ASTATOR 80 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 50x80 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ích ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podania
Astator je určený na vnútorné užívanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé na čase alebo príjme potravy.

4.3 Kontraindikácie

Astator je kontraindikovaný u pacientov:
· s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku;
· s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN);
· počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby.
Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Astatorom ukončiť (pozri časť 4.8).

Astator sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)
V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt CPK (>10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota kreatínfosfokinázy (CPK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:
– renálne poškodenie;
– hypotyreóza;
– pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie;
– pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi;
– pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu ;
– u starších pacientov (vek >70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy.
– Situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring.
Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (>5‑krát ULN), liečba atorvastatínom sa nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínfosfokinázy
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CPK na začiatku signifikantne zvýšené (>5‑krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

– Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou.
– Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (>5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
– Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na £5‑krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
– Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.
– Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CPK (>10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.


Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú potentné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, varikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.
V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočne prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.

Používanie u detí

Bezpečnosť vo vývoji u pediatrických pacientov nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Astator obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými poruchami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasne užívaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom proteínového transportéra, napr. vychytávanie transportéru OATP1B1 hepatocytom. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť k k zvýšenej koncentrácii atorvastatínu v plazme a k zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom podaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

CYP3A4 inhibítory

Potentné inhibítory CYP3A4 výrazne zvýšili koncentráciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a špecifické informácie uvedené nižšie). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu potentných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu atorvastatínu s týmito liekmi, mala by sa zvážiť nižšia počiatočná a maximálna dávka atorvastatínu. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tab. 1).

Stredne silné CYP3A4 inhibítory (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri použití erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Interakčné štúdie vyhodnocujúce vplyv amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa nekonali. O amiodarone a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné užívanie s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto by sa mala zvážiť nižšia dávka atorvastatínu a odporúča sa vhodné klinické monitorovanie pacientov, ktorí súčasne užívajú CYP3A4 inhibítory. Vhodné klinické monitorovanie pacientov sa odporúča po počiatočnej dávke alebo po zmene dávkovania inhibítora.


CYP3A4 induktory

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenz, rifampín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.
Vplyv rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je napriek tomu neznámy a ak sa nedá vyhnúť súbežnému užívaniu, pacienti by mali byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Transportérové proteínové inhibítory

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môže zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportéru na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie z hľadiska účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s ochoreniami svalov, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto ochorení sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní fibrátov a atorvastatínu. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu, je vhodné použiť najnižšiu dávku atorvastatínu, ktorou sa dosiahne terapeutický účinok a pacienti by mali byť vhodne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s ochoreniami svalov, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto ochorení môže byť preto pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Pacienti by mali byť vhodne klinicky monitorovaní.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25%) pri súbežnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri kombinovanej liečbe atorvastatínu a kolestipolu než pri podávaní každého lieku samostatne.

Hemihydrát kyseliny fusidovej

Interakčné štúdie s atorvastatínom a hemihydrátom kyseliny fusidovej sa nekonali. Tak ako pri iných statínoch, ochorenia svalov, vrátane rabdomyolýzy, boli súbežne uvedené v post-marketingovej skúsenosti s atorvastatínom a hemihydrátom kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť pozorne sledovaní a vhodné je dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom užívaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa ustálené koncentrácie digoxínu mierne zvýšili. Pacienti užívajúci digoxín majú byť vhodne monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinických štúdiách u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg denne s warfarínom spôsobilo malé skrátenie protrombínového času o asi 1,7 sekundy počas prvých 14 dní podávania. Po 15 dňoch liečby atorvastatínom sa tento čas vrátil do normálu. Aj keď boli hlásené len veľmi ojedinelé prípady klinicky signifikantných antikolaguačných interakcií, protrombínový čas sa musí stanoviť pred liečbou atorvastatínom u pacientov užívajúcich kumarínové antikolaguanty a musí sa kontrolovať pravidelne počas skorej liečby, aby sa zabezpečilo, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Keď je protrombínový čas ustálený, môže byť pravidelne monitorovaný u pacientov liečených kumarínovými antikolaguantmi. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo je podávanie atorvastatínu prerušené, celý postup sa musí zopakovať. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorý neužívali antikolaguanty.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súčasne podávané lieky a dávkovanie	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčania#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4‑násobok	V prípade súčasného podávania s atorvastatínom je dôležité neprekročiť dávku 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7‑násobok
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9‑násobok	V prípadoch, kde je nevyhnutné súčasné užívanie s atorvastatínom, odporúča sa zníženie udržiavacej dávky atorvastatínu. Odporúča sa klinické monitorovanie pacientov, u ktorých je prekročená dávka 20 mg.
Klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4‑násobok
Sachinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID od 5. dňa‑7. dňa, dávka zvýšená na 400 mg BID na 8. deň), 5.‑18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu	40 mg OD na 4 dni	↑ 3,9‑násobok	V prípade nevyhnutnosti súčasného podávania s atorvastatínom sa odporúča zníženie udržiavacej dávky atorvastatínu. Odporúča sa klinické monitorovanie u pacientov, u ktorých je prekročená dávka 40 mg.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 3,3‑násobok
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3‑násobok
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5‑násobok
Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3‑násobok
Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7‑násobok^	Žiadne osobitné odporúčania
Grapefruitová šťava, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37%	Súčasný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča
Diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51%	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33%^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov
Amlodipín 10 mg, jednorazová dávka	80 mg, SD	↑ 18%	Žiadne osobitné odporúčania.
Cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1%^	Žiadne osobitné odporúčania.
Antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35%^	Žiadne osobitné odporúčania.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41%	Žiadne osobitné odporúčania.
Rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súčasne)	40 mg SD	↑ 30%	Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým monitorovaním.
Rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35%	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3%	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

^& Údaje uvedené ako x‑násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (t.j 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (t.j. 0% = žiadna zmena).
^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4%. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose)= jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quarter in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súčasne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	Digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15%	Pacienti užívajúci digoxín majú byť vhodne monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	Perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg SD	↑ 3%	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (t.j. 0% = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetekovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Deti a dospievajúci
Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Astator je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Astator nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Astatorom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Astator dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Astator má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín oproti 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2% pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1 /10 000).

Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaringitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy
Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: zahmlené videnie.
Zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinnitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.
Menej časté: bolesť krku, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (>3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8% pacientov liečených atorvastatínom Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5% pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4% pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
- sexuálne problémy,
- depresia,
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo <6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi.

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30‑46%), LDL-cholesterolu (41%‑61%), apolipoproteínu B (34%‑50%) a triacylglycerolov (14%‑33%), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20%. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL ("Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering" = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku ("baseline") a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania ("baseline") - 0,4% (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a +2,7% (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania ("baseline") 3,89 mmol/l±0,7 (150 mg/dl±28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l±0,8 (78,9 mg/dl±30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania "baseline" 3,89 mmol/±0,7 (150 mg/dl±26) (p <0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l±0,7 (110 mg/dl±26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu "TC" o 34,1% (pravastatín: -18,4%, p <0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov "TG" o 20% (pravastatín: -6,8%, p <0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1% (pravastatín: -22,0%, p <0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9% (pravastatín: +5,6 %, p = nesignifikantné "NS"). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4% v porovnaní s 5,2% znížením v pravastatínovej skupine (p <0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3 086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16% (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26% poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli sami o sebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2%, atorvastatín: 22,4%).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA ("Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm" = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40‑79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C >6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.'

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (Atorvastatín vs Placebo)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	p-hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky Všetky koronárne príhody	36% 20% 29%	100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs 247	1,1% 1,9% 1,4%	0,0005 0,0008 0,0006

¹ Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81% mužov, 19% žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40‑75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika(%)	Počet príhod (Atorvastatín vs Placebo)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	p-hodnota
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica) MI (fatálny a nefatálny akútny IM, tichý IM) Mŕtvica (fatálna a nefatálna)	37% 42% 48%	83 vs. 127 38 vs 64 21 vs. 39	3,2% 1,9% 1,3%	0,0010 0,0070 0,0163

¹ Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného sledovania 3,9 roka
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo vstupných hodnôt LDL-C. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“ - Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60% pacientov boli muži vo veku 21‑92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72‑1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95% IS, 0,71‑0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1% (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

V "post-hoc" analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365, 9,2% oproti 274/2 366, 11,6%, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365, 2,3% oproti 33/2 366, 1,4%, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84‑19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27‑9,82).
· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 v skupine s placebom, HR 4,99, 95% CI, 1,71‑14,61), ale riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody bolo u týchto pacientov tiež znížené (79/708 pre atorvastatín versus 102/701 u placeba, HR 0,76, 95% CI, 0,57‑1,02). Je možné, že čisté riziko cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s lakunárnym infarktom, ktorí dostávajú atorvastatín 80 mg/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6% (7/45) oproti 10,4% (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9% (77/708) oproti 9,1% (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6‑17 rokov
U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Celkovo bolo zaradených 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C <3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.
U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40% a u TC približne 30% v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10‑17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10‑17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L >3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81‑6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93‑9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10‑18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p <0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36%.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod u detí a dospievajúcich do 18 rokov (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu do 1‑2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95‑99% biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12% a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG-CoA reduktázy je asi 30%. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. "first-pass" metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa z ≥98% viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70% cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti:Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6‑17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po orálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20% vyššie C_max a o 10% nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia:Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia:Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u C _max a asi 11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene ("Child-Pugh B").

Polymorfizmus SLOC1B1:Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6‑11-násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Hydroxid sodný
Hyprolóza (E463)
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Sodná soľ kroskarmelózy
Krospovidón typ A
Polysorbát80
Magnéziumstearát (E572)

Obal tablety:
Obalová sústava opadry II biela 85F28751 obsahuje:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3000
Mastenec (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mg a 60 mg: 18 mesiacov.
80 mg: 2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na skladovanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Al/PVC-hliníková fólia): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Miklich Laboratorios S.L., Calle Bajas, s/n-Of. 23, Edificio Picasso, 29004 Malaga Španielsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Astator 30 mg filmom obalené tablety: 31/0632/11-S
Astator 60 mg filmom obalené tablety: 31/0633/11-S
Astator 80 mg filmom obalené tablety: 31/0634/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU