AVASTIN 25 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x4 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

CHF stupňa 3 alebo vyššieho sa vyskytovali o niečo častejšie u pacientov dostávajúcich bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou než u pacientov dostávajúcich iba chemoterapiu. To je v zhode s výsledkami u pacientov v iných štúdiách metastatického karcinómu prsníka, ktorí nedostávali súbežnú antracyklínovú liečbu (NCI-CTCAE v.3) (pozri časť 4.8).

Neutropénia a infekcie (pozri časť 4.8)
U pacientov liečených niektorými myelotoxickými chemoterapeutickými režimami a Avastinom sa v porovnaní so samotnou chemoterapiou pozoroval zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie so závažnou neutropéniou alebo bez neutropénie (vrátane niektorých fatálnych prípadov). Pozorovalo sa to hlavne pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc alebo metastatického karcinómu prsníka v kombinovanej liečbe s platinou alebo taxánmi.

Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu (pozri časť 4.8)
U pacientov môže byť riziko vzniku reakcií na infúziu/reakcie z precitlivenosti. Odporúča sa pozorné sledovanie pacienta počas a po podaní Avastinu, ako je bežné pri akejkoľvek infúzii terapeutickej humanizovanej monoklonálnej protilátky. V prípade reakcie treba infúziu prerušiť a začať primeranú liečbu. Systematická premedikácia sa nevyžaduje.

Osteonekróza čeľuste (ONJ) (pozri časť 4.8)
Prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené u onkologických pacientov liečených Avastinom, z ktorých väčšina dostávala pred liečbou alebo súbežne s ňou intravenózne bisfosfonáty, o ktorých je známe, že
s ich použitím je spojené riziko vzniku osteonekrózy čeľuste. Keď sa Avastin a intravenózne bisfosfonáty podávajú súbežne alebo postupne, je nutné postupovať opatrne.

Invazívne dentálne zákroky sú tiež identifikované ako rizikový faktor. Pred začatím liečby Avastinom sa má uskutočniť stomatologické vyšetrenie a náležitý preventívny dentálny zákrok. Ak je to možné, má sa u pacientov, ktorí predtým dostávali alebo dostávajú intravenózne bisfosfonáty, vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov.

Intravitreálne použitie
Avastin nie je upravený do liekovej formy pre intravitreálne použitie.

Poruchy oka
V jednotlivých prípadoch a súčasne u viacerých pacientov boli hlásené závažné očné nežiaduce reakcie po neschválenom intravitreálnom použití Avastinu pripraveného z injekčných liekoviek schválených na intravenózne použitie u pacientov s nádorovým ochorením. Tieto reakcie zahŕňali
infekčnú endoftalmitídu, vnútroočný zápal ako je sterilná endoftalmitída, uveitída a zápal sklovca,
odlúčenie sietnice; trhlinu pigmentovej vrstvy sietnice, zvýšený vnútroočný tlak, vnútroočné krvácanie ako je krvácanie do sklovca alebo krvácanie do sietnice a krvácanie do spojovky. Niektoré z týchto reakcií viedli k strate zraku rozličného stupňa, vrátane trvalej slepoty.

Systémové účinky po intravitreálnom použití
Po intravitreálnej anti-VEGF liečbe sa preukázalo zníženie koncentrácie cirkulujúceho VEGF. Systémové nežiaduce reakcie, vrátane mimo očného krvácania a arteriálnych tromboembolických reakcií, boli hlásené po intravitreálnej injekcii VEGF inhibítorov.

Ovariálne zlyhanie/fertilita
Avastin môže poškodiť fertilitu u žien (pozri časti 4.6 a 4.8). Preto sa majú so ženami v reprodukčnom veku pred začiatkom liečby Avastinom prediskutovať stratégie na zachovanie fertility.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok antineoplastických liekov na farmakokinetiku bevacizumabu
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy sa nezistila žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi súbežne podávanou chemoterapiou a farmakokinetikou Avastinu. Nezistil sa žiadny štatisticky významný alebo klinicky relevantný rozdiel v klírense Avastinu
u pacientov, ktorým sa Avastin podával v monoterapii v porovnaní s pacientmi, ktorým sa Avastin

podával v kombinácii s interferónom alfa-2a alebo inými cytostatikami (IFL, 5-FU/LV, karboplatina/paklitaxel, kapecitabín, doxorubicín alebo cisplatina/gemcitabín).

Účinok bevacizumabu na farmakokinetiku iných antineoplastických liekov
Výsledky zo špecializovaného skúšania liekových interakcií preukázali, že bevacizumab nemá významný vplyv na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktívneho metabolitu SN38.

Výsledky z jedného skúšania u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom preukázali, že bevacizumab nemá významný vplyv na farmakokinetiku kapecitabínu a jeho metabolitov a na farmakokinetiku oxaliplatiny, čo sa určilo pomocou stanovenia hladiny voľnej a celkovej platiny.

Výsledky z jedného skúšania u pacientov s karcinómom obličiek preukázali, že bevacizumab nemá významný vplyv na farmakokinetiku interferónu alfa-2a.

Potenciálny účinok bevacizumabu na farmakokinetiku cisplatiny a gemcitabínu sa skúmal
u neskvamóznych NSCLC pacientov. Výsledky zo skúšania nepotvrdili signifikantný účinok bevacizumabu na farmakokinetiku cisplatiny. V dôsledku vysokej variability medzi pacientami a obmedzeného odoberania vzoriek, výsledky z tohto skúšania nedovoľujú urobiť závery účinku bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabínu.

Kombinácia bevacizumabu a sunitinib malátu
V dvoch klinických skúšaniach metastatického karcinómu obličiek bola u 7 z 19 pacientov liečených kombináciou bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týždne) a sunitinib malátu (50 mg denne) hlásená mikroangiopatická hemolytická anémia (MAHA).

MAHA je hemolytická porucha, ktorá sa môže prejavovať fragmentáciou erytrocytov, anémiou a trombocytopéniou. U niektorých z týchto pacientov sa navyše pozorovala hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), zvýšenie hladín kreatinínu a neurologické symptómy. Všetky tieto nálezy boli reverzibilné po ukončení liečby bevacizumabom a sunitinib malátom (pozri Hypertenzia, Proteinúria, PRES v časti 4.4).

Kombinácia liečby s platinou alebo liečbou na báze taxánov (pozri časti 4.4 a 4.8)
Zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie s alebo bez závažnej neutropénie (vrátane úmrtí) bol hlásený hlavne u pacientov liečených platinou alebo na báze taxánov pri liečbe NSCLC a mBC.

Rádioterapia
Bezpečnosť a účinnosť súbežného podávania rádioterapie a Avastinu nebola stanovená.

EGFR monoklonálne protilátky v kombinácii s chemoterapeutickými režimami s bevacizumabom Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. EGFR monoklonálne protilátky sa nemajú podávať pri liečbe metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (mCRC) v kombinácii
s chemoterapeutickou schémou, ktorá obsahuje bevacizumab. Výsledky randomizovaných štúdií fázy III, PACCE a CAIRO-2 u pacientov s mCRC naznačujú, že užívanie anti-EGFR monoklonálnych protilátok panitumumabu v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom a cetuximabu v
kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom, je spojené so znížením PFS a/alebo OS, a so zvýšenou toxicitou v porovnaní s bevacizumabom a samotnou chemoterapiou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby (a až do 6 mesiacov po liečbe).

Gravidita
O používaní Avastinu u gravidných žien nie sú žiadne údaje. Štúdie na zvieratách dokázali reprodukčnú toxicitu, vrátane malformácií (pozri časť 5.3). O IgG je známe, že prechádza placentou a

predpokladá sa, že Avastin inhibuje angiogenézu v plode, čo môže spôsobiť závažné poruchy
(defekty) pri pôrode, ak sa podáva počas gravidity. Avastin je kontraindikovaný počas gravidity (pozri
časť 4.3)

Laktácia
Nie je známe, či sa bevacizumab vylučuje do materského mlieka. Keďže IgG z matky prechádza do materského mlieka a bevacizumab by mohol poškodiť rast a vývin dojčaťa (pozri časť 5.3), ženy musia prerušiť dojčenie počas liečby a nesmú dojčiť najmenej šesť mesiacov po poslednej dávke Avastinu.

Fertilita
Štúdie toxicity pri opakovanej dávke u zvierat ukázali, že bevacizumab môže mať nepriaznivý vplyv na fertilitu žien (pozri časť 5.3). V klinickom skúšaní fázy III s adjuvantnou liečbou pacientov
s kolorektálnym karcinómom podštúdia s premenopauzálnymi ženami preukázala vyšší výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania v skupine s bevacizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Po
vysadení liečby bevacizumabom sa u väčšiny pacientov funkcia ovárií obnovila. Dlhodobé účinky liečby bevacizumbom na fertilitu nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak neexistuje dôkaz, že liečba Avastinom vedie k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií, ktoré by mohli narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje alebo by mohli narušiť duševnú činnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový bezpečnostný profil Avastinu sa zakladá na údajoch od viac ako 4 500 pacientov s rôznymi malignitami, ktorí boli v rámci klinických štúdií liečení prevažne Avastinom v kombinácii s chemoterapiou.

K najzávažnejším nežiaducim reakciám patrili:

• Gastrointestinálne perforácie (pozri časť 4.4).
• Krvácanie, vrátane pľúcneho krvácania/hemoptýzy, ktorá je častejšia u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pozri časť 4.4).
• Arteriálny tromboembolizmus (pozri časť 4.4).

K najčastejšie pozorovaným nežiaducim reakciám v klinických skúšaniach u pacientov, ktorí dostávali
Avastin, patrila hypertenzia, únava alebo asténia, hnačka a bolesť brucha.

Analýzy údajov o klinickej bezpečnosti naznačujú, že výskyt hypertenzie a proteinúrie pri liečbe
Avastinom je pravdepodobne závislý od dávky.

Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti sú zaradené do nasledovných kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie spojené s použitím Avastinu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Tieto reakcie sa vyskytovali buď s
najmenej 2 % rozdielom v porovnaní s kontrolnou skupinou (reakcie 3.-5. stupňa podľa NCI-CTCAE), alebo s najmenej 10 % rozdielom v porovnaní s kontrolnou skupinou (reakcie 1.-5. stupňa podľa
NCI-CTCAE), v najmenej jednej z veľkých klinických štúdií (NCI-CTCAE v.3).

Nežiaduce reakcie uvedené v tejto tabuľke spadajú do nasledovných kategórií: veľmi časté a časté. V nižšie uvedenej tabuľke sú nežiaduce reakcie na liek doplnené do príslušnej kategórie podľa najvyššieho výskytu pozorovaného v niektorej z veľkých klinických štúdií.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Niektoré nežiaduce reakcie sú reakcie často pozorované pri použití chemoterapie (napr. syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie pri používaní kapecitabínu a periférna senzorická neuropatia pri používaní paklitaxelu alebo oxaliplatiny); avšak nie je možné vylúčiť zhoršenie spôsobené liečbou Avastinom.

Tabuľka 1 Veľmi časté a časté nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov (TOS)	Reakcie 3-5. stupňa podľa NCI-CTCAE (≥ 2 % rozdiel medzi liečebnými skupinami v najmenej jednom klinickom skúšaní) (NCI- CTCAE v.3)		Reakcie všetkých stupňov (≥ 10 % rozdiel medzi liečebnými skupinami v najmenej jednom klinickom skúšaní) (NCI-CTCAE v.3)
	Veľmi časté	Časté	Veľmi časté
Infekcie a nákazy		Sepsa Absces Infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Febrilná neutropénia Leukopénia Trombocytopénia Neutropénia	Anémia
Poruchy endokrinného systému			Ovariálne zlyhanie**
Poruchy metabolizmu a výživy		Dehydratácia	Anorexia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia	Cerebrovaskulárna príhoda Synkopa Ospalosť Bolesť hlavy	Dysgeúzia Bolesť hlavy Dyzartria
Poruchy oka			Ochorenie oka Zvýšená lakrimácia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Kongestívne zlyhávanie srdca Supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev	Hypertenzia	Tromboembolizmus (arteriálny)* Hĺbková žilová trombóza, Krvácanie	Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pľúcna embólia Dyspnoe Hypoxia Epistaxa	Dyspnoe Epistaxa Rinitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Nevoľnosť Vracanie	Perforácia čreva Ileus Obštrukcia čreva Bolesť brucha Porucha a ochorenie gastrointestinálneho traktu Stomatitída	Zápcha Stomatitída Krvácanie z konečníka Hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie	Exfoliatívna dermatitída Suchá koža Zmena sfarbenia kože

Trieda orgánových systémov (TOS)	Reakcie 3-5. stupňa podľa NCI-CTCAE (≥ 2 % rozdiel medzi liečebnými skupinami v najmenej jednom klinickom skúšaní) (NCI- CTCAE v.3)		Reakcie všetkých stupňov (≥ 10 % rozdiel medzi liečebnými skupinami v najmenej jednom klinickom skúšaní) (NCI-CTCAE v.3)
	Veľmi časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalová slabosť Myalgia Artralgia	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Proteinúria Infekcia močových ciest	Proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Únava	Bolesť Letargia Zápal slizníc	Horúčka Asténia Bolesť Zápal slizníc

* Súhrnné arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajúce cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu,
prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie. Údaje nie sú upravené vzhľadom na rôznu dĺžku trvania liečby.
** Na základe podštúdie NSABP C-08 s 295 pacientmi.

Ďalšie informácie o vybraných závažných nežiaducich reakciách:

Gastrointestinálne perforácie (pozri časť 4.4)
Liečba Avastinom bola spojená so závažnými prípadmi gastrointestinálnej perforácie .

Gastrointestinálne perforácie boli hlásené v klinických skúšaniach s výskytom nižším ako 1 %
u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka alebo s nemalobunkovým karcinómom pľúc nie zo skvamóznych buniek s výskytom do 2,0 % u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek alebo
u pacientov s ovariálnym karcinómom, ktorí dostávajú liečbu prvej línie a s výskytom do 2,7 % (vrátane gastrointestinálnej fistuly a abscesu) u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Fatálny koniec bol hlásený približne v tretine závažných prípadov gastrointestinálnych perforácií, čo predstavuje 0,2 % - 1 % všetkých pacientov liečených Avastinom.

Prezentácia týchto reakcií sa líšila v závislosti od druhu a závažnosti, od voľného vzduchu viditeľného na röntgenovom snímku brucha, ktorý vymizol bez liečby, až po perforáciu čreva s abdominálnym abscesom, ktorá sa skončila smrťou. V niektorých prípadoch bol prítomný základný intraabdominálny zápal zapríčinený buď gastrickým vredom, nekrózou nádoru, divertikulitídou alebo kolitídou spojenou s chemoterapiou.

Fistuly (pozri časť 4.4)
Liečba Avastinom sa spájala so závažnými prípadmi fistúl, vrátane reakcií, ktoré viedli k úmrtiu.

V klinických skúšaniach sa udávali gastrointestinálne fistuly s incidenciou až 2 % u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a karcinómom vaječníkov, ale bežne sa hlásili aj u pacientov s inými typmi nádorov. Menej časté (≥ 0,1 % až < 1 %) hlásenia o iných typoch fistúl, ktoré postihujú iné oblasti tela než gastrointestinálny trakt (napríklad bronchopleurálne, urogenitálne a biliárne fistuly) boli zaznamenané v celom rade indikácií. Fistuly boli hlásené tiež z post- marketingových skúseností.

Reakcie boli hlásené v rôznych časových obdobiach počas liečby v rozmedzí od jedného týždňa až po viac ako jeden rok od začiatku liečby Avastinom; väčšina reakcií sa prejavuje v prvých 6 mesiacoch liečby.

Hojenie rán (pozri časť 4.4)
Keďže Avastin môže mať nežiaduci vplyv na hojenie rán, pacienti do 28 dní po rozsiahlej operácii boli vylúčení z účasti v klinických skúšaniach fázy III.

V klinických skúšaniach metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa u pacientov, ktorí podstúpili rozsiahlu operáciu 28 až 60 dní pred začiatkom liečby Avastinom, nepozorovalo zvýšené riziko pooperačného krvácania alebo komplikácií pri hojení rán. Zvýšený výskyt pooperačného krvácania alebo komplikácií pri hojení rán vyskytujúcich sa v priebehu 60 dní po rozsiahlej operácii sa pozoroval, ak bol pacient liečený Avastinom v čase operácie. Výskyt sa pohyboval medzi 10 % (4/40) a 20 % (3/15).

Boli hlásené závažné komplikácie hojenia rán, vrátane komplikácií v anastomóze, z ktorých niektoré skončili fatálne.

V skúšaniach lokálne recidivujúceho a metastatického karcinómu prsníka sa komplikácie pri hojení rán 3.-5. stupňa pozorovali až u 1,1 % pacientov, ktorí dostávali Avastin, v porovnaní s až 0,9 % pacientov v kontrolných skupinách (NCI-CTCAE v.3).

V klinických skúšaniach s karcinómom vaječníkov sa pozorovali komplikácie hojenia rán 3. až 5. stupňa až u 1,2 % pacientov v skupine s bevacizumabom v porovnaní s 0,1 % v kontrolnej skupine (NCI-CTCAE v.3).

Hypertenzia (pozri časť 4.4)
U pacientov liečených Avastinom v klinických štúdiách sa pozoroval zvýšený výskyt hypertenzie, (všetky stupne), ktorý bol až 42,1 % v porovnaní so 14 % v porovnávacej skupine. U pacientov, ktorí dostávali Avastin, bola hypertenzia 3. a 4. stupňa (vyžadujúca perorálne antihypertenzívum) v rozsahu od 0,4 % do 17,9 %. Hypertenzia 4. stupňa (hypertenzná kríza) sa vyskytla až u 1 % pacientov liečených Avastinom a chemoterapiou v porovnaní s až 0,2 % pacientov liečených samotnou rovnakou chemoterapiou (NCI-CTCAE v.3).

Hypertenzia bola zvyčajne dostatočne zvládnutá perorálnymi antihypertenzívami, napríklad inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, diuretikami a blokátormi kalciových kanálov. Hypertenzia v zriedkavých prípadoch viedla k ukončeniu liečby Avastinom alebo k hospitalizácii.

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hypertenznej encefalopatie, niektoré z nich fatálne.

Riziko hypertenzie spojenej s Avastinom nekorelovalo so základnými charakteristikami pacienta, so samotným ochorením alebo súčasne prebiehajúcou liečbou.

Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES) (pozri časť 4.4)
U pacientov, ktorí sú liečení Avastinom, sa zaznamenali zriedkavé prípady rozvinutia príznakov
a symptómov, ktoré sú konzistentné s PRES, zriedkavou neurologickou poruchou. Môže sa prejaviť ako záchvaty, bolesť hlavy, zmena mentálneho stavu, poruchy videnia alebo kortikálna slepota, spolu s hypertenziou alebo bez nej. Klinický prejav PRES je často nešpecifický a preto diagnóza PRES si vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu, najlepšie MRI.

U pacientov s vyvinutým PRES sa odporúča včasné rozpoznanie symptómov s promptnou liečbou špecifických symptómov, vrátane kontroly hypertenzie (ak súvisí so závažnou nekontrolovanou hypertenziou) súčasne s prerušením liečby bevacizumabom. Symptómy zvyčajne ustúpia alebo sa zlepšia v priebehu niekoľkých dní po vysadení liečby, hoci u niektorých pacientov sa vyskytovali niektoré neurologické následky. Bezpečnosť opakovanej liečby Avastinom u pacientov, ktorí mali v minulosti PRES, nie je známa.

V klinických štúdiách sa zaznamenalo 8 prípadov PRES. Dva z ôsmych prípadov nemali rádiologické potvrdenie MRI vyšetrením.

Proteinúria (pozri časť 4.4):
V klinických skúšaniach bola hlásená proteinúria u pacientov, ktorí dostávali Avastin v rozmedzí od
0,7 % do 38 %.

Závažnosť proteinúrie sa pohybovala od klinicky asymptomatickej, prechodnej, stopovej proteinúrie
až po nefrotický syndróm, pričom vo väčšine prípadov išlo o proteinúriu 1. Stupňa (NCI-CTCAE v.3). Proteinúria 3. stupňa bola hlásená až u 8,1 % liečených pacientov. Proteinúria 4. Stupňa (nefrotický syndróm) sa pozorovala až u 1,4 % liečených pacientov. Proteinúria, ktorá sa vyskytla v klinických skúšaniach, nebola spojená s renálnou dysfunkciou a len v zriedkavých prípadoch vyžadovala trvalé ukončenie liečby Avastinom. Pred začiatkom liečby Avastinom sa odporúča vyšetrenie pacientov na proteinúriu. Vo väčšine klinických skúšaní viedli hodnoty proteínov v moči ≥ 2 g/24 hod k pozastaveniu liečby až do návratu hodnôt na < 2 g/24 hod.

Krvácanie (pozri časť 4.4)
V klinických skúšaniach sa pri všetkých indikáciách celkový výskyt udalostí spojených s krvácaním
3.-5. stupňa podľa (NCI-CTCAE v.3) pohyboval v rozmedzí od 0,4 % do 6,5 % u pacientov liečených
Avastinom v porovnaní s až 2,9 % pacientov v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Hemoragické reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, v prvom rade súviseli s nádorovým ochorením (pozri ďalej) a pozorovali sa tiež menšie krvácania do slizníc a kože (napr. epistaxa).

Krvácanie spojené s nádorovým ochorením (pozri časť 4.4)
Rozsiahle alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa pozorovalo predovšetkým v skúšaniach u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Možné rizikové faktory zahŕňajú histologický nález skvamóznych buniek, liečbu antireumatikami/protizápalovými substanciami, liečbu antikoagulanciami, predchádzajúcu rádioterapiu, liečbu Avastinom, aterosklerózu v predchádzajúcej anamnéze, lokalizáciu nádoru v centrálnej časti a kavitáciu nádorov pred alebo počas liečby. Jediné premenné, u ktorých sa dokázala štatisticky významná korelácia s krvácaním, boli liečba Avastinom
a histologický nález skvamóznych buniek. Pacienti s NSCLC so známym histologickým nálezom skvamóznych buniek alebo zmiešaného bunkového typu s histologickým nálezom prevažne skvamóznych buniek boli vylúčení z ďalších skúšaní, III. fázy, zatiaľ čo pacienti s neznámou histológiu boli do štúdií zaradení.

U pacientov s NSCLC okrem prevládajúceho histologického nálezu skvamóznych buniek, boli reakcie všetkých stupňov s frekvenciou až do 9 %, keď sú pacienti liečení Avastinom s chemoterapiou
v porovnaní s 5 % u pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Reakcie 3.-5. stupňa sa pozorovali až u 2,3 % pacientov liečených Avastinom s chemoterapiou v porovnaní s < 1 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou (NCI-CTCAE v.3). Väčšie alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa môže objaviť náhle a až dve tretiny závažných pľúcnych krvácaní mali smrteľné následky.

U pacientov s kolorektálnym karcinómom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie, zahŕňajúce krvácanie z konečníka a melénu, a zhodnotilo sa ako krvácanie spojené s nádorovým ochorením.

Krvácanie spojené s nádorovým ochorením sa vyskytlo tiež v zriedkavých prípadoch u iných typov a miest nádorov vrátane prípadov krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) u pacientov
s metastázami do CNS (pozri časť 4.4).

Výskyt krvácania do CNS u pacientov s neliečenými metastázami do CNS, ktorí dostávali bevacizumab, sa v randomizovaných klinických skúšaniach prospektívne nehodnotil. V exploračnej retrospektívnej analýze údajov získaných z 13 ukončených randomizovaných skúšaní u pacientov
s rôznymi typmi nádorov sa zistilo, že ku krvácaniu do CNS (vo všetkých prípadoch 4. stupňa) došlo
u 3 z 91 pacientov (3,3 %) s metastázami mozgu liečených bevacizumabom, v porovnaní s 1 prípadom (5. stupňa) pripadajúcim na 96 pacientov (1 %), ktorí nedostávali bevacizumab. V dvoch ďalších klinických štúdiách u pacientov s liečenými metastázami do mozgu (ktoré zahŕňali okolo 800 pacientov), bol v čase priebežnej analýzy bezpečnosti hlásený jeden prípad krvácania do CNS 2.
stupňa pripadajúci na 83 jedincov liečených bevacizumabom (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).

Vo všetkých klinických skúšaniach sa mukokutánne krvácanie vyskytlo až u 50 % pacientov liečených Avastinom. Tieto prípady väčšinou zahŕňali epistaxu 1. stupňa podľa NCI-CTCAE v.3, ktorá trvala menej ako 5 minút a ustúpila bez lekárskeho zásahu, pričom sa nevyžadovali žiadne zmeny v liečebnom režime s Avastinom. Klinické údaje bezpečnosti ukazujú, že incidencia malých krvácaní zo slizníc (napr. epistaxa) môžu byť závislé od dávky.

Menej často sa vyskytovalo menšie mukokutánne krvácanie na iných miestach, napríklad krvácanie
ďasien alebo vaginálne krvácanie.

Tromboembolizmus (pozri časť 4.4)

Arteriálny tromboembolizmus: U pacientov liečených Avastinom sa pri všetkých indikáciách pozoroval zvýšený výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií, vrátane cerebrovaskulárnych príhod, infarktu myokardu, prechodných ischemických atakov a ďalších arteriálnych tromboembolických reakcií.

V klinických štúdiách bol celkový výskyt tromboembolických reakcií v rozsahu do 3,8 % v skupinách s Avastinom v porovnaní s 1,7 % v kontrolných skupinách s chemoterapiou. Fatálny koniec bol hlásený u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali Avastin, v porovnaní s 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu. Cerebrovaskulárne príhody (vrátane prechodných ischemických atakov) boli hlásené až u 2,3 % pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s 0,5 % pacientov liečených len chemoterapiou. Infarkt myokardu bol hlásený u 1,4 % pacientov liečených
Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s 0,7 % pacientov liečených len chemoterapiou.

V jednom klinickom skúšaní, ktoré hodnotilo Avastin v kombinácii s 5-fluóruracilom/kyselinou folínovou, AVF2192g, boli zaradení pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí neboli kandidátmi pre liečbu irinotekanom. V tomto skúšaní sa arteriálne tromboembolické reakcie pozorovali u 11 % (11/100) pacientov v porovnaní s 5,8 % (6/104) v kontrolnej skupine
s chemoterapiou.

Venózny tromboembolizmus: V klinických skúšaniach bol výskyt venóznych tromboembolických reakcií u pacientov, ktorí dostávali Avastin v kombinácii s chemoterapiou, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali samotnú kontrolnú chemoterapiu, podobný. Venózne tromboembolické udalosti zahŕňajú hĺbkovú žilovú trombózu, pľúcnu embóliu a tromboflebitídu.

V klinických skúšaniach bol pri všetkých indikáciách celkový výskyt venóznych tromboembolických reakcií v rozsahu od 2,8 % do 17,3 % pacientov liečených Avastinom v porovnaní s 3,2 % až 15,6 % pacientov v kontrolných skupinách.

Venózne tromboembolické reakcie so závažnosťou 3.-5. stupňa (NCI-CTCAE v.3) boli hlásené až u
7,8 % pacientov liečených chemoterapiou a bevacizumabom v porovnaní až s 4,9 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou.

Pacienti, u ktorých došlo k venóznej tromboembolickej reakcii, môžu byť vystavení zvýšenému riziku jej opakovaného výskytu, ak dostávajú Avastin v kombinácii s chemoterapiou oproti samotnej chemoterapii.

Kongestívne zlyhávanie srdca (CHF)
V klinických skúšaniach s Avastinom sa kongestívne zlyhávanie srdca (CHF) pozorovalo pri všetkých doposiaľ skúmaných indikáciách týkajúcich sa karcinómov, ale vyskytovalo sa predovšetkým
u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. V štyroch klinických skúšaniach III. fázy
(AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) CHF stupňa 3 (NCI-CTCAE v.3) alebo vyššieho. CHF
bolo hlásené až do 3,5 % pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní
s kontrolnými ramenami, kde bol výskyt do 0,9%. U pacientov v klinickom skúšaní AVF3694g, ktorí dostávali antracyklíny súbežne s bevacizumabom, incidencia CHF stupňa 3 alebo vyššieho pre príslušné rameno s bevacizumabom a pre kontrolné rameno bola podobná incidencii v iných klinických skúšaniach s metastatickým karcinómom prsníka: 2,9 % v ramene antracyklín +

bevacizumab a 0 % v ramene antracyklín + placebo. Okrem toho v klinickom skúšaní AVF3694g incidencia CHF akéhokoľvek stupňa bola podobná medzi ramenami antracyklín + Avastin (6,2 %) a antracyklín + placebo (6,0 %).

Po primeranej liečbe sa u väčšiny pacientov s mBC, u ktorých došlo k rozvoju CHF počas klinických skúšaní zmiernili symptómy a/alebo sa zlepšila funkcia ľavej komory.

Z väčšiny klinických skúšaní s Avastinom boli pacienti s už existujúcim CHF triedy II-IV podľa NYHA (New York Heart Association) vylúčení, a preto nie sú k dispozícii žiadne informácie o riziku CHF v tejto populácii.

Predošlá expozícia antracyklínom a/alebo predošlé ožarovanie hrudnej steny môžu byť možné rizikové faktory vzniku CHF.

Zvýšený výskyt CHF sa pozoroval v klinickom skúšaní u pacientov s difúznym veľkobunkovým
B-lymfómom, keď dostávali bevacizumab s kumulatívnou dávkou doxorubicínu vyššou ako
300 mg/m2. Toto klinické skúšanie fázy III porovnávalo rituximab/cyklofosfamid/doxorubicín/vinkristín/prednizón (R-CHOP) plus bevacizumab s R-CHOP bez bevacizumabu. Kým výskyt CHF bol u oboch skupín vyšší ako výskyt pozorovaný predtým
v súvislosti s liečbou doxorubicínom, miera bola vyššia v skupine s R-CHOP plus bevacizumab. Tieto
výsledky naznačujú, že starostlivé klinické sledovanie s primeraným hodnotením srdcových funkcií sa má zvážiť u pacientov vystavených kumulatívnym dávkam doxorubicínu vyšším ako 300 mg/m2 v kombinácii s bevacizumabom.

Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu ( pozri časť 4.4 a nižšie uvedené Postmarketingové skúsenosti)
V niektorých klinických štúdiách u pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou boli v porovnaní so samotnou chemoterapiou častejšie hlásené anafylaktické a anafylaktoidné reakcie.
V niektorých štúdiách bol výskyt týchto reakcií častý (až 5% pacientov liečených bevacizumabom).

Starší pacienti
V randomizovaných klinických skúšaniach bol vek > 65 rokov spojený so zvýšeným rizikom výskytu arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod (CVA), prechodných ischemických atakov (TIA) a infarktu myokardu (MI). Ďalšie reakcie, ktoré sa pozorovali s vyššou frekvenciou u pacientov nad 65 rokov boli leukopénia a trombocytopénia; 3.-4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) a všetky stupne neutropénie, hnačky, nevoľnosť, bolesti hlavy a únava v porovnaní s pacientmi vo
veku ≤ 65 rokov, keď boli títo pacienti liečení Avastinom (pozri časti 4.4 a 4.8, Tromboembolizmus).
V jednom klinickom skúšaní bol výskyt hypertenzie ≥ 3. stupňa dvojnásobne vyšší u pacientov vo veku > 65 rokov ako v mladšej skupine (< 65 rokov).

U starších pacientov (> 65 rokov) sa nepozorovalo zvýšenie výskytu iných reakcií vrátane gastrointestinálnej perforácie, komplikácií pri hojení rán, proteinúrie, kongestívneho zlyhávania srdca a krvácania v porovnaní s pacientami vo veku ≤ 65 rokov, liečenými Avastinom.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť Avastinu nebola stanovená u detí a dospievajúcich.

Ovariálne zlyhanie/fertilita (pozri časti 4.4 a 4.6)
V NSABP C-08, v klinickej štúdii fázy III s Avastinom v adjuvantnej liečbe u pacientov
s kolorektálnym karcinómom, sa u 295 premenopauzálnych žien hodnotil výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania, definovaného ako amenorea trvajúca 3 alebo viac mesiacov, FSH hladina
≥ 30 mIU/ml a negatívny tehotenský test sérového ß-HCG. Nové prípady ovariálneho zlyhania sa zaznamenali u 2,6 % pacientov v skupine s mFOLFOX-6 v porovnaní s 39 % v skupine mFOLFOX-6
+ bevacizumab. Po vysadení liečby bevacizumabom sa funkcia ovárií obnovila u 86,2 % týchto hodnotiteľných žien. Dlhodobé účinky liečby bevacizumabom na fertilitu nie sú známe.

Laboratórne odchýlky:
S liečbou Avastinom môže byť spojený znížený počet neutrofilov, bielych krviniek a prítomnosť
bielkovín v moči.

Vo všetkých klinických skúšaniach sa nasledovné laboratórne odchýlky 3. a 4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) vyskytli u pacientov liečených Avastinom s aspoň 2 % rozdielom v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými skupinami: hyperglykémia, znížená hladina hemoglobínu, hyperkaliémia, hyponatriémia, znížený počet bielych krviniek, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Postmarketingová skúsenosť

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené z post-marketingového prostredia

Trieda orgánových systémov (TOS)	Reakcie (frekvencia*)
Poruchy nervového systému	Hypertenzná encefalopatia (veľmi zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4 a Hypertenzia v časti 4.8) Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4)
Poruchy ciev	Renálna trombotická mikroangopatia, ktorá sa môže klinicky prejavovať ako proteinúria (nie je známa) a alebo bez súbežného použitia sunitinibu. Ďalšie informácie o proteinúrii pozri v časti 4.4 a Proteinúria v časti 4.8.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Perforácia nosového septa (nie je známa) Pľúcna hypertenzia (nie je známa) Dysfónia (časté)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálny vred (nie je známa)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Perforácia žlčníka (nie je známa)
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu (nie je známa); súbežne s ďalšími možnými príznakmi: dyspnoe/ťažkosti s dýchaním, návaly horúčavy/sčervenanie/vyrážka, hypotenzia alebo hypertenzia, nízka saturácia kyslíka, bolesť na hrudníku, stuhnutosť a nauzea/vracanie (pozri tiež vyššie časť 4.4 Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Prípady osteonekrózy čeľuste (ONJ) boli hlásené u pacientov liečených Avastinom, z ktorých väčšina sa vyskytla u pacientov, ktorí mali zistené rizikové faktory pre ONJ, zvlášť u pacientov, ktorí boli liečení intravenóznymi bisfosfonátmi a/alebo mali v anamnéze zubné ochorenie, ktoré vyžaduje invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4)
Infekcie a nákazy	Nekrotizujúca fasciitída, zvyčajne sekundárna pri komplikáciách hojenia rán, pri gastrointestinálnej perforácii alebo pri vytvorení fistuly (zriedkavo) (pozri tiež časť 4.4)

* ak je uvedená, frekvencia pochádza z údajov z klinickej štúdie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia testovaná dávka u ľudí (20 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenózne každé 2 týždne) bola u niekoľkých pacientov spojená so silnou migrénou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká a imunomodulátory, antineoplastiká, iné antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01X C07

Mechanizmus účinku
Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor vaskulogenézy a angiogenézy, čím inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe nového cievneho zásobovania nádoru a tak inhibuje rast nádoru.

Farmakodynamické účinky
Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom na štúdium rakoviny u holých myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny u ľudí, vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatickej choroby bola
inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila.

Klinická účinnosť

Metastatický karcinóm hrubého čreva alebo konečníka (mCRC)

Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg telesnej hmotnosti, každé dva týždne) v prípade metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluoropyrimidínu. Avastin sa kombinoval s dvomi režimami chemoterapie:

• AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekanu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas 4
týždňov 6-týždňového cyklu (Saltzov režim).
• AVF0780g: V kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas 6
týždňov 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim).
• AVF2192g: V kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas 6 týždňov 8-týždňového cyklu (Roswell- Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom.

Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu (NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledujúcich dávkovacích schémach v kombinácii s FOLFOX-
4 (5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekan a fluórpyrimidín/oxaliplatina:

• NO16966: Avastin v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo Avastin v dávke
5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov neliečených bevacizumabom.

• ML18147: Avastin v dávke 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne alebo
Avastin v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s fluórpyrimidínom/irinotekanom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie chemoterapie
obsahujúcej irinotekan alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia oxaliplatiny alebo irinotekanu v prvej línii liečby.

AVF2107g
Toto bola III. fáza randomizovanej, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotil Avastin v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie metastatického karcinómu
hrubého čreva alebo konečníka. 813 pacientov bolo randomizovaných na liečbu IFL + placebo (skupina 1) alebo IFL + Avastin (5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2). Tretia skupina so 110 pacientami dostávala bolus 5-FU/FA + Avastin (skupina 3). Výber pacientov bol v skupine 3 ukončený, pretože ako bolo vopred špecifikované, bezpečnosť Avastinu s režimom IFL už bola
stanovená a posúdená ako prijateľná. Všetky druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia.
Celkový priemerný vek bol 59,4 rokov; celkový stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u
56,6 % pacientov 0, u 43 % pacientov hodnota 1 a u 0,4 % pacientov hodnota 2. 15,5 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu a 28,4 % pacientov podstúpilo chemoterapiu.

Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie. Pridanie Avastinu k IFL viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu celkového prežívania, prežívania bez progresie a celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 3). Klinický prínos vzhľadom na celkovú dobu prežitia sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane pacientov, u ktorých bol definovaný vek, pohlavie, stav výkonnosti, miesto primárneho nádoru, počet postihnutých orgánov a dĺžka metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti Avastinu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti skúšania AVF2107g

AVF2107g Skupina 1 IFL + Placebo Skupina 2 IFL + Avastina Počet pacientov 411 402 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 15,6 20,3 95 % IS 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Hazard ratiob 0,660 p-hodnota = 0,00004 Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 6,2 10,6 Hazard ratio 0,54 p-hodnota < 0,0001 Celková miera odpovede Pomer (%) 34,8 44,8 p-hodnota = 0,0036

a  5 mg/kg, každé 2 týždne
b Vzhľadom na kontrolnú skupinu

U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + Avastin) skôr, ako bola táto skupina
zrušená, bola stredná hodnota celkového prežívania 18,3 mesiacov a stredná hodnota prežívania bez progresie ochorenia bola 8,8 mesiacov.

AVF2192g
Toto bola II. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť Avastinu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. 105 pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5-
FU/FA + placebo a 104 pacientov do skupiny 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg, každé 2 týždne). Liečba
pokračovala až do progresie ochorenia. Pridanie Avastinu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu prežitiu bez progresie ochorenia a trend dlhšieho prežitia sa porovnával s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou.

AVF0780g
Toto bola II. fáza randomizovaného kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo Avastin v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. 71 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bolusom 5-FU/FA alebo 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s 33 pacientami dostávala bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg každé
2 týždne). Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia. Primárnym výsledkom skúšania bola miera objektívnej odpovede a prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie Avastinu 5 mg/kg každé dva
týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k dlhšiemu prežitiu bez progresie ochorenia a trend dlhšieho prežitia sa porovnával s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou (pozri tabuľku
4). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g.

Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g, skúmajúcich Avastin v kombinácii s 5-FU/FA- chemoterapiou, sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Výsledky účinnosti skúšaní AVF0780g a AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina 5-FU/FA + Avastinb 5-FU/FA + placebo 5-FU/FA + Avastin Počet pacientov 36 35 33 105 104 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95 % IS 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32 Hazard ratioc - 0,52 1,01 0,79 p-hodnota 0,073 0,978 0,16 Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazard ratio 0,44 0,69 0,5 p-hodnota - 0,0049 0,217 0,0002 Celková miera odpovede Pomer (percentá) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95 % IS 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6 p-hodnota 0,029 0,43 0,055 Dĺžka odpovede Medián (mesiace) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25–75 percent (mesiace) 5,5 – NR 6,1 - NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

a 5 mg/kg každé 2 týždne
b 10 mg/kg každé 2 týždne
c Vzhľadom na kontrolnú skupinu
NR = Nedosiahlo sa

NO16966
Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom k bevacizumabu) klinické skúšanie III. fázy skúmajúce Avastin v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a i.v. oxaliplatinou (XELOX), alebo Avastin v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5- fluóruracilu a i.v. oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie pozostávalo z dvoch častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (časť I), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4) a z následnej časti s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 so 4 skupinami (časť II), v ktorej boli pacienti náhodne zaradení do štyroch liečebných skupín
(XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). V časti II
bola liečba pridelená dvojito zaslepeným spôsobom vzhľadom k Avastinu.

V časti II skúšania bolo do každej zo 4 liečebných skupín randomizovaných približne 350 pacientov.

Tabuľka 5 Liečebné režimy v skúšaní NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Dávkovacia schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + Avastin	oxaliplatina leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 400 mg/m2 i.v. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h	oxaliplatina v 1. deň leukovorín v 1. a 2. deň 5-fluóruracil i.v. bolus/ infúzia, vždy v 1. a 2. deň
	placebo alebo Avastin	5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX + Avastin	oxaliplatina kapecitabín	130 mg/m2 i.v. 2 h 1000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	oxaliplatina v 1. deň kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasleduje 1 týždeň bez liečby)
	placebo alebo Avastin	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolusová injekcia podaná ihneď po leukovoríne

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bola dĺžka prežívania bez progresie ochorenia. V tomto
skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba
s FOLFOX-4 a preukázať, že liečba Avastinom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou FOLFOX-
4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba primárne ciele boli splnené:

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní pre zaradenie do štúdie.

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali Avastin bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat, ITT) pacientov (tabuľka 6).

Sekundárne analýzy prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS), ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu potvrdili významne väčší klinický prínos u pacientov liečených Avastinom (analýzy sú uvedené v tabuľke 6), ktorý sa zhoduje so štatisticky významným prínosom zisteným v súhrnnej analýze.

Tabuľka 6 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT
populácia, skúšanie NO16966)

Cieľový ukazovateľ (mesiace)	FOLFOX-4 alebo XELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 alebo XELOX + bevacizumab (n = 699)	p-hodnota
Primárny cieľový ukazovateľ
Medián PFS**	8,0	9,4	0,0023
Hazard ratio (97,5 % IS)a	0,83 (0,72-0,95)
Sekundárne cieľové ukazovatele
Medián PFS (počas liečby)**	7,9	10,4	< 0,0001
Hazard ratio (97,5 % IS)	0,63 (0,52-0,75)
Celková miera odpovede (posúdenie skúšajúcim lekárom)**	49,2 %	46,5 %
Medián celkového prežívania*	19,9	21,2	0,0769
Hazard ratio (97,5 % IS)	0,89 (0,76-1,03)

* Analýza celkového prežívania v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007
** Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006
a Vzhľadom na kontrolnú skupinu

V podskupine pacientov liečenými s FOLFOX-4 bol medián prežívania bez progresie 8,6 mesiacov u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiacov u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89;
97,5 % IS = [0,73; 1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s XELOX, 7,4 mesiacov oproti 9,3 mesiacom, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota =
0,0026.

Medián celkového prežívania bol 20,3 mesiacov u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiacov
u pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečenými s FOLFOX-4, HR = 0,94;
97,5 % SI = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s XELOX, 19,2 mesiacov oproti 21,4 mesiacom, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-hodnota =
0,0698.

ECOG E3200
Toto skúšanie bolo randomizované, aktívne kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce
Avastin v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5- fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a i.v. oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov
s pokročilým kolorektálnym karcinómom po predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách, ktoré dostávali chemoterapiu, sa v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovacia schéma ako je uvedené v tabuľke 5 pre skúšanie NO16966.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie, definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo osemstodvadsaťdeväť pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s Avastinom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s Avastinom v monoterapii). Pridanie Avastinu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky významnému

predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v prežívaní bez progresie ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7 Výsledky účinnosti zo skúšania E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + Avastina
Počet pacientov	292	293
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	10,8	13,0
95 % IS	10,12 - 11,86	12,09 - 14,03
Hazard ratiob	0,751 (p-hodnota = 0,0012)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	4,5	7,5
Hazard ratio	0,518 (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede
Miera	8,6 %	22,2 %
	(p-hodnota < 0,0001)

a 10 mg/kg raz za 2 týždne
b vzhľadom na kontrolnú skupinu


Nezistil sa žiadny významný rozdiel v dĺžke celkového prežívania medzi pacientami, ktorí dostávali
Avastin v monoterapii a pacientami liečenými s FOLFOX-4. Prežívanie bez progresie ochorenia
a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených Avastinom v monoterapii v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4.

ML18147
Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce Avastin v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po chemoterapii obsahujúcej bevacizumab v prvej línii.
Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1:1
v priebehu 3 mesiacov po vysadení liečby bevacizumabom prvej línie, aby dostávali chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekan (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie prvej línie) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo celkové prežívanie definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po liečbe prvej línie obsahujúcej bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Výsledky účinnosti zo skúšania ML18147 (ITT populácia)

	ML18147
	chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu	chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu + Avastina
Počet pacientov	410	409
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	9,8	11,2
Hazard ratiob (95 % interval spoľahlivosti)	0,81(0,69, 0,94) (p-hodnota = 0,0062)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	4,1	5,7
Hazard ratio (95 % interval spoľahlivosti)	0,68 (0,59, 0,78) (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede
Pacienti zahrnutí do analýzy	406	404
Miera	3,9 %	5,4 %
	(p-hodnota < 0,3113)

a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne


Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia prežívania bez progresie. Miera objektívnej odpovede
bola nízka v obidvoch terapeutických skupinách a rozdiel nebol významný.

V štúdii E3200 sa podávala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg u pacientov, ktorí nedostávali predtým bevacizumab, zatiaľ čo v štúdii ML 18147 sa podávala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli preliečení bevacizumabom. Porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti z týchto 2 štúdií je limitované rozdielmi v oboch štúdiách, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom podávaní bevacizumabu a režimoch chemoterapie. Dávka ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázala štatisticky významný prínos na OS (HR 0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68 v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov Stupňa 3-5 v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147.

Metastatický karcinóm prsníka (mBC)

Na preskúmanie liečebného účinku Avastinu podľa merania primárneho „endpointu“ PFS v kombinácii s dvoma jednotlivými chemoterapeutikami boli dizajnované dve rozsiahle klinické skúšania III. fázy. Klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie PFS sa pozorovalo v obidvoch klinických skúšaniach.

Nižšie sú uvedené súhrnné výsledky PFS pri jednotlivých chemoterapeutikách zaradených do indikácie:

• Štúdia E2100 (paklitaxel)
• Predĺženie mediánu PFS o 5,6 mesiaca, HR 0,421 (p < 0,0001, 95 % IS 0,343; 0,516)
• Štúdia AVF3694g (kapecitabín)
• Predĺženie mediánu PFS o 2,9 mesiaca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95 % IS 0,56; 0,84).

Ďalšie podrobnosti o jednotlivých klinických štúdiách a výsledkoch sú uvedené nižšie.

ECOG E2100
Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo Avastin v kombinácii s paklitaxelom, ako liečbu lokálne recidivujúceho alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre lokálne recidivujúce alebo metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu
samotným paklitaxelom (90 mg/m2 podávaných 1 hodinu formou i.v. infúzie raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s Avastinom (10 mg/kg podávaných formou i.v. infúzie raz za
dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná terapia taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientov v skúšaní mala väčšina pacientov HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientov mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny
stav (2 %), a pacienti boli predtým liečení trastuzumabom, alebo sa u nich liečba trastuzumabom
nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientov predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacienti s metastázami v centrálnom nervovom systéme, vrátane predtým liečených alebo resekovaných lézií mozgu, boli vylúčení.

V skúšaní E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné prerušenie chemoterapie, sa v liečbe Avastinom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli podobné vo všetkých skupinách v rámci štúdie. Primárnym „endpointom“ tomto skúšaní bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Okrem toho bolo vykonané aj nezávislé hodnotenie primárneho „endpointu“. Výsledky skúšania sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Výsledky účinnosti zo skúšania E2100

Prežívanie bez progresie
	Hodnotenie skúšajúcim*		Nezávislé hodnotenie
	paklitaxel (n = 354)	paklitaxel/Avastin (n = 368)	paklitaxel (n = 354)	paklitaxel/Avastin (n = 368)
Medián PFS (mesiace)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95 % IS)	0,421 (0,343; 0,516)		0,483 (0,385; 0,607)
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)
	Hodnotenie skúšajúcim		Nezávislé hodnotenie
	paklitaxel (n = 273)	paklitaxel/Avastin (n = 252)	paklitaxel (n = 243)	paklitaxel/Avastin (n = 229)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	23,4	48,0	22,2	49,8
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001

* primárna analýza

Celkové prežívanie (Overall Survival, OS)
	paklitaxel (n = 354)	paklitaxel/Avastin (n = 368)
Medián OS (mesiace)	24,8	26,5
HR (95 % IS)	0,869 (0,722; 1,046)
p-hodnota	0,1374

Klinická prospešnosť Avastinu meraná pomocou PFS sa pozorovala vo všetkých skúšaných vopred
špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov(ER)).

AVF3694g
Štúdia AVF3694g bolo multicentrické, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy
III dizajnované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Avastinu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou plus placebom ako liečby prvej línie u pacientov s HER2-negatívnym metastatickým alebo lokálne recidivujúcim karcinómom prsníka.

Chemoterapia bola zvolená podľa zváženia skúšajúceho lekára pred randomizáciou v pomere 2:1, aby pacienti dostávali buď chemoterapiu plus Avastin alebo chemoterapiu plus placebo. Výber chemoterapie zahŕňal kapecitabín, taxán (paklitaxel viazaný na proteíny, docetaxel), liečivá na báze antracyklínu (doxorubicín / cyklofosfamid, epirubicín / cyklofosfamid, 5-fluóruracil /doxorubicín / cyklofosfamid, 5-fluóruracil / epirubicín/cyklofosfamid), ktoré sa podávali každé tri týždne. Avastin alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg/kg každé tri týždne.

Do tohto klinického skúšania bola začlenená aj zaslepená liečebná fáza, voliteľná otvorená fáza po progresii ochorenia a fáza následného sledovania prežívania. Počas zaslepenej liečebnej fázy dostávali pacienti chemoterapiu a liek (Avastin alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo do úmrtia pacienta. Pri zdokumentovanej progresii ochorenia tí pacienti, ktorí prešli do voliteľnej otvorenej fázy, mohli dostávať v otvorenom podávaní Avastin spolu so širokým spektrom liekov druhej línie.

Štatistické analýzy boli vyhodnotené nezávisle 1) u pacientov, ktorí dostávali kapecitabín v
kombinácii s Avastinom alebo placebom; 2) u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu na báze taxánov alebo antracyklínov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s Avastinom alebo placebom.
Primárnym “endpointom” klinického skúšania bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Zároveň, primárny “endpoint“ bol hodnotený nezávislou revíznou komisiou (IRC).

Výsledky štúdie AVF3694g z analýz stanovených záverečným protokolom z hľadiska času prežívania bez progresie ochorenia a miery odpovede pre skupiny kapecitabínu s placebom alebo Avastinom sú uvedené v tabuľke 10. Výsledky z exploračnej analýzy celkového prežívania, do ktorých je zaradených aj ďalších 7 mesiacov predĺženého sledovania (približne 46% pacientov zomrelo), sú tiež uvedené. Percento pacientov, ktorí dostávali Avastin v otvorenej fáze, bolo 62,1 % v skupine kapecitabín + placebo a 49,9 % v skupine kapecitabín + Avastin.

Tabuľka 10 Výsledky účinnosti v štúdii AVF3694g: kapecitabína a Avastin/placebo (kap + Avastin/pl)

Čas prežívania bez progresie ochoreniab
	Hodnotenie skúšajúceho lekára		Hodnotenie nezávislej komisie(IRC)
	kap + pl (n = 206)	kap + Avastin (n = 409)	kap + pl (n = 206)	kap + Avastin (n = 409)
Medián PFS (mesiace)	5,7	8,6	6,2	9,8
Hazard ratio oproti skupine s placebom (95 % IS)	0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)
p-hodnota	0,0002		0,0011
Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)b
	kap + pl (n = 161)		kap + Avastin (n = 325)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	23,6		35,4
p-hodnota	0,0097
Celkové prežívanieb
HR (95 % IS)	0,88 (0,69, 1,13)
p-hodnota (exploračná)	0,33

a1 000 g/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní podávané každé tri týždne
b Stratifikovaná analýza, ktorá zahŕňala všetky prípady progresie ochorenia a úmrtia, okrem tých, pri ktorých sa liečba nešpecifikovaná v protokole (non-protocol therapy – NPT) začala pred zdokumentovaním progresie ochorenia – údaje o týchto pacientoch boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT.

V nestratifikovanej analýze PFS (hodnotená skúšajúcim lekárom) neboli cenzurované údaje pre liečbu nešpecifikovanú v protokole začatú pred zdokumentovaním progresie ochorenia. Výsledky tejto analýzy boli takmer zhodné s výsledkami primárneho PFS.


Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

Bezpečnosť a účinnosť Avastinu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovala
v skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos celkového prežívania bol preukázaný v skúšaní E4599
s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704 preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne a 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, zvýšili prežívanie bez progresie ochorenia a mieru celkovej odpovede.

E4599
Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré sledovalo Avastin ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým (štádium
IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim NSCLC s iným histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala Avastin pridaný k chemoterapii na báze platiny (paklitaxel 200 mg/m2 a karboplatinu AUC=6,0; oba intravenóznou infúziou (PC) v deň 1 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov alebo PC v kombinácii s Avastinom v dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenóznou infúziou deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení šiestich cyklov chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie, pacienti liečení Avastinom +karboplatinou + paklitaxelom pokračovali v liečbe Avastinom
v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných do
dvoch ramien.

Z pacientov, ktorí dostávali liečbu počas skúšania, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo 7-12 dávok
Avastinu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok Avastinu. Primárny cieľ skúšania bola dĺžka prežívania. Výsledky sú v tabuľke 11. Tabuľka 11 Výsledky účinnosti zo skúšania E4599

	Rameno 1 karboplatina/ paklitaxel	Rameno 2 karboplatina/ paklitaxel + Avastin 15 mg/kg každé 3 týždne
Počet pacientov	444	434
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	10,3	12,3
Hazard ratio	0,80 (p = 0,003) 95 % IS (0,69; 0,93)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	4,8	6,4
Hazard ratio	0,65 (p< 0,0001) 95 % IS (0,56; 0,76)
Celková miera odpovede
Miera (percentá)	12,9	29,0 (p< 0,0001)

V exploratívnej analýze bola miera prínosu Avastinu na celkové prežívanie menej výrazný v podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze.

BO17704
Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito slepé skúšanie Avastinu III. fázy, kde bol Avastin pridaný k cisplatine a gemcitabínu versus placebo, cisplatina a gemcitabín u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách alebo'
s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia, sekundárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní bola dĺžka celkového prežívania.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu
80 mg/m2 intravenóznou infúziou v deň 1 a gemcitabín 1 250 mg/m2 intravenóznou infúziou v deň 1 a
8 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG s Avastinom v dávke 7,5
alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti i.v. infúziou v deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Pacienti v ramenách s Avastinom mohli dostať Avastin v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania ukázali, že 94 % (277 / 296) vhodných pacientov pokračovalo v 7. cykle v monoterapii bevacizumabom. Vysoký podiel pacientov (približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protinádorovými liekmi nešpecifikovanými v protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12 Výsledky účinnosti v skúšaní BO17704

cisplatina/gemcitabín + placebo cisplatina/gemcitabín + Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týždne cisplatina/gemcitabín + Avastin 15 mg/kg každé 3 týždne Počet pacientov 347 345 351 Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) Hazard ratio 6,1 6,7 (p = 0,0026) 0,75 [0,62;0,91] 6,5 (p = 0,0301) 0,82 [0,68;0,98] Najlepšia celková miera odpovedea 20,1 % 34,1 % (p< 0,0001) 30,4 % (p=0,0023)

a  pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie

Celkové prežívanie
Medián (mesiace) Hazard ratio	13,1	13,6 (p = 0,4203) 0,93 [0,78; 1,11]	13,4 (p = 0,7613) 1,03 [0,86; 1,23]

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm z obličkových buniek (mRCC)

Avastin v kombinácii s interferónom alfa-2a v prvej línii liečby pokročilého a/alebo metastatického karcinómu obličiek (BO17705)

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie III. fázy, zamerané na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Avastinu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému
IFN alfa-2a v prvej línii liečby mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. U pacientov s primárnym karcinómom obličky bola vykonaná nefrektómia. Avastin 10 mg/kg bol podávaný raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej počiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na 3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie a sekundárne cieľové ukazovatele skúšania zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Pridanie Avastinu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru na liečbu. Tieto výsledky
potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie celkového prežívania, ako primárneho cieľového ukazovateľa, o 2 mesiace však nebolo významné (HR=0,91). Vysoký podiel pacientov (približne 63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených Avastinom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky, vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13 Výsledky účinnosti v skúšaní BO17705

BO17705 placebo + IFNa Bvb + IFNa Počet pacientov 322 327 Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) Hazard Ratio 95 % IS 5,4 10,2 0,63 0,52; 0,75 (p-hodnota < 0,0001) Miera objektívnej odpovede (%) u pacientov s merateľným ochorením N Miera odpovede 289 306 12,8 % 31,4 % (p-hodnota < 0,0001)

a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenne
b bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne


Celkové prežívanie
Medián (mesiace) 21,3 23,3

Hazard Ratio
95 % IS

0,91
0,76; 1,10
(p-hodnota 0,3360)

Exploračný multivariantný Coxov regresný model využívajúci spätnú selekciu premenných naznačil silnú súvislosť medzi nasledujúcimi východiskovými prognostickými faktormi a prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej hmotnosti v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických miest, súčet najdlhšieho priemeru cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové faktory viedla k hodnote hazard ratio 0,78 (95 % IS [0,63;0,96], p = 0,0219), ktorá svedčí o 22 % znížení rizika úmrtia u pacientov v skupine s Avastinom + IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a.

U deväťdesiatich siedmich (97) pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine
s Avastinom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo účinnosť kombinácie Avastinu a IFN alfa-2a založenej na miere prežívania bez progresie ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. U 131 pacientov v skupine s Avastinom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená a udržiavaná na 6 alebo 3 MIU, bola miera prežívania bez progresie ochorenia 73 % po 6 mesiacoch, 52 % po 12 mesiacoch a 21 % po
18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali
Avastin + IFN alfa-2a.

AVF2938
Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie II. fázy skúmajúce Avastin
10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku Avastinu v kombinácii s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. Celkovo bolo randomizovaných na liečbu
104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu Avastinom 10 mg/kg raz za 2
týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu Avastinom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom
150 mg denne. Analýza primárneho cieľového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s Avastinom + placebom a skupinou s Avastinom + erlotinibom (medián PFS 8,5 oproti
9,9 mesiacom). Siedmi pacienti v každej skupine dosiahli objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo k zlepšeniu OS (HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiacom) alebo času do progresie ochorenia príznakov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890
Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie II. fázy zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n=39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (n=37) alebo placebom (n=40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia (Hazard ratio,
2,55; p< 0,001). V skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie ochorenia (Hazard ratio, 1,26; p=0,053). Štyria pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom všetci dostávali bevacizumab v dávke 10 mg/kg; celková miera odpovede (overall response rate, ORR) pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %.

Epiteliálny karcinóm vaječníkov, karcinóm Fallopiovej trubice a primárny peritoneálny karcinóm

Prvá línia liečby karcinómu vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť Avastinu v liečbe prvej línie u pacientov s epiteliálnym karcinómom
vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy III (GOG-0218 a BO17707), ktoré posudzovali účinnosť pridania Avastinu ku karboplatine a paklitaxelu v porovnaní so samostatným chemoterapeutickým režimom.

GOG-0218
Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s troma skupinami, ktorá posudzovala vplyv pridania Avastinu k schválenému chemoterapeutickému režimu (karboplatina a paklitaxel) u pacientov s pokročilým (FIGO štádiá IIIB, IIIC a IV) epiteliálnym karcinómom vaječníkov (EOC), karcinómom Fallopiovej trubice (FTC) alebo primárnym peritoneálnym karcinómom (PPC).

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo 1 873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich troch skupín:

• Skupina CPP: Päť cyklov placeba (so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii
s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby
• Skupina CPB15: Päť cyklov Avastinu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby
• Skupina CPB15+: Päť cyklov Avastinu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných kontinuálnym podávaním Avastinu v monoterapii (15 mg/kg každé 3 týždne) až do 15 mesiacov liečby.

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (87 % vo všetkých troch skupinách); medián veku bol 60 rokov v skupinách CPP a CPB15 a 59 rokov v skupine CPB15+; a 29 % pacientov v skupine CPP alebo CPB15 a 26 % v skupine CPB15+ bolo vo veku nad 65 rokov. Celkovo približne 50 % pacientov malo východiskové skóre GOG PS 0, 43 % malo GOG PS skóre 1 a 7 % malo GOG PS skóre 2. Väčšina pacientov mala EOC (82 % v CPP a CPB15, 85 % v CPB15+), po ktorom nasleduje PPC (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a FTC (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 %
v CPB15+). Väčšina pacientov mala histologicky serózny adenokarcinóm (85 % v CPP a CPB15,
86 % v CPB15+). Celkovo približne 34 % pacientov bolo vo FIGO štádiu III s optimálne zmenšeným nádorom a s výrazným reziduálnym ochorením, 40 % vo FIGO štádiu III so suboptimálne zmenšeným nádorom a 26 % pacientov bolo v štádiu IV.

Primárny koncový ukazovateľ bol PFS založený na hodnotení progresie ochorenia skúšajúcim na základe rádiologických snímok alebo hladín CA 125 alebo symptomatického ochorenia podľa protokolu. Okrem toho sa uskutočnila vopred špecifikovaná analýza údajov cenzurovaných pre udalosti CA-125 progresie, rovnako ako aj nezávislé posúdenie PFS stanoveného rádiologickými snímkami.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou
a s následným pokračovaním v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15+) zaznamenalo klinicky a štatisticky významné predĺženie PFS.

U pacientov, ktorí dostali len bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou a nepokračovali v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15), sa nepozoroval žiadny klinicky významný prínos v PFS.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 14.

Tabuľka 14 Výsledky účinnosti z klinickej štúdie GOG-0218

Prežívanie bez progresie 1

Medián PFS (mesiace) Hazard Ratio (95 % IS) 2 p-hodnota 3, 4

CPP (n = 625) 10,6

CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78; 1,02) 0,0437

CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0,61; 0,81) < 0,0001

Miera objektívnej odpovede 5

% pacientov s objektívnou odpoveďou p-hodnota

CPP (n = 396) 63,4

CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341

CPB15+ (n = 403) 66,0 0,2041

Celkové prežívanie 6

Medián OS (mesiace) Hazard Ratio (95 % IS) 2 p-hodnota 3 CPP (n = 625) 40,6 CPB15 (n = 625) 38,8 1,07 (0,91; 1,25) 0,2197 CPB15+ (n = 623) 43,8 0,88 (0,75; 1,04) 0,0641

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre
NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.
2 Vzhľadom na kontrolnú skupinu; stratifikovaný pomer rizika.
3 Jednostranná log-rank p-hodnota
4 Za podmienky hranice p-hodnoty 0,0116.
5 Pacienti s merateľným ochorením na začiatku.
6 Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,9 % pacientov.

Uskutočnili sa vopred špecifikované analýzy, pričom všetky mali dátum ukončenia zhromažďovania údajov 29. september 2009. Výsledky týchto vopred špecifikovaných analýz sú nasledovné:

• Protokolom špecifikovaná analýza PFS hodnotená skúšajúcim (bez cenzurovania pre progresiu CA-125 alebo neprotokolovej liečby [NPT]) preukázala stratifikovaný pomer rizika
0,71 (95 % IS: 0,61-0,83, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 10,4 mesiacov v CPP skupine a 14,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim (cenzurovaná pre progresiu CA-125 a NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,52-0,75, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 12 mesiacov v CPP skupine a 18,2 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzurovaná pre NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,50-0,77, jednostranná long-rank hodnota
< 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 13,1 v CPP skupine a 19,1
mesiacov v CPB15+ skupine.

Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované
v tabuľke 15. Tieto výsledky preukazujú masívnosť analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 15 Výsledky PFS 1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie GOG-
0218

Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3

Medián PFS (mesiace) Hazard Ratio (95 % IS)4

CPP (n = 219) 12,4

CPB15 (n = 204) 14,3 0,81 (0,62; 1,05)

CPB15+ (n = 216) 17,5 0,66 (0,50; 0,86)

Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3

Medián PFS (mesiace) Hazard Ratio (95 % IS)4

CPP (n = 253) 10,1

CPB15 (n = 256) 10,9 0,93 (0,77; 1,14)

CPB15+ (n = 242) 13,9 0,78 (0,63; 0,96)

Randomizovaní pacienti v štádiu IV

Medián PFS (mesiace) Hazard Ratio (95 % IS)4 CPP (n = 153) 9,5 CPB15 (n = 165) 10,4 0,90 (0,70; 1,16) CPB15+ (n = 165) 12,8 0,64 (0,49; 0,82)

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre
NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.
2 S výrazným reziduálnym ochorením.
3 3,7 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.
4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

BO17707 (ICON7)
Štúdia BO17707 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca vplyv pridania Avastinu ku karboplatine a paklitaxelu u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym
peritoneálnym karcinómom s FIGO štádiom I alebo IIA (len 3. stupeň alebo histologický nález
svetlých buniek; n = 142) alebo s FIGO štádiom IIB – IV (všetky stupne a všetky histologické typy, n
= 1 386) po chirurgickom zákroku (NCI-CTCAE v.3).
Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo bolo 1 528 pacientov randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich dvoch skupín:

• Skupina CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3
týždne
• Skupina CPB7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne spolu s Avastinom (7,5 mg/kg každé 3 týždne) po dobu 12 mesiacov
(Avastin sa začal podávať v druhom cykle chemoterapie, ak liečba začala v priebehu 4
týždňov od chirurgického zákroku alebo v prvom cykle, ak liečba začala neskôr ako 4
týždne po chirurgickom zákroku).

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (96 %); medián veku bol 57 rokov v oboch liečených skupinách, 25 % pacientov v každej liečenej skupine bolo vo veku 65 rokov alebo viac
a približne 50 % pacientov malo ECOG PS 1; 7 % pacientov v každej liečenej skupine malo ECOG PS
2. Väčšina pacientov mala EOC (87,7 %), po ktorom nasleduje PPC (6,9 %) a FTC (3,7 %) alebo zmes troch pôvodov (1,7 %). Väčšina pacientov mala FIGO štádium III (obidve skupiny 68 %), po ktorom nasledovalo FIGO štádium IV (13 % a 14 %), FIGO štádium II (10 % a 11 %) a FIGO štádium

I (9 % a 7 %). Väčšina pacientov v každej liečenej skupine (74 % a 71 %) mala na začiatku klinickej štúdie slabo diferencované (stupeň 3) (NCI-CTCAE v.3) primárne nádory. Incidencia každého histologického podtypu EOC bola podobná medzi liečenými skupinami; 69 % pacientov v každej liečenej skupine mala serózny adenokarcinóm histologického typu.

Primárny koncový ukazovateľ bol PFS hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou
a s následným pokračovaním v podávaní bevacizumabu po dobu 18 cyklov zaznamenalo štatisticky významné predĺženie PFS.

Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 16.

Tabuľka 16 Výsledky účinnosti zo štúdie BO17707 (ICON7)

Prežívanie bez progresie Medián PFS (mesiace)2 Hazard Ratio (95 % IS)2 CP (n= 764) 16,9 CPB7,5+ (n = 764) 19,3 0,86 [0,75; 0,98] (p-hodnota = 0,0185) Miera objektívnej odpovede1 CP (n = 277) CPB7,5+ (n = 272) Miera odpovede 54,9 % 64,7 % (p-hodnota = 0,0188) Celkové prežívanie3 CP (n = 764) CPB7,5+ (n = 764) Medián (mesiace) Nedosiahnutý Nedosiahnutý Hazard Ratio (95 % IS) 0,85 [0,70; 1,04] (p-hodnota = 0,1167)

1 U pacientov s ochorením merateľným na začiatku štúdie
2 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.
3 Exploratívna analýza OS po úmrtí približne 25 % pacientov

Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov
28. február 2010 preukázala nestratifikovaný pomer rizika 0,79 (95 % IS: 0,68-0,91, dvojstranná
long-rank hodnota 0,0010) s mediánom PFS 16,0 mesiacov v CP skupine a 18,3 mesiacov v CPB7,5+
skupine.

Analýzy podskupiny PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšeniaochorenia sú zosumarizované v tabuľke 17. Tieto výsledky preukazujú masívnosť primárnej analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 17 Výsledky PFS 1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie
BO17707 (ICON7)

Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3

CP
(n = 368)

CPB7,5+ (n = 383)

Medián PFS (mesiace) 17,7 19,3
Hazard Ratio (95 % IS)4 0,89 (0,74; 1,07)
Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3

CP
(n = 154

CPB7,5+ (n = 140)

Medián PFS (mesiace) 10,1 16,9
Hazard Ratio (95 % IS)4 0,67 (0,52; 0,87)

Randomizovaní pacienti v štádiu IV


CP
(n = 97)


CPB7,5+ (n = 104)

Medián PFS (mesiace) 10,1 13,5
Hazard Ratio (95 % IS)4 0,74 (0,55; 1,01)
1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.
2 S výrazným reziduálnym ochorením alebo bez neho.
3 5,8 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.
4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Recidivujúci karcinóm vaječníkov

AVF4095g
Bezpečnosť a účinnosť Avastinu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie alebo predchádzajúcu
liečbu bevacizumabom, sa skúmali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom
klinickom skúšaní fázy III (AVF4095g). Klinická štúdia porovnávala účinnosť pridania Avastinu
k chemoterapii obsahujúcej karboplatinu a gemcitabín a pokračovania v monoterapii Avastinom až do progresie so samotnou karboplatinou a gemcitabínom.

Do klinickej štúdie boli zaradení len pacienti s histologicky potvrdeným karcinómom vaječníkov, primárnym peritoneálnym karcinómom alebo karcinómom Fallopiovej trubice s recidívou > 6 mesiacov po chemoterapii obsahujúcej platinu a ktorí nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie a ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Celkovo 484 pacientov s merateľným ochorením bolo randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie:
• karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s placebom každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba (každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity
• karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s Avastinom (15 mg/kg 1. deň) každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného Avastinu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity

Primárny koncový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie vychádzajúce z posúdenia skúšajúceho pomocou modifikácie RECIST 1,0. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie odpovede, celkové prežívanie a bezpečnosť. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 18.

Tabuľka 18 Výsledky účinnosti z klinickej štúdie AVF4095

Prežívanie bez progresie
	Posúdenie skúšajúceho		posúdenie IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)		Avastin + C/G (n = 242)
Cenzurované pre NPT
Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6		12,3
Hazard Ratio (95 % IS)	0,524 [0,425, 0,645]		0,480 [0,377, 0,613]
p –hodnota	<0,0001		<0,0001
Necenzurované pre NPT
Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6		12,3
Hazard Ratio (95 % IS)	0,484 [0,388, 0,605]		0,451 [0,351, 0,580]
p –hodnota	<0,0001		<0,0001
Miera objektívnej odpovede
	Posúdenie skúšajúceho		posúdenie IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)			Avastin + C/G (n = 242)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	57,4 %	78,5 %	53,7 %			74,8 %
p –hodnota	<0,0001		<0,0001
Celkové prežívanie
	Placebo+ C/G (n = 242)			Avastin + C/G (n = 242)
Medián OS (mesiace)	32,9			33,6
Hazard Ratio (95 % IS)	0,952 [0,771; 1,176]
p-hodnota	0,6479

Analýza podskupiny PFS v závislosti od recidívy od poslednej terapie platinou je sumarizovaná v
tabuľke 19.

Tabuľka 19 Prežívanie bez progresie podľa času od poslednej liečby platinou do recidívy

	Posúdenie skúšajúceho
Čas od poslednej liečby platinou do recidívy	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)
6- 12 mesiacov (n=202)
Medián	8,1	10,6
Hazard Ratio (95 % IS)	0,35 (0,24 -0,51)
> 12 mesiacov (n=282)
Medián	10,2	12,5
Hazard Ratio (95 % IS)	0,57 (0,41 – 0,79)

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre bevacizumab s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v indikáciách karcinómu prsníka,
adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový

karcinóm), karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdoidného tumoru a tumorov zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu tumoru a tumorov zo zárodočných buniek) a peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov).

Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch štúdiách u celkovo 30 detí vo veku > 3 roky
s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa pri liečbe bevacizumabom a irinotekanom. Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u detí
s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa.

V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa (vrátane 8 s glioblastómom [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytómom [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliómom [stupeň III]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) dva týždne a potom bevacizumabom v kombinácii s CPT-11
(125-350 mg/m2) jedenkrát každé dva týždne až do progresie. Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické odpovede (Macdonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu rovnako ako ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.

V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa (3 s WHO stupňom IV, 9 so stupňom III) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekanom (125 mg/m²) každé 2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a 2 čiastočné odpovede (Macdonaldove kritériá).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pre bevacizumab sú dostupné z desiatich klinických skúšaní uskutočnených u pacientov so solídnymi nádormi. Vo všetkých klinických skúškach sa bevacizumab podával ako i.v. infúzia. Rýchlosť infúzie bola založená na tolerovateľnosti s dĺžkou úvodnej infúzie 90 minút. Farmakokinetika bevacizumabu bola lineárna pri dávkach od 1 do 10 mg/kg.

Distribúcia
Typická hodnota centrálneho objemu (Vc) bola 2,73 l u pacientok a 3,28 l u pacientov a je v rozmedzí udávanom pri IgGs a iných monoklonálnych protilátkach. Typická hodnota periférneho objemu (Vp) bola 1,69 l u pacientok a 2,35 l u pacientov, keď sa bevacizumab podával súbežne
s antineoplastickými liekmi. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti väčší Vc (+ 20 %)
ako pacientky.

Metabolizmus
Stanovenie metabolizmu bevacizumabu u králikov po jednej i.v. dávke 125I-bevacizumabu naznačuje, že jeho metabolický profil je podobný profilu, ktorý sa očakáva u IgG molekuly, ktorá sa neviaže
VEGF. Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu sú podobné endogénnemu IgG, to je hlavne proteolytický telový katabolizmus, vrátane endoteliálnych buniek a nie je závislý primárne na eliminácii obličkami a pečeňou. Väzba IgG na FcRn receptor vedie k ochrane pred bunkovým metabolizmom a dlhým terminálnym polčasom.

Eliminácia
Hodnota klírensu sa v priemere rovná 0,188 l/deň u pacientok a 0,220 l/deň u pacientov. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17 %) ako pacientky. Podľa dvojkompartmentového modelu je eliminačný polčas 18 dní u typickej pacientky a 20 dní
u typického pacienta.

Nízka hodnota albumínu a vysoká nádorová záťaž zvyčajne svedčia o závažnosti ochorenia. Klírens bevacizumabu bol približne o 30 % rýchlejší u pacientov s nízkymi hladinami albumínu v sére a o 7 % rýchlejší u pacientov s vyššou nádorovou záťažou v porovnaní s typickým pacientom s priemernými hodnotami albumínu a nádorovej záťaže.

Farmakokinetika u zvláštnych skupín pacientov
Farmakokinetika u zvláštnych skupín pacientov sa analyzovala na vyhodnotenie vplyvu demografických charakteristík. Výsledky nepoukazovali na významný rozdiel vo farmakokinetike
bevacizumabu vzhľadom na vek.

Poškodenie funkcie obličiek: Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poškodením funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Poškodenie funkcie pečene: Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poškodením funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetika bevacizumabu bola študovaná u obmedzeného počtu detí a dospievajúcich. Výsledné farmakokinetické hodnoty naznačujú, že distribučný objem a klírens bevacizumabu je porovnateľný
s hodnotami u dospelých pacientov so solídnymi tumormi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách u opíc cynomolgus, ktoré trvali 26 týždňov, sa pozorovala dysplázia rastovej platničky u mladých zvierat s otvorenými rastovými platničkami, pri priemerných sérových koncentráciách bevacizumabu nižších ako sú očakávané terapeutické priemerné sérové koncentrácie u ľudí. U
králikov bevacizumab inhiboval hojenie rán v dávkach nižších ako bola predpokladaná klinická dávka. Ukázalo sa, že účinky na hojenie rán sú úplne reverzibilné.
Štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu bevacizumabu neboli uskutočnené. Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u zvierat na vyhodnotenie účinku na plodnosť. Avšak môže
sa očakávať nežiaduci účinok na plodnosť žien, pretože štúdie toxicity opakovanej dávky u zvierat
dokázali inhibíciu dozrievania ovariálnych folikulov a pokles/absenciu žltého telieska a s tým spojený pokles hmotnosti vaječníkov a maternice, ako aj pokles počtu menštruačných cyklov.

Dokázalo sa, že bevacizumab je embryotoxický a teratogénny, keď sa podáva králikom. Pozorované účinky zahŕňali pokles v hmotnosti tela matky i plodu, zvýšený počet rezorpcií plodu a zvýšený výskyt špecifických celkových a skeletálnych malformácií plodu. Nežiaduci vplyv na plod sa pozoroval pri všetkých testovaných dávkach, pričom najnižšia dávka viedla k priemerným sérovým koncentráciám približne 3-krát vyšším ako u ľudí, ktorí dostávali 5 mg/kg každé 2 týždne.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát trehalózy Fosforečnan sodný Polysorbát 20
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Degradačný profil bevacizumabu závislý od koncentrácie sa pozoroval, keď sa liek riedil roztokmi glukózy (5 %).

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka (neotvorená)

2 roky.

Nariedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného produktu sa dokázala počas 48 hodín pri teplote od 2°C
do 30°C v 0,9 % roztoku chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska treba produkt použiť ihneď. Ak sa produkt nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný užívateľ a za normálnych okolností by takéto uchovávanie nemalo prekročiť 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahuje 100 mg bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahuje 400 mg bevacizumabu.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Avastin má pripravovať zdravotník použitím aseptickej techniky, aby sa zabezpečila sterilita pripravovaného roztoku.

Potrebné množstvo bevacizumabu sa má odobrať a zriediť s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia výsledného roztoku bevacizumabu sa má pohybovať v rozmedzí
1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo
či nezmenili farbu.

Avastin je iba na jednorazové použitie, pretože liek neobsahuje žiadne konzervačné látky. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Avastinom a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými vreckami alebo infúznymi súpravami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml injekčná liekovka
EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml injekčná liekovka



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.01.2005
Dátum posledného predĺženia: 14.01.2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA) http://www.ema.europa.eu.