AZOPT 10 MG/ML, OČNÉ SUSPENZNÉ KVAPKY int opu 1x10 ml (fľ.PE)

AZOPT sa neskúmal u pacientov, ktorí nosia kontaktné šošovky. AZOPT obsahuje ako konzervačnú látku benzalkóniumchlorid, ktorý môže spôsobovať podráždenie oka. Benzalkóniumchlorid sa môže absorbovať mäkkými kontaktnými šošovkami a je známe, že odfarbuje mäkké kontaktné šošovky. Preto pacienti musia byť poučení, aby počkali 15 minút po instilácii AZOPTu, predtým ako si založia kontaktné šošovky. AZOPT sa nesmie aplikovať pri založených kontaktných šošovkách.

Možné spontánne účinky prejavujúce sa po prerušení terapie s AZOPTom sa neskúmali; očakáva sa, že znižujúci účinok na vnútroočný tlak trvá počas 5 až 7 dní.

Perorálne inhibítory karboanhydrázy môžu škodlivo pôsobiť na schopnosť vykonávať úlohy vyžadujúce mentálnu pohotovosť a/alebo fyzickú koordináciu u starších pacientov. AZOPT sa absorbuje systémovo a preto sa tieto príznaky môžu vyskytovať aj pri topickom podávaní.

4.5 Liekové a iné interakcie

Špecifické štúdie interakcií s inými liekmi a AZOPTom sa neuskutočnili. V klinických štúdiách sa AZOPT používal spolu s timololovými oftalmologickými prípravkami bez preukázania nežiaducich interakcií.

Vzťah medzi AZOPTom a miotikami alebo adrenergnými agonistami sa počas prídavnej terapie glaukómu nehodnotil.

Vzťah medzi AZOPTom a antiglaukomatóznymi prípravkami, inými ako sú beta-blokátory, sa počas prídavnej terapie glaukómu nehodnotil.

AZOPT je inhibítorom karboanhydrázy a, i keď sa podáva topicky, absorbuje sa systémovo. Pri perorálnom podávaní inhibítorov karboanhydrázy boli hlásené acido-bázické poruchy. U pacientov, ktorým sa podáva AZOPT sa musia vziať do úvahy možné interakcie.

Izoenzýmy cytochrómu P-450, zodpovedné za metabolizmus brinzolamidu, zahrňujú
CYP3A4 (základný), CYP2A6, CYP2C8 a CYP2C9. Očakáva sa, že inhibítory CYP3A4, ako je ketokonazol, intrakonazol, klotrimazol, ritonavir a troleandomycín, budú inhibovať metabolizmus brinzolamidu pomocou CYP3A4. Pri súbežnom podávaní CYP3A4 inhibítorov sa odporúča obozretnosť. Avšak, akumulácia brinzolamidu je nepravdepodobná, pretože vylučovanie obličkami je hlavnou cestou eliminácie. Brinzolamid nie je inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P-450.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku brinzolamidu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. AZOPT má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčiace matky
Nie je známe, či sa brinzolamid vylučuje do materského mlieka, avšak táto látka sa vylučuje do mlieka potkanov. Dôrazne sa odporúča, aby sa pri dojčení vylúčilo používanie AZOPTu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dočasne rozmazané videnie alebo iné vizuálne poruchy môžu ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje (pozri tiež 4.8, Nežiaduce účinky). Ak sa pri instilácii vyskytne rozmazané videnie, pacient musí počkať s riadením vozidla alebo s obsluhovaním strojov, pokým sa mu zrak nevyjasní.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách, ktoré zahŕňali viac ako 1800 pacientov liečených AZOPTom ako monoterapiou alebo ako prídavnou terapiou k 5 mg/ml maleátu timololu, najčastejšie uvádzanými nežiaducimi účinkami spojenými s terapiou boli: zmenená chuť v ústach (5,8%)
(horká alebo nezvyčajná chuť) a dočasné rozmazané videnie po instilácii (5,8%), trvajúce od niekoľkých sekúnd po niekoľko minút (pozri tiež 4.7, Ovplyvnenie schopnosti viesť
vozidlá a obsluhovať stroje).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou a sú klasifikované podľa nasledujúceho zvyčajného hodnotenia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté
(≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Menej časté: kardio-respiračné ťažkosti, angina pectoris, bradykardia, nepravidelná tepová frekvencia

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Menej časté: znížený počet červených krviniek, zvýšený obsah chloridov v krvi

Poruchy nervového systému:
Časté: dysgeúzia, bolesť hlavy
Menej časté: somnolencia, motorická dysfunkcia, amnézia, zhoršenie pamäte, závrat, parestézia

Ochorenia oka:
Časté: blefaritída, rozmazané videnie, podráždenie oka, očná bolesť, suché oko, očný sekrét, svrbenie oka, pocit cudzieho telieska v očiach, očná hyperémia
Menej časté: erózia rohovky, keratitída, bodkovaná keratitída, keratopatia, depozity v oku, sfarbovanie rohovky, poškodenie epitelu rohovky, zvýšený vnútroočný tlak, zvýšený pomer terča/disku optického nervu, edém rohovky, konjunktivitída, meibomitída, diplopia, uprený pohľad, fotofóbia, fotopsia,
znížená zraková ostrosť, alergická konjunktividída, pterýgium, pigmentácia skléra, astenopia, očný
diskomfort, abnormálny pocit v oku, suchá keratokonjunktivitída, hypoastézia oka, subkonjunktiválna cysta, konjunktiválna hyperémia, svrbenie očných viečok, chrastavenie okrajov očných viečok, zvýšená lakrimácia

Ochorenia ucha a labyrintu: Menej časté: pískanie v ušiach

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: dyspnea, bronchiálna hyperaktivita, kašeľ, epistaxa, faryngolaryngeálna bolesť, podráždenie hrdla, kongescia nosa, kongescia horného dýchacieho traktu, postnazálne kvapkanie, rinorea, kýchanie, suchý nos

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: suché ústa
Menej časté: ezofagitída, diarea, nauzea, dyspepsia, bolesť hornej časti brucha, abdominálny diskomfort, žalúdočný diskomfort, flatulencia, častá defekácia, gastrointestinálna porucha, znížená orálna citlivosť, orálna parestézia

Poruchy obličiek a močovej sústavy: Menej časté: bolesť obličiek

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: urtikária, ekzantém, makulo-papulózny ekzantém, celkové svrbenie, alopécia, zhrubnutie pokožky

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: bolesť chrbta, svalový kŕč, myalgia

Infekcie a nákazy:
Menej časté: nazofaryngitída, faryngitída, sínusitída

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu: Menej časté: cudzie teliesko v oku

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Menej časté: bolesť, nevoľnosť na hrudníku, asténia, únava, abnormálny pocit, pocit nervozity, iritabilita

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov: Menej časté: erektilná dysfunkcia

Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Menej časté: apatia, depresia, depresívna nálada, pokles libida, nočná mora, insomnia, nervozita

Adverzné reakcie stanovené z post-marketingových skúseností, ktoré neboli predtým publikované
v klinických štúdiách s AZOPTom sú uvedené ďalej. Pochádzajú zo spontánnych hlásení, z ktorých nie je možné stanoviť frekvenciu. Zoskupenie frekvencie je preto kategorizované ako neznáme.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti: arytmia, palpitácie, tachykardia, hypertenzia, zvýšený krvný tlak, zvýšená tepová frekvencia

Poruchy nervového systému: tremor, hypoastézia, ageuzia

Ochorenia oka: ochorenie epitelu rohovky, ochorenie rohovky, poruchy zraku, opuch oka, očná alergia, madaróza, ochorenie očných viečok, edém očných viečok, erytém očných viečok

Ochorenia ucha a labyrintu: vertigo

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: astma Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: vracanie Poruchy obličiek a močovej sústavy: polakizúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva: dermatitída, erytém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: artralgia, bolesť končatín

Infekcie a nákazy: rinitída

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: bolesť hrudníka, periférny edém, nevoľnosť, rezíduá lieku

Poruchy imunitného systému: hypersenzitivita

Ochorenia pečene a žlčových ciest: abnormálny test funkcie pečene

V čiastkovom krátkodobom klinickom experimente sa približne u 12,5% pediatrických pacientov pozoroval výskyt nežiaducich účinkov, z ktorých väčšina boli lokálne, nie závažné očné účinky, ako konjunktiválna hyperémia, podráždenie oka, očný sekrét a zvýšená lakrimácia (pozri časť 5.1).

Dysgeúzia (horká alebo nezvyčajná chuť v ústach po instilácii) bola najčastejšie uvádzaným systémovým nežiaducim účinkom spojeným s použitím AZOPTu počas klinických štúdií. Toto je pravdepodobne spôsobené pasážou očnej instilácie v nosohltane cez nazolakrimálny kanálik. Nazolakrimálna oklúzia alebo mierne privretie očných viečok po instilácii môže napomôcť pri znížení výskytu tohto účinku (pozri tiež 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

AZOPT je sulfónamidový inhibítor karboanhydrázy so systémovou absorpciou.

Gastrointestinálne účinky, účinky na nervový systém, hematologické, renálne a metabolické účinky sú vo všeobecnosti spojené so systémovými inhibítormi karboanhydrázy. Pri topickom podávaní sa môže vyskytnúť rovnaký typ nežiaducich účinkov, ktorý zodpovená perorálnym inhibítorom karboanhydrázy.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

Liečba musí byť symptomatická a podporná. Môže sa vyskytnúť elektrolytická nerovnováha, rozvoj acidotického stavu a možné účinky na nervový systém. Je potrebné monitorovať hladiny elektrolytov v sére (predovšetkým draslíka) a hodnoty pH krvi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukómové lieky a miotiká, inhibítory karboanhydrázy. ATC kód: S01EC
Karboanhydráza (KA) je enzým, ktorý sa vyskytuje v mnohých telesných tkanivách, vrátane oka. Karboanhydráza katalyzuje reverzibilnú reakciu zahrňujúcu hydratáciu oxidu uhličitého a dehydratáciu kyseliny uhličitej.

Inhibícia karboanhydrázy v ciliárnych procesoch oka znižuje sekréciu
komorového moku, pravdepodobne spomalením tvorby hydrogénuhličitanových iónov s následným znížením transportu sodíka a tekutiny. Výsledkom je zníženie vnútroočného tlaku (VOT), ktoré je hlavným rizikovým faktorom pri patogenéze poškodenia očného nervu a glaukomatóznej strate zorného poľa. Brinzolamid, inhibítor karboanhydrázy II (KA-II), predominantný izoenzým v oku, s in vitro IC50 3,2 nM a Ki 0,13 nM oproti KA-II.

Klinické štúdie s AZOPTom sa uskutočnili u 32 pediatrických pacientov vo veku menej ako 6 rokov, ktorým bol diagnostikovaný glaukóm alebo okulárna hypertenzia. Niektorí pacienti sa predtým'
ešte nepodrobili liečbe vnútroočného tlaku, zatiaľ čo iní už užívali nejaký iný liek (lieky) na zníženie vnútroočného tlaku. Od tých, ktorí už predtým užívali lieky na zníženie vnútroočného tlaku sa nepožadovalo, aby prerušili užívanie lieku (liekov) až do zahájenia monoterapie s AZOPTom.
U pacientov, ktorí sa ešte nepodrobili liečbe na zníženie vnútroočného tlaku, bola účinnosť AZOPTu podobná ako sa predtým pozorovala u dospelých, s priemerným znížením vnútroočného tlaku od základnej línie, ktoré predstavovalo až 5 mmHg. U pacientov, ktorí užívali lieky na zníženie vnútroočného tlaku (22 pacientov), sa v skupine s podávaním AZOPTu priemerný vnútroočný tlak mierne zvýšil od základnej línie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po topickom očnom podaní sa brinzolamid absorbuje do systémového obehu. Z dôvodu svojej vysokej afinity ku KA-II sa brinzolamid extenzívne distribuuje do erytrocytov a vykazuje dlhý polčas rozpadu v krvi (priemerne približne 24 týždňov). U ľudí sa tvorí metabolit
N-desetyl-brinzolamid, ktorý sa taktiež viaže na KA a hromadí sa v erytrocytoch. Tento metabolit sa viaže na KA-I najmä v prítomnosti brinzolamidu. V plazme sú nízke koncentrácie ako brinzolamidu tak i N-desetyl-brinzolamidu a vo všeobecnosti sú pod limitmi kvantitatívneho stanovenia vzoriek (<7,5 ng/ml). Väzba na proteíny plazmy nie je rozsiahla (okolo 60%). Brinzolamid sa eliminuje primárne renálnou exkréciou (okolo 60%). Okolo 20% dávky predstavuje metabolit v moči. Brinzolamid a N-desetylbrinzolamid sú predominantnými zložkami moču spolu so stopovými množstvami N-desmetoxypropyl a O-desmetyl metabolitov.

V perorálnej farmakokinetickej štúdii zdraví dobrovoľníci dostávali 1 mg kapsuly brinzolamidu dvakrát denne počas 32 týždňov a merala sa aktivita KA v erytrocytoch na zhodnotenie stupňa systémovej inhibície KA.

Nasýtenie erytrocytovej KA-II brinzolamidom sa dosiahlo v rozmedzí 4 týždňov (koncentrácia erytrocytov približne 20 µM). N-desetyl-brinzolamid sa akumuloval v erytrocytoch na ustálený stav v rozmedzí 20-28 týždňov, pričom sa dosiahli koncentrácie v rozsahu 6-30 µM. Inhibícia
celkovej KA aktivity erytrocytov pri ustálenom stave bola približne 70-75%.

Jedincom s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-60 ml/minútu) sa podával
1 mg brinzolamidu dvakrát denne perorálne až počas 54 týždňov. Koncentrácia brinzolamidu v erytrocytoch sa pohybovala v rozsahu od približne 20 do 40 µM v štvrtom týždni liečby. Pri ustálenom stave sa koncentrácia brinzolamidu v erytrocytoch pohybovala v rozsahu od 22,0 do
46,1 µM a koncentrácia jeho metabolitu v erytrocytoch sa pohybovala v rozsahu od 17,1 do 88,6 µM. Koncentrácie N-desetyl-brinzolamidu v erytrocytoch sa zvyšovali a celková aktivita KA
v erytrocytoch klesala so znižovaním klírensu kreatínu, avšak koncentrácie brinzolamidu
v erytrocytoch a aktivita KA-II zostávali nezmenené. Pri jedincoch s najvyšším stupňom poškodenia renálnej funkcie bola inhibícia aktivity celkovej KA väčšia, hoci priemerne predstavovala menej ako
90% pri ustálenom stave.

Pri topickej okulárnej štúdii pri ustálenom stave boli koncentrácie brinzolamidu v erytrocytoch podobné, aké sa zistili pri perorálnych štúdiách, avšak hladiny N-desetyl-brinzolamidu boli nižšie. Aktivita karboanhydrázy predstavovala približne 40-70% z hladín pred podaním dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Topické okulárne podávanie brinzolamidu králikom počas jedného až šiestich mesiacov malo za následok mierne, štatisticky signifikantné zväčšenie hrúbky rohovky, pri podávaní v koncentráciách
1%, 2% a 4%, štyrikrát denne; tieto zmeny neboli pozorované pri iných druhoch. Dlhodobé podávanie brinzolamidu potkanom v dávke 8 mg/kg/deň (až do 250-násobku odporúčanej oftalmologickej dávky pre človeka) malo za následok zmeny spojené s farmakológiou inhibície karboanhydrázy (t.z., zmeny objemu moču a zmeny elektrolytov, mierne rozdiely v elektrolytoch séra).

Štatisticky signifikantné zvýšenie nádorov močového mechúra sa pozorovalo u samíc myší, ktorým sa podával brinzolamid v dávke 10 mg/kg/deň (250-násobok odporúčanej oftalmologickej dávky pre človeka), perorálne, počas 24 mesiacov. Proliferačné zmeny močového mechúra v súvislosti s dávkou sa pozorovali u samíc myší pri dávke 1, 3 a 10 mg/kg/deň a u samcov pri dávke 3 a 10 mg/kg/deň. Zvýšený výskyt nádorov močového mechúra, ktorý bol štatisticky signifikantný, bol primárne spôsobený zvýšeným výskytom nádoru stanoveným jednoznačne u myší.

Pri štúdiách vývoja toxicity u králikov s perorálnymi dávkami brinzolamidu až do 6 mg/kg/deň
(125-násobok odporúčanej oftalmologickej dávky pre človeka) sa neprejavil žiaden účinok na vývoj plodu napriek signifikantnej toxicite pre matky. Podobné štúdie u potkanov mali za následok mierne zníženie kostnatenia lebky a hrudníka plodov u matiek, ktorým sa podával brinzolamid v dávkach
18 mg/kg/deň (375-násobok odporúčanej oftalmologickej dávky pre človeka), avšak nie pri
6 mg/kg/deň. Tieto zistenia sa pozorovali pri dávkach, ktoré spôsobovali metabolickú acidózu spojenú so znížením prírastku telesnej hmotnosti u matiek a znížením hmotností plodov. Zníženie hmotností plodov v súvislosti s dávkou sa pozorovalo u gravidných samíc, ktorým sa podával brinzolamid perorálne v rozsahu od mierneho poklesu (okolo 5-6%) pri dávke 2 mg/kg/deň po takmer 14% pri dávke 18 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzalkóniumchlorid, manitol, karbomér 974P, tyloxapol, dinátriumedetát, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková/hydroxid sodný (na úpravu pH) a čistená voda.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

4 týždne po prvom otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 a 10 ml nepriesvitné fľaše z polyetylénu s nízkou hustotou s polypropylénovým uzáverom so závitom (kvapkadlo).

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: vonkajší obal obsahujúci fľaše s obsahom 1 x 5 ml,
3 x 5 ml a 1 x 10 ml. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way
Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/00/129/001-3



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. marec 2000
Dátum posledného predĺženia: 9. marec 2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU