BENDAMUSTINE KABI 2,5 MG/ML plc ifc 1x100 mg (liek.inj.skl.)

vyžaduje zmenu dávkovania, individuálne vypočítaná znížená dávka sa musí podať
v 1. a 2. deň príslušného cyklu liečby.

Porucha funkcie pečene
Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná žiadna zmena dávkovania u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). 30 % zníženie dávky sa odporúča u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl).

Nie sú k dispozícií žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hodnoty sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná žiadna zmena dávkovania u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené skúsenosti.

Pediatrická populácia
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím bendamustíniumchloridu u detí a dospievajúcich.

Starší pacienti
Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmien dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania
Pokyny na rekonštitúciu, riedenie a podávanie lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Dojčenie
Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl)
Žltačka
Závažné potlačenie funkcie kostnej drene a závažné zmeny krvného obrazu (pokles počtu leukocytov a/alebo trombocytov na < 3 000/µl alebo < 75 000/µl, v uvedenom poradí)
Závažný chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred začiatkom liečby
Infekcie, zahŕňajúce predovšetkým leukocytopéniu
Očkovanie proti žltej zimnici

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anafylaxia
Pri klinických skúšaniach sa často vyskytovali reakcie po podaní infúzie s obsahom bendamustíniumchloridu. Príznaky sú zvyčajne mierne a zahŕňajú horúčku, triašku, svrbenie a vyrážku. V zriedkavých prípadoch sa vyskytli závažné anafylaktické a anafylaktoidné reakcie. Je potrebné opýtať sa pacientov na príznaky a reakcie po podaní infúzie po ich prvom cykle liečby. Pri následných cykloch sa majú zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií, vrátane podania antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov pacientom, u ktorých sa predtým prejavili reakcie po podaní infúzie.
Pacienti, u ktorých sa prejavili alergické reakcie 3. stupňa alebo horšie, spravidla neboli opätovne vystavení tejto stimulácii.

Myelosupresia
U pacientov liečených bendamustíniumchloridom sa môže prejaviť myelosupresia. V prípade výskytu myelosupresie súvisiacej s liečbou sa musia najmenej raz týždenne monitorovať leukocyty, trombocyty, hemoglobín a neutrofily. Pred začatím ďalšieho cyklu liečby sa odporúčajú nasledovné parametre: počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4 000/µl alebo > 100 000/µl, v uvedenom poradí.

Infekcie
Boli hlásené infekcie vrátane pneumónie a sepsy. V zriedkavých prípadoch bola infekcia spojená s hospitalizáciou, septickým šokom a smrťou. Pacienti s neutropéniou a/alebo lymfopéniou po liečbe bendamustíniumchloridom sú náchylnejší na infekcie. Pacienti s myelosupresiou po liečbe bendamustíniumchloridom majú byť upozornení, aby sa obrátili na lekára, ak sa u nich objavia príznaky alebo prejavy infekcie, vrátane horúčky alebo respiračných príznakov.

Kožné reakcie
Bolo hlásených viacero kožných reakcií. Tieto udalosti zahŕňali vyrážku, toxické kožné reakcie a bulózny exantém. Niektoré udalosti sa objavili po podaní bendamustíniumchloridu v kombinácii s inými cytostatikami, preto presná súvislosť nie je známa. Ak sa objavia kožné reakcie, môžu mať progresívny charakter a s ďalšou liečbou sa môžu zhoršovať. Ak sú kožné reakcie progresívne, liečba liekom Bendamustine Kabi sa má prerušiť alebo ukončiť. Pri závažných kožných reakciách, u ktorých je podozrenie, že súvisia s bendamustíniumchloridom, sa má liečba ukončiť.

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti
Počas liečby bendamustíniumchloridom sa musí starostlivo sledovať koncentrácia draslíka v krvi, a ak klesne pod K⁺ < 3,5 mEq/l, musí sa začať so substitúciou draslíka a urobiť EKG vyšetrenie.

Nausea, vracanie
Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania je možné podávať antiemetikum.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome)
V klinických skúšaniach bol u pacientov zaznamenaný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru v súvislosti s liečbou bendamustínom. Jeho nástup sa dosahuje do 48 hodín od prvej dávky bendamustínu a bez zásahu môže viesť k akútnemu renálnemu zlyhaniu a úmrtiu. Preventívne opatrenia zahŕňajú adekvátny objemový stav a starostlivé sledovanie krvných biochemických parametrov, hlavne hladín draslíka a kyseliny močovej. Počas prvého týždňa až prvých dvoch týždňov liečby bendamustínom je možné zvážiť použitie alopurinolu, nemusí sa však jednať o štandardný postup. Pri súbežnom podávaní bendamustínu a alopurinolu však bolo zaznamenaných niekoľko prípadov
Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Antikoncepcia
Bendamustíniumchlorid je teratogénny a mutagénny.
Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počať dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Pred liečbou bendamustíniumchloridom sa majú poradiť o konzervácii spermií vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia
Extravazálne podanie injekcie sa má ihneď zastaviť. Ihla sa má vytiahnuť po krátkej aspirácii. Následne sa má postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky, ako použitie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie in vivo.

Pri kombinácii bendamustínu s myelosupresívnymi látkami môže dôjsť k zosilneniu účinku bendamustínu a/alebo súbežne podávaných liečiv na kostnú dreň. Akákoľvek liečba znižujúca výkonnostný stav pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu bendamustínu.

Kombinácia bendamustínu s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k nadmernej imunosupresii s rizikom rozvoja lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvýšiť riziko rozvoja infekcie, ktorá môže dokonca viesť k úmrtiu. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už postihnutí imunosupresiou spôsobenou základným ochorením.

Metabolizmus bendamustínu je spojený s izoenzýmom CYP1A2 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu hrozí potenciálna interakcia s inhibítormi CYP1A2 ako je fluvoxamín, ciprofloxacín, aciklovir a cimetidín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia/fertilita
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinné antikoncepčné metódy pred a aj počas liečby liekom Bendamustine Kabi.

Mužom, ktorí sa liečia liekom Bendamustine Kabi, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba liekom Bendamustine Kabi môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití bendamustíniumchloridu u gravidných žien. Pri predklinických štúdiách bol bendamustíniumchlorid letálny pre ebryo/plod, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Bendamustine Kabi sa počas gravidity nesmie podávať, iba ak v absolútne nevyhnutných prípadoch. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba liekom Bendamustine Kabi počas gravidity absolútne nevyhnutná, alebo ak dôjde k otehotneniu v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Dojčenie
Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je liek Bendamustine Kabi počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má počas liečby liekom Bendamustine Kabi prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby bendamustíniumchloridu však bola hlásená ataxia, periférna neuropatia a ospanlivosť (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné poučiť, že ak pocítia tieto príznaky, musia sa vyhýbať potenciálne nebezpečným činnostiam ako je vedenie vozidiel a obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustíniumchlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologické toxicity (alergické reakcie), konštitucionálne príznaky (horúčka), gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

V nasledovnej tabuľke sú uvedené údaje získané počas klinických skúšaní s bendamustíniumchloridom.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté ≥ 1/10	Časté ≥ 1/100 až < 1/10	Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000	Neznáme (nedá sa stanoviť z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	infekcie NOS*			sepsa	primárna atypická pneumónia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova-ných novotvarov		syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia NOS*, trombocyto-pénia	hemorágia, anémia, neutropénia			hemolýza
Poruchy imunitného systému		Hypersenzi-tivita NOS*		anafylaktická reakcia, anafylaktoid-ná reakcia	anafylak-tický šok
Poruchy nervového sytému		nespavosť		ospalosť, afónia	dysgeúzia, parestézia, periférna senzorická neuropatia, anticholi-nergný syndróm, neurologic-ké poruchy, ataxia, encefalitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		srdcová dysfunkcia, ako sú palpitácie, angina pectoris, arytmia	perikardiálna efúzia		tachykardia, infarkt myokardu, zlyhanie srdca
Poruchy ciev		hypotenzia, hypertenzia		akútne obehové zlyhanie	flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		pulmonárna dysfunkcia			pulmonárna fibróza
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	nauzea, vracanie	hnačka, zápcha, stomatitída			hemora-gická ezofagitída, gastrointes-tinálna hemorágia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		alopécia, kožné poruchy NOS*		erytém, dermatitída, svrbenie, makulo-papulárna vyrážka, hyperhidróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		amenorea			neplodnosť
Poruchy pečene a žlčových ciest						zlyhanie pečene
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	zápal sliznice, únava, pyrexia	bolesť, triaška, dehydratácia, anorexia			Multiorgá-nové zlyhanie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížená hladina hemoglobínu, zvýšená hladina kreatinínu, zvýšená hladina močoviny	zvýšenie AST, zvýšenie ALT, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie bilirubínu, hypokaliémia

NOS = bližšie nešpecifikované (not otherwise specified)

Bol hlásený malý počet prípadov Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy u pacientov používajúcich bendamustín v kombinácii s alopurinolom alebo v kombinácii s alopurinolom a rituximabom.

Pomer CD4/CD8 môže byť znížený. Bolo pozorované zníženie počtu lymfocytov. U imunosupresívnych pacientov sa môže zvyšovať riziko infekcie (napr. herpes zoster).

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po neúmyselnom extravaskulárnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu z rozpadu nádoru a anafylaxie.

Vyskytli sa hlásenia o sekundárnych nádoroch, vrátane myelodysplastického syndrómu, myeloproliferatívnych poruchách, akútnej myeloidnej leukémii a bronchiálneho karcinómu. Súvislosť s liečbou bendamustínom sa nezistila.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po podaní 30-minútovej infúzie s obsahom bendamustínu jedenkrát za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Vyskytli sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC, ktoré boli kompatibilné s ischemickými zmenami EKG, považovanými za dôvod na obmedzenie dávky.

V následnej štúdii s 30-minútovou infúziou s obsahom bendamustínu v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola zistená MTD rovná 180 mg/m². Toxicitou obmedzujúcou dávku bola trombocytopénia 4. stupňa.
Kardiálna toxicita pri tomto režime neobmedzovala dávku.

Protiopatrenia
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Ako efektívne protiopatrenia na obmedzenie hematologických vedľajších účinkov sa môže uskutočniť transplantácia kostnej drene a transfúzie (trombocyty, koncentrované erytrocyty) alebo sa môžu podávať hematologické rastové faktory.
Bendamustíniumchlorid a jeho metabolity sú v malom rozsahu dialyzovateľné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA09

Bendamustíniumchlorid je alkylačná protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustíniumchloridu sa zakladá v zásade na krížovom naviazaní jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho sú narušené funkcie matrixu DNA, syntéza a oprava DNA. Protinádorový účinok bendamustíniumchloridu bol preukázaný vo viacerých štúdiách in-vitro s rôznymi ľudskými líniami nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in-vivo v rôznych experimentálnych modeloch nádorov myšacieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustíniumchlorid preukázal profil aktivity v líniách ľudských nádorových buniek, odlišný od profilu iných alkylačných látok. Liečivo nevykazovalo žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských nádorových buniek s rôznymi rezistenčnými mechanizmami, prinajmenšom v dôsledku pomerne perzistentnej interakcie DNA. Okrem toho bolo pri klinických štúdiách preukázané, že neexistuje žiadna úplná krížová rezistencia bendamustínu s antracyklínmi, alkylačnými látkami alebo s rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.


Chronická lymfocytová leukémia
Indikácia na použitie lieku pri chronickej lymfocytovej leukémii sa opiera o jednu otvorenú štúdiu porovnávajúcu bendamustín s chlorambucilom. Do prospektívnej multicentrickej randomizovanej štúdie bolo zaradených 319 predtým neliečených pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí vyžadovali liečbu. Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustíniumchloridom 100 mg/m² intravenózne v 1. a 2. deň (BEN) s liečbou chlorambucilom 0,8 mg/kg v 1. a 15. deň (CLB) počas 6 cyklov v oboch skupinách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu z rozpadu nádoru.
Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov v porovnaní s 8,3 mesiacmi, p < 0,0001 pri najnovšom následnom vyšetrení). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie bol 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Hodnotenie bezpečnosti oboch liečených skupín neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky z hľadiska charakteru a frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola ukončená u 3,9 % pacientov v dôsledku alergických reakcií.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy
Indikácia na indolentné nehodgkinovské lymfómy sa opiera o dve nekontrolované klinické skúšania fázy II.'
V pilotnej, prospektívnej, multicentrickej otvorenej štúdii bolo 100 pacientov s indolentnými
B-bunkovými nehodgkinovskými lymfómami, nereagujúcimi na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom, liečených jediným liečivom BEN. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Pacienti nezaznamenali žiadnu odpoveď alebo zaznamenali progresiu ochorenia v priebehu 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávkovanie BEN bolo 120 mg/m² intravenózne
v 1. a 2. deň, plánované najmenej na 6 cyklov. Dĺžka trvania liečby závisela od odpovede (bolo naplánovaných 6 cyklov). Celkový podiel odpovedí bol 75 %, z toho 17 % úplných (CR a CRu) a 58 % čiastočných odpovedí hodnotených nezávislou hodnotiacou komisiou. Medián dĺžky trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol všeobecne dobre tolerovaný, ak sa podával v uvedenom dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

Táto indikácia sa opiera aj o ďalšiu prospektívnu, multicentrickú, otvorenú štúdiu so 77 pacientmi. Skupina pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala: indolentné alebo transformované B-bunkové nehodgkinovské lymfómy nereagujúce na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nemali žiadnu odpoveď alebo mali progresiu v priebehu 6 mesiacov alebo sa u nich vyskytla nežiaduca reakcia na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Celkový podiel odpovedí bol 76 %, pričom medián trvania odpovede bol 5 mesiacov (29 [95 % IS 22,1; 43,1] týždňov).

Mnohopočetné myelómy
Do prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdie bolo zaradených 131 pacientov s mnohopočetnými myelómami v pokročilom štádiu (štádium II s progresiou alebo štádium III podľa Durie-Salmona). Porovnávala sa liečba prvej línie bendamustíniumchloridom v kombinácii s prednizónom (BP) s liečbou melfalanom a prednizónom (MP). Pri zaraďovaní do skúšania nebolo prihliadané na splnenie kritérií na transplantáciu ani prítomnosť špecifických komorbidít. Dávkovanie bolo 150 mg/m² bendamustíniumchloridu intravenózne v 1. a 2. deň alebo 15 mg/m² melfalanu intravenózne v 1. deň, obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a v priemere dosiahla 6,8 cyklov v skupine BP a 8,7 cyklov v skupine MP.

Pacienti liečení BP mali dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s MP (15 mesiacov [95 % IS 12 - 21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % IS 10 - 14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby BP bol 14 mesiacov a 9 mesiacov pri liečbe MP. Dĺžka trvania remisie u BP bola 18 mesiacov a u MP bola 12 mesiacov. Rozdiel v celkovom prežívaní nebol významne odlišný (35 mesiacov v prípade BP v porovnaní s 33 mesiacmi v prípade MP). Tolerancia v oboch liečených skupinách zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liekov s významne väčším počtom znížených dávok v skupine s BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia
Polčas vylučovania t_1/2ß po 30-minútovej intravenóznej infúzii 120 mg/m² plochy povrchu tela u 12 jedincov bol 28,2 minút.
Po 30 minútovej intravenóznej infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Pri podmienkach rovnovážneho stavu nasledujúcich po intravenóznej bolusovej injekcii bol distribučný objem
15,8 – 20,5 l.

Viac ako 95 % látky je viazaných na plazmatické proteíny (prevažne albumín).

Biotransformácia
Hlavnou cestou vylučovania bendamustínu je hydrolýza na monohydroxybendamustín a dihydroxybendamustín. Tvorba N-demetylbendamustínu a gama-hydroxybendamustínu hepatálnym metabolizmom zahŕňa aj izoenzým CYP1A2 cytochrómu P450. Súčasťou ďalšej významnej cesty metabolizmu bendamustínu je konjugácia s glutatiónom.
In-vitro bendamustín neinhibuje CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4.

Eliminácia
Priemerný celkový klírens po 30-minútovej intravenóznej infúzii 120 mg/m² plochy povrchu tela u 12 jedincov bol 639,4 ml/minúta. Približne 20 % podávanej dávky sa zistilo v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči nasledovali v poradí monohydroxybendamustín > bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidované metabolity > N-demetylbendamustín. V žlči sa eliminujú predovšetkým polárne metabolity.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s 30 – 70 % nádorovým napadnutím pečene a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) sa farmakokinetické správanie nezmenilo. Nepozoroval sa žiaden významný rozdiel z hľadiska C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, distribučného objemu a klírensu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu nebol pozorovaný žiaden významný rozdiel z hľadiska C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, distribučného objemu a klírensu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek.

Starší pacienti
Do farmakokinetických štúdií boli zaradení jedinci vo veku až do 84 rokov. Vyšší vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:
Histologické vyšetrenia u psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointestinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali rozsiahle zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníka, ako aj atrofické, nekrotické zmeny epitelu prostaty.
Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.
Bendamustín vyvoláva chromozómové aberácie a je mutagénny in-vivo aj in-vitro. V dlhodobých štúdiách na samiciach myší je bendamustín karcinogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibilty

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené: 3 roky.

Prášok sa má rekonštituovať ihneď po otvorení injekčnej liekovky.
Rekonštituovaný koncentrát sa musí ihneď zriediť s 9 mg/ml (0,9 %) roztokom chloridu sodného.

Infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a riedení sa preukázala po dobu 3,5 hodiny
pri 25 °C/60 % relatívnej vlhkosti a 2 dňoch pri 2 °C až 8 °C v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa má roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred jeho použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml alebo 50 ml sklenená injekčná liekovka typu I jantárovej farby s chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým otváracím viečkom.
20 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustíniumchloridu a dodávajú sa v baleniach po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
50 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustíniumchloridu a dodávajú sa v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri manipulácii s liekom Bendamustine Kabi sa treba vyhýbať vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicami (noste rukavice a ochranné odevy). Kontaminované časti tela treba dôkladne umyť vodou a mydlom, oči sa musia vypláchnuť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s absorpčnou fóliou na jedno použitie nepriepustnou pre tekutiny. Tehotné pracovníčky nesmú manipulovať s cytostatikami.

Prášok na infúzny koncentrát sa musí rekonštituovať vodou na injekcie, riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne podávať intravenóznou infúziou. Musia sa dodržiavať aseptické podmienky.

1. Rekonštitúcia
Každú injekčnú liekovku lieku Bendamustine Kabi obsahujúcu 25 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte pretrepaním v 10 ml vody na injekcie.

Každú injekčnú liekovku lieku Bendamustine Kabi obsahujúcu 100 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte pretrepaním v 40 ml vody na injekcie.

Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustíniumchloridu na 1 ml a vyzerá ako číry bezfarebný až slabo žltý roztok.

2. Riedenie
Ihneď po získaní číreho roztoku (spravidla po 5 – 10 minútach) rieďte celú odporúčanú dávku lieku Bendamustine Kabi 9 mg/ml (0,9 %) roztokom NaCl na získanie konečného objemu približne 500 ml.
Bendamustine Kabi sa musí riediť 9 mg/ml (0,9 %) roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

3. Podávanie
Roztok sa podáva intravenóznou infúziou v priebehu 30 – 60 minút.

Injekčné liekovky sú určené iba na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire, GU35 0NF
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0433/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2016