ATORDAPIN 5 MG/10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x5 mg/10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

naky vyskytnú počas liečby Atordapinom, musia sa stanoviť jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na £5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Atordapinu s prísnym monitorovaním.
- Liečba Atordapinom sa musí prerušiť, ak sa klinicky významne zvýšia hodnoty CK (>10 x ULN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo je suspektná.

Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6‑6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Súčasná liečba inými liekmi
Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko rabdomyolýzy zvýšené, keď sa Atordapin podáva súčasne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV‑proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby. V prípade, ak je súčasné užívanie týchto liekov a Atordapinu nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť pomer prospechu a rizika tejto súčasnej liečby a odporúča sa starostlivé monitorovanie pacienta (pozri časť 4.5).

Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča. Počas liečby kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Intersticiálne ochorenie pľúc: Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom
Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých jedincov naznačujú, že farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súčasne. Nebol pozorovaný žiaden vplyv amlodipínu na C_max atorvastatínu, ale AUC atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC_{90 %} [109‑127 %]).

S fixnou kombináciou amlodipín/atorvastatín s inými liekmi neboli vykonané žiadne štúdie zaoberajúce sa liekovými interakciami, hoci štúdie boli vykonané s atorvastatínom a amlodipínom samostatne, ako je to popísané ďalej:

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Neodporúčaná kombinácia

Dantrolén (infúzia): u zvierat sú konzistentne pozorované prípady fatálnej fibrilácie komôr, keď sa verapamil a dantrolén podajú intravenózne.
Na základe extrapolácie sa má kombinácii amlodipínu a dantrolénu vyhnúť (pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Baklofén: zvýšenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie arteriálneho tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidon, rifampicín): riziko zníženia plazmatických hladín blokátorov kalciového kanála v dôsledku zvýšenia pečeňového metabolizmu týmito induktormi. Má sa vykonávať klinické monitorovanie. Úprava dávky amlodipínu počas liečby týmito induktormi a neskôr vysadenie, ak je to potrebné.

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Alfa‑1‑blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšenie hypotenzného účinku. Riziko závažnej ortostatickej hypotenzie.

Amifostín: zvýšenie hypotenzného účinku ako prídavného nežiaduceho účinku.

Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká: zvýšený antihypertenzný účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Betablokátory pri zlyhávaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhávaním (in vitro negatívny inotropný účinok dihydropiridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzného účinku (zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).

Iné antihypertenzíva: súčasné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom (betablokátorom, blokátorom angiotenzín II receptorov, diuretikom, ACE inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzný účinok amlodipínu. Liečbu trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo zvážiť.

Sildenafil: jedna dávka 100 mg sildenafilu u pacientov s esenciálnou hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle uplatnil svoj vlastný antihypertenzný účinok.

V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín, soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.

Účinok súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súčasné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súčasnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorom HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora sa odporúča primerané klinické monitorovanie.

Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri súčasnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súčasné užívanie 80 mg atorvastatínu s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súčasne podávaný liek a dávkovacia schéma	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg 1. deň, 10 mg 20. deň	↑ 9,4-násobok	V prípadoch, kde súčasné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7-násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9-násobok	Žiadne osobitné odporúčania. Atordapin obsahuje 10 mg atorvastatínu.
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4-násobok
sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID od 5.‑7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň), 5.‑18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	↑ 3,9-násobok	Žiadne osobitné odporúčania. Atordapin obsahuje 10 mg atorvastatínu.
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 3,3-násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3-násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5-násobok
fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3-násobok
nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7-násobok^	Žiadne osobitné odporúčania
grapefruitová šťava, 240 ml OD*	40 mg, SD	↑ 37 %	Súčasný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, jednorazová dávka	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne osobitné odporúčania.
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1 %^	Žiadne osobitné odporúčania.
antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35 %^	Žiadne osobitné odporúčania.
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41 %	Žiadne osobitné odporúčania.
rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súčasne)	40 mg, SD	↑ 30 %	Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým monitorovaním
rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)	40 mg, SD	↓ 80 %
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 35 %	Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg, SD	↑ 3 %	Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.

^& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).
^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súčasne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetekovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Atordapin je kontraindikovaný počas gravidity a počas laktácie.

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku majú používať primerané antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.3).

Gravidita
Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity má zvyčajne malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Atordapin nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Atordapinom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Ak sa gravidita zistí počas liečby, Atordapin sa musí okamžite prestať podávať.

Laktácia
Nie je známe, či sa amlodipín alebo atorvastatín (a jeho metabolity) vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Atordapin dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Atorvastatínová zložka Atordapinu má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Avšak na základe farmakodynamických vlastností amlodipínovej zložky Atordapinu je potrebné vziať do úvahy možný výskyt závratov počas vedenia vozidla alebo obsluhy strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín sa vyhodnotila v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súčasne na hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických štúdiách s fixnou kombináciou amlodipín/atorvastatín sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa obmedzovali na tie, ktoré boli hlásené v prípade amlodipínu a/alebo atorvastatínu v minulosti (pozri doleuvedené príslušné tabuľky s nežiaducimi účinkami).

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych výsledkov vyžiadalo prerušenie liečby len u 5,1 % pacientov liečených oboma, amlodipínom aj atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie, a to zvlášť pre amlodipín a atorvastatín.
- Veľmi časté: (³1/10)
- Časté: (³1/100 až <1/10)
- Menej časté: (³1/1 000 až <1/100)
- Zriedkavé: (³1/10 000 až <1/1 000)
- Veľmi zriedkavé: (<1/10 000)
- Neznáme (z dostupných údajov)

MedDRA Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		amlodipín	atorvastatín
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída		časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia	veľmi zriedkavé	-
	trombocytopénia	veľmi zriedkavé	zriedkavé
Poruchy imunitného systému	alergická reakcia	veľmi zriedkavé	časté
	anafylaxia	-	veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia	-	menej časté
	hyperglykémia	veľmi zriedkavé	časté
	zvýšenie telesnej hmotnosti	menej časté	menej časté
	zníženie telesnej hmotnosti	menej časté	-
	anorexia	-	menej časté
Psychické poruchy	insomnia	menej časté	menej časté
	zmeny nálady (vrátane úzkosti)	menej časté	-
	nočné mory	-	menej časté
	depresia	menej časté	neznáme
	zmätenosť	zriedkavé	-
Poruchy nervového systému	somnolencia	časté	-
	závraty	časté	menej časté
	bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby)	časté	časté
	tremor	menej časté	-
	hypoestézia, parestézia	menej časté	menej časté
	hypertónia	veľmi zriedkavé	-
	periférna neuropatia	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	amnézia	-	menej časté
	porucha chuti	menej časté	menej časté
	extrapyramídový syndróm	neznáme	-
Poruchy oka	zahmlené videnie	-	menej časté
	poruchy zraku (vrátane diplopie)	menej časté	zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	menej časté	menej časté
	strata sluchu	-	veľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	menej časté	-
	synkopa	menej časté	-
	anginózna bolesť	zriedkavé	-
	infarkt myokardu	veľmi zriedkavé	-
	arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)	veľmi zriedkavé	-
Poruchy ciev	začervenanie	časté	-
	hypotenzia	menej časté	-
	vaskulitída	veľmi zriedkavé	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	faryngolaryngeálna bolesť	-	časté
	epistaxa	-	časté
	dyspnoe	menej časté
	rinitída	menej časté	-
	kašeľ	veľmi zriedkavé	-
	intersticiálne ochorenie pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe	-	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	gingiválna hyperplázia	veľmi zriedkavé	-
	nauzea	časté	časté
	bolesť horného a dolného abdomenu	časté	menej časté
	vracanie	menej časté	menej časté
	dyspepsia	menej časté	časté
	porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy)	menej časté	-
	sucho v ústach	menej časté	-
	zmena chuti	menej časté	-
	hnačka, zápcha, plynatosť	-	časté
	gastritída	veľmi zriedkavé	-
	pankreatitída	veľmi zriedkavé	menej časté
	eruktácia	-	menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	veľmi zriedkavé	menej časté
	cholestáza	-	zriedkavé
	zlyhanie pečene	-	veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	Quinckeho edém	veľmi zriedkavé	-
	multiformný erytém	veľmi zriedkavé	-
	alopécia	menej časté	menej časté
	purpura	menej časté	-
	zmeny sfarbenia pokožky	menej časté	-
	pruritus	menej časté	menej časté
	vyrážka	menej časté	menej časté
	hyperhydróza	menej časté	-
	exantém	menej časté	-
	žihľavka	veľmi zriedkavé	menej časté
	angioedém	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	exfoliatívna dermatitída	veľmi zriedkavé	-
	fotosenzitivita	veľmi zriedkavé	-
	Stevensov‑Johnsonov syndróm	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	toxická epidermálna nekrolýza	-	zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	opuch kĺbov (vrátane opuchu členkov)	časté	časté
	artralgia, myalgia (pozri časť 4.4)	menej časté	časté
	svalové kŕče	menej časté	časté
	bolesť chrbta	menej časté	časté
	bolesť krku	-	menej časté
	bolesť v končatinách	-	časté
	svalová únava	-	menej časté
	myozitída (pozri časť 4.4)	-	zriedkavé
	rabdomyolýza, myopatia (pozri časť 4.4)	-	zriedkavé
	tendinopatia, v zriedkavých prípadoch ruptúra šľachy	-	zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia	menej časté	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	impotencia	menej časté	menej časté
	gynekomastia	menej časté	veľmi zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	edém, periférny edém	časté	menej časté
	únava	časté	menej časté'
	bolesť na hrudi	menej časté	menej časté
	asténia	menej časté	menej časté
	bolesť	menej časté	-
	celková nevoľnosť	menej časté	menej časté
	pyrexia	-	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie pečeňových enzýmov ALT, AST (väčšinou spojené s cholestázou)	veľmi zriedkavé	časté
	zvýšené hodnoty CK (pozri časť 4.4)	-	časté
	Prítomnosť leukocytov v moči	-	menej časté

Skupinové účinky statínov:
- sexuálna dysfunkcia,
- depresia,
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4),
- diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania fixnou kombináciou amlodipín/atorvastatín u ľudí.

Amlodipín

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí obmedzené. Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii s následnou výraznou a pravdepodobne pretrvávajúcou systémovou hypotenziou. Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Vazokonstrikčne pôsobiaca látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu a tlaku krvi. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Atorvastatín

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby zaviesť podpornú liečbu. Musia byť monitorované pečeňové testy a hodnoty CK v sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, nedá sa očakávať, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG‑CoA reduktázy, iné kombinácie (atorvastatín a amlodipín), ATC kód: C10BX03

Atordapin má duálny mechanizmus účinku; účinok amlodipínu ako kalciového antagonistu dihydropyridínového typu (kalciový antagonista alebo blokátor pomalých kanálov) a atorvastatínu ako inhibítora HMG‑CoA reduktázy. Amlodipínová zložka Atordapínu inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkej svaloviny ciev a do srdcového svalu. Atorvastatínová zložka Atordapinu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V prípade fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín nebola pozorovaná žiadna zmena účinku amlodipínu na systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.

Rovnako, v prípade fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín nebola pozorovaná žiadna zmena účinku atorvastatínu na LDL-C v porovnaní so samotným atorvastatínom.

Štúdia ASCOT (“The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“) je randomizovaná štúdia s 2x2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca 2 antihypertenzné režimy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na zníženie tlaku krvi – ASCOT-BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na zníženie hladiny lipidov – ASCOT-LLA) na fatálne a nefatálne koronárne príhody.

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne koronárne príhody sa posudzoval v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (ASCOT-LLA) u 10 305 hypertenzných pacientov vo veku 40‑79 rokov bez predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou celkového cholesterolu TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek (³55 rokov), fajčenie, diabetes mellitus, pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných, TC: HDL ³6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria.
 
Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii s amlodipínom (5‑10 mg) alebo atenololom (50‑100 mg). Za účelom ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (TK) (<140/90 mmHg pre nediabetických pacientov, <130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa mohol pridať perindopril (4‑8 mg) ku skupine s amlodipínom a bendroflumetiazid draselný (1,25‑2,5 mg) ku skupine s atenololom. Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín XL (4‑8 mg). V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom 5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov dostávalo atenolol).

Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ICHS a nefatálneho IM o:

- 53 % (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p <0,0001) v porovnaní s amlodipínom + placebom,

- 39 % (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p <0,016) v porovnaní s atenololom + atorvastatínom.

Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných režimoch a významne viac v amlodipínovom režime s atorvastatínom ako v atenololovom režime s atorvastatínom (‑26,5/‑15,6 mmHg voči ‑24,7/‑13,6 mmHg). Hodnoty p rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre STK) a <0,0001 (pre DTK).

Štúdia ALLHAT (“The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“)
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s názvom “Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) bola vykonaná za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.

Celkovo 33 357 pacientov s artériovou hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL‑C <35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 % pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI [0,90‑1,07] p = 0,65).

Spomedzi sekundárnych sledovaných parametrov:
§ úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon RR 0,96; 95 % CI [0,89‑1,02] p = 0,20);
§ incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25‑1,52] p <0,001).

Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne sledovaný koncový parameter; analýza výsledkov vykonaná a posteriori ukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový parameter - fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne sledovaný koncový parameter - mortalitu každej príčiny v podobnom rozsahu ako chlórtalidon.

V štúdii SPARCL (“Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu“) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21‑92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72‑1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71‑0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84‑19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27‑9,82).

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71‑14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57‑1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o fixnej kombinácii amlodipín/atorvastatín
Po perorálnom podaní boli pozorované dve rôzne maximálne plazmatické koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať atorvastatínu, druhú medzi 6 a 12 hodinami po podaní možno pripísať amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) amlodipínu a atorvastatínu z fixnej kombinácie sa signifikantne nelíšia od biologickej dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súčasnom podávaní tabliet amlodipínu a atorvastatínu.

Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z fixnej kombinácie amlodipín/atorvastatín o približne 32 % a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií bolo pozorované aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_max a AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL-C u pacientov po najedení (pozri nižšie).

Údaje o amlodipíne
Absorpcia: Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného sa maximálne plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi 6‑12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64‑80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla.

Distribúcia: In vitro štúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (asi 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity.

Vylučovanie: Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom terminálny eliminačný polčas je asi 30‑50 hodín. Rovnovážny stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7‑8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov amlodipínu sa vylučuje močom.

Údaje o atorvastatíne
Absorpcia: Atorvastatín sa rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1‑2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL-C je podobné, či sa atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_max a AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú nižšie (približne 30 % pre C_max a AUC) po večernom podaní lieku v porovnaní s ranným. Avšak zníženie LDL-C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa sa liek podá.

Distribúcia: Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín sa viaže ³95 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus: Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. In vitro inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Vylučovanie: Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.

Údaje o amlodipíne a atorvastatíne u špeciálnych skupín pacientov

Starší ľudia: Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 % v prípade C_max a o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších jedincov (vek ³65 rokov) ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci: Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 % vyššie C_max a o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.

V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické koncentrácie alebo na zníženie LDL-C atorvastatínu, a teda úprava dávky atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná.

Pečeňová insuficiencia: Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne 40 %‑60 %. Stredne závažná až závažná pečeňová dysfunkcia u pacientov nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne v prípade C_max a asi 11-násobne v prípade AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Childovo‑Pughovo skóre B“).

SLOC1B1 polymorfizmus:Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu pečeňou zahŕňa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom existuje riziko rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus (SLCO1B1 c.521CC) je spájaný s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu prostredníctvom hepatocytov. Možné dopady na účinok nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou dávkou amlodipínu a atorvastatínu. Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia perinatálna mortalita.

Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (in vitro a in vivo), ani karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia 6 až 11-násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky u ľudí na základe AUC (0‑24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas expozície potkaních matiek atorvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Polysorbát 80
Uhličitan vápenatý
Sodná soľ kroskarmelózy
Hyprolóza
Mikrokryštalická celulóza
Predželatínovaný kukuričný škrob
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová obalová vrstva
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3 000
Mastenec
Indigokarmín (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC//Al fólia): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0091/13-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU