SD) polčas bilastínu bol 9,3 hodiny (± 2,8) u osôb bez poruchy, 15,1 h (± 7,7) u osôb s miernou poruchou, 10,5 hodiny (± 2,3) u osôb so stredne závažnou poruchou a 18,4 hodiny (± 11,4) u osôb so závažnou poruchou. Vylučovanie bilastínu močom bolo kompletné po 48 -72 hodinách u všetkých osôb. Neočakáva sa, že by tieto farmakokinetické zmeny mali klinicky významný vplyv na bezpečnosť bilastínu, pretože plazmatické koncentrácie bilastínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú stále v rozmedzí, ktoré je pre bilastín bezpečné.

Porucha funkcie pečene
Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov s poruchou funkcie pečene. Bilastín sa u ľudí nemetabolizuje u ľudí. Keďže výsledky štúdie pri poruche funkcie obličiek ukazujú, že eliminácia obličkami je hlavnou cestou eliminácie, očakáva sa, že biliárna exkrécia sa iba okrajovo podieľa na eliminácii bilastínu. Nepredpokladá sa, že zmeny pečeňových funkcií majú klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku bilastínu.

Starší pacienti:
K dispozícii je iba obmedzené množstvo farmakokinetických údajov u osôb nad 65 rokov. Nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely s ohľadom na farmakokinetiku bilastínu u starších pacientov vo veku viac ako 65 rokov v porovnaní s dospelou populáciou vo veku medzi 18 až 35 rokov.

Pediatrická populácia
Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u dospievajúcich (12 rokov až 17 rokov), keďže pre tento liek sa za primeranú považovala extrapolácia údajov zistených u dospelých.
Farmakokinetické údaje u detí boli získané z farmakokinetickej štúdie fázy II zahŕňajúcej 31 detí vo veku 4 – 11 rokov s alergickou rinokonjunktivitídou alebo chronickou urtikáriou, ktorým bolo podaných 10 mg bilastínu raz denne v orodispergovateľnej tablete.
Farmakokinetická analýza plazmatických koncentrácií ukázala, že pediatrická dávka 10 mg bilastínu raz denne vyvolala systémovú expozíciu rovnocennú tej, ktorá bola pozorovaná po dávke 20 mg u dospelých a dospievajúcich, s priemernou hodnotou AUC 1 014 ng.h/ml pre deti vo veku 6- 11 rokov. Tieto výsledky boli prevažne pod bezpečnou úrovňou stanovenou na základe dávky 80 mg raz denne u dospelých podľa bezpečnostného profilu liečiva. Tieto výsledky potvrdili výber 10 mg bilastínu perorálne raz denne ako vhodnú terapeutickú dávku pre pediatrickú populáciu vo veku 6 až 11 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 20 kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje s bilastínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
V štúdiách reprodukčnej toxicity, účinok bilastínu na plod (pre- a postimplementačné straty u potkanov a neúplná osifikácia kostí lebky, sterna a končatín u králikov) bol pozorovaný len pri dávkach toxických pre matku. Úroveň expozície NOAEL (dávka bez pozorovaného nepriaznivého účinku) prevyšuje (> 30-krát) expozíciu u ľudí pri odporúčanej terapeutickej dávke.
V štúdii laktácie bol bilastín po podaní jednorazovej dávky (20 mg/kg) zistený v mlieku laktujúcich potkanov. Koncentrácie bilastínu v mlieku boli približne o polovicu nižšie ako koncentrácie v plazme matky. Význam uvedených výsledkov pre človeka nie je známy.

V štúdii plodnosti u potkanov, bilastín podávaný perorálne až do dávok 1 000 mg/kg/deň nevyvolal žiadny vplyv na samičie a samčie pohlavné orgány. Indexy párenia, plodnosti a ťarchavosti neboli ovplyvnené.

Ako bolo pozorované v štúdii distribúcie u potkanov so stanovením koncentrácie liečiva autorádiografiou, bilastín sa neakumuloval v CNS.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol (E 421)
mikrokryštalická celulóza
karboxymetylškrob
metakremičitan horečnato-hlinitý
stearát horečnatý
koloidný bezvodý oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC-hliníkový blister alebo OPA-Al-PVC/Al blister balený v škatuľkách obsahujúcich 10, 20, 30, 50 a 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG
Van-der-Smissen-Str. 1
22767 Hamburg
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

24/0179/21-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2021